Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

NK-клетки - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

NK-клетки (естественные киллеры)
В периферическом пуле лимфоцитов присутствует фракция клеток, лишенных маркеров Т- и В-лимфоцитов, обозначаемая как 0-клетки. Величина этой фракции оценивается по-разному в зависимости от чувствительности используемых методов. Доля Ig-СD3-лимфоцитов в крови и периферических лимфоидных органах составляет около 10—15 % от общего числа лимфоцитов. Эта фракция гетерогенна. В ее состав входят небольшое число незрелых лимфоидных предшественников, неидентифицированные лимфоциты, однако большую часть их составляют NK-клетки (от англ. natural killer), или естественные киллеры.
Основное свойство, обусловившее название этих клеток, состоит в том, что они способны лизировать определенные клетки-мишени без предварительного контакта и развития реакции типа иммунного ответа. Свойства естественных киллеров могут проявлять Т- и В-лимфоциты, а также макрофаги. Однако лишь NK-клетки представляют собой специализированные естественные киллеры. Они идентифицируются морфологически как большие гранулярные лимфоциты. Их содержание в крови составляет 5—20 % от общего числа лимфоцитов. По размеру они соответствуют большим лимфоцитам (12—15 мкм в диаметре при 7—9 мкм для малых лимфоцитов). Плотность (1,062—1,064) NK-клеток ниже, чем у большинства лимфоцитов, что используется для выделения этих клеток в градиенте перколла. Гранулы больших гранулярных лимфоцитов содержат перфорин — белок, обусловливающий образование пор в мембране клеток-мишеней, а также сериновые эстеразы — гранзимы, обусловливающие индукцию апоптоза при проникновении в клетки-мишени (см. раздел 2.2), и хондроитинсульфат А, защищающий NK-клетки от аутолиза.

Таблица 10. Мембранные маркеры NK-клеток

Группа маркеров

Название

Мол. масса, x1000

Семейство

Маркеры, причастные к распознаванию и NK цитолизу

CD56(NKH1, N-CAM)

175-185

Ig

CD57 (HNK1, Leu-7)

110

Ig

CD161 (NKRP-1) NK1.1

80-80

С-лектин

KAR (p50.1, p50.2)

50, 50

 

KAR (p50.3)

55-58

Ig

Ингибиторные рецепторы киллеров (KIR)

NKB1

70

Ig

CD158a (KIR)

58

Ig

CD158b (KIR)

58

Ig

p70/pl40 (KIR)

70/140

Ig

CD94

70

С-лектин

Маркер К-клеток

CD16 (FcyRIII)

50-65

Ig

Молекулы
адгезии

β1-интегрины (CD11/CD18) —

180/, 170/, 150/95

Интегрины

LFA-1, MAC-1, CR4

 

 

β1-интегрины (VLA-2)

160/130

Интегрин

CD2 (LFA-2)

50

Ig

CD7

40

Ig

CD8aa

32/32

Ig

CD58

55-70

Ig

CD54 (ICAM-1)

90-115

Ig

CD44

80-95

Протеогликан

Прочие мембранные молекулы

CD48, 69, 122 (β-цепь ИЛ-2- рецептора)

 

 

Маркерами естественных киллеров (см. рис. 8; табл. 10) служат анти гены CD56 и 57; CD56 представляет собой изоформу адгезивной молекулы N-CAM. Субфракцию К-клеток (т.е. клеток, осуществляющих зависимый от антител клеточный цитолиз — лизис клеток, опсонизированны антителами) маркирует молекула CD 16, являющаяся низкоаффинным рецептором IgG — FcγRIII, способным связывать агрегированные IgGl и IgG; Очевидна связь этого рецептора с функцией К-клеток. Определение с по мощью указанных маркеров содержания NK-клеток в популяциях лимфоцитов различных органов показало их высокий уровень в печени (42 %), селезенке (36 %) при низком содержании в лимфатических узлах (3 %), легких (5 %), тонкой кишке (3 %), костном мозгу (2 %); по этим данным, крови на долю NK-клеток приходится 12 % от общего числа лимфоцитов.
Кроме названных маркеров, на NK-клетках определяются адгезивные молекулы, в том числе интегрины и их рецепторы. Преобладание адгезивных молекул среди маркеров естественных киллеров не случайно оно отражает важность межклеточных контактов для осуществления цитолиза. Среди маркеров этих лимфоцитов необходимо упомянуть также ганглиозид acиалoGMl, а у мышей — антиген Thy-1.

Участие NK-клеток в иммунной защите будет рассмотрено в раздел 2.2; здесь мы приведем лишь самые общие сведения. Мишенями естественных киллеров служат разного рода трансформированные (инфицированные вирусом, опухолевые) и быстро пролиферирующие (например, кроветворные) клетки. При тестировании активности NK-клеток in vitro в качестве мишеней используют ограниченное число культивируемых клеточных линий, чаще других — клетки эритромиелолейкоза человека К562 и клетки лимфомы мыши YAC-1. Природа рецепторов, распознающих клетки-мишени естественных киллеров, начала раскрываться совсем недавно. Описана группа молекул, обладающих лектиноподобной распознающей способностью, к которой относятся высокомолекулярный гликопротеин NKR.1P(CD161), а также так называемые KAR-рецепторы (от англ, killer activation receptor).
Недавно установлена природа рецепторов, подавляющих цитолитическую активность NK-клеток в случае распознавания ими аутологичных молекул МНС I класса на клетках-мишенях. Ими оказались мембранные рецепторы, по структуре родственные иммуноглобулину, — NKB1, который распознает молекулы HLA-B, имеет 4 Ig-подобных внеклеточных домена, и два белка р58 — р58.1 и р58.2 (CD158a и b), имеющие по два Ig-подобных домена и распознающие HLA-C. У мышей ту же функцию выполняют молекулы семейства Ly49. Эта группа рецепторов получила наименование KIR (от англ, killer inhibitory receptor). Они вариабельны и формируют индивидуальную распознающую способность клетки, что дает основание говорить о клональной структуре NK-клеток.
Генез естественных киллеров изучен фрагментарно. Не вызывает сомнений, что их предшественники происходят от стволовой кроветворной клетки. Несмотря на определенные черты близости NK-клеток к миелоидному ряду, а также В-лимфоцитам, преобладает представление о том, что NK-лимфоциты являются ответвлением Т-клеточного ряда развития лимфоцитов. Об этом свидетельствуют наличие общих маркеров, роcтстимулирующих факторов, присутствие предшественников NK-клеток в тимусе, общность функции с Т-киллерами и даже наличие начальных признаков реаранжировки (D-J-типа) β-гена TCR в естественных киллерах. В то же время очевидна определенная реципрокность содержания в периферических лимфоидных органах NK-клеток и активности тимуса: численность и активность естественных киллеров у врожденно бестимусных и тимэктомированных мышей выше, чем у животных с нормальной функцией тимуса. Показано, что CD4- СD8_-клетки эмбрионального тимуса, несущие на поверхности Fcγ-peцептор II и/или III типа, могут развиваться в Т- или NK-клетки в зависимости от того, попадают ли они в тимическое или селезеночное микроокружение.
В процессе развития предшественников естественных киллеров в костном мозгу под влиянием ИЛ-1 экспрессируется β-цепь рецептора для ИЛ-2. После этого ИЛ-2 становится важнейшим фактором пролиферации и созревания NK-клеток. Вторым важным фактором, обусловливающим дифференцировку и активацию естественных киллеров, служит интерферон γ ИЛ-3, наоборот, подавляет развитие NK-клеток.
В норме содержание этих клеток особенно велико в селезенке, микроокружение которой, как полагают, необходимо для завершения развития NK-лимфоцитов. Они присутствуют также в лимфатических узлах и лимфоидных образованиях кишечника. В тимусе и костном мозгу зрелые NK-клетки не определяются, но присутствуют их предшественники, активируемые под влиянием ИЛ-2. Под действием ряда цитокинов, в первую очередь ИЛ-2, повышается литическая активность и расширяется спектр клеток — мишеней естественных киллеров. NK-клетки превращаются в ЛАК-клетки (см. раздел 2.2 и 4.3.2).



 
« Основы иммунологии   Основы педиатрии »