Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Моноциты и макрофаги - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Антигенпредставляющие и фагоцитирующие клетки
Важнейшую группу клеток иммунной системы составляют антигенпредставляющие клетки, а также частично «перекрывающаяся» с этой группой популяция фагоцитирующих клеток. Назначение первых состоит в обработке антигена (которая в случае макрофагов включает фагоцитоз) и  представлении (презентации) его Т-хелперам. Эту группу образуют макрофаги и дендритные клетки; указанную функцию выполняют также В-лимфоциты. Функция клеток данной группы не ограничивается презентацией антигена; выделение этих клеток в особую группу подчеркивает центральную роль для осуществления функций иммунитета процессов связанных с судьбой антигенов в организме. К фагоцитам, помимо макрофагов, относятся нейтрофильные, а также (с некоторой долей условности) эозинофильные гранулоциты.
Моноциты и макрофаги
Наиболее изученными и численно преобладающими клетками этой группы являются моноциты крови и образующиеся из них макрофаги тканей Они происходят от стволовых кроветворных клеток костного мозга (у эмбрионов — желточного мешка и печени). Моноцитарный ряд является ответвлением миелоидного ствола кроветворения, имея общие предшественники с нейтрофильными гранулоцитами (рис. 15). В костном мозге клетки проходят стадии монобласта, промоноцита и, дозревая до стадии моноцита, поступают в кровоток. Длительность пребывания моноцитов е  кровотоке составляет 2—4 сут. После этого они мигрируют в ткани, превращаясь в макрофаги.
Развитие клеток моноцитарного ряда в костном мозгу поддерживается факторами микроокружения — контактными и гуморальными. Последние включают в первую очередь колониестимулирующие факторы — гранулоцитарно-моноцитарный (ГМ-КСФ) и моноцитарно-макрофагальный (М-КСФ). Некоторые цитокины (ИЛ-3, ГМ-КСФ) действуют на общие миелоидные предшественники, а на стадии моноцитарных предшественников оказывают вспомогательное влияние. М-КСФ является специализированным цитокином, поддерживающим выживаемость и пролиферацию коммитированных предшественников моноцитов, а также зрелых моноцитов и макрофагов в тех случаях, когда они вступают в пролиферативный процесс. В качестве кофакторов, способствующих развитию моноцитов, могут выступать и другие цитокины (например, ИЛ-6), в то время как некоторые факторы ингибируют их развитие (например, трансформирующий фактор роста β).


Рис. 15. Дифференцировка миелоидных клеток.
В кружках — стадии развития миелоидных клеток в костном мозгу, выявленные при культивировании кроветворных клеток, в прямоугольниках — традиционные обозначения стадий их развития, описанные традиционными морфологическими методами; цифры соответствуют продолжительности стадий развития и длительности пребывания клеток в кровотоке и тканях. СК — стволовая клетка; КОЕ — колониеобразующая клетка: ГМ — гранулоцитарно-моноцитарная, Г — гранулоцитарная, М — моноцитарно-макрофагальная; НГр — нейтрофильный гранулоцит; Мон — моноцит; ДК — дендритная клетка; МФ — макрофаг.
Таблица 11. Маркеры макрофагов и дендритных клеток

Примечание. + — при созревании клетки содержание фермента возрастает и — — убывает. Жирным шрифтом выделены характерные отличия между моноцитами/макрофагами и дендритными клетками.

Продолжительность жизни моноцитов/макрофагов составляет, по разным данным, от 20 сут до 7 мес (речь идет о различных субпопуляциях тканевых макрофагов); в большинстве случаев срок обновления популяций тканевых макрофагов равен 20—40 дням. Общая численность моноцитов и макрофагов в организме человека — около 2 х 1011. Интенсивность их пролиферации вне костного мозга невелика (2—3 % делящихся клеток).
Моноциты и макрофаги хорошо охарактеризованы морфологически. Это крупные клетки (диаметр 15—25 мкм) с ядром неправильной формы, тонкой структурой хроматина. Макрофаги крупнее моноцитов из-за распластанной конфигурации. В отличие от округлых моноцитов они имеют неправильные очертания и весьма полиморфны. Макрофаги разделяют на резидентные (стабильно локализующиеся в определенных тканях) и подвижные, мобилизуемые в очаг воспаления. Резидентные макрофаги в ряде случаев имеют специальные названия. Так, в особую группу выделяют звездчатые ретикулоэндотелиоциты (клетки Купфера), выстилающие пространство между сосудами печени и гепатоцитами и участвующие в фильтрации продуктов, которые поступают из кровотока в паренхиму печени. На их долю приходится около 50 % популяции моноцитарно-макрофагальных клеток. Определенным своеобразием отличаются альвеолярные макрофаги, служащие посредниками между воздушным пространством альвеол и кровотоком, перитонеальные макрофаги,  макрофаги лимфоидных органов, центральной нервной системы (микроглия) и почек (мезангиальные клетки) и т.д.
Часто морфологические признаки оказываются недостаточными для того, чтобы идентифицировать моноциты и макрофаги. В этом случае используют дополнительные приемы. В отличие от лимфоцитов, разновидности которых определяют практически только идентификацией мембранных маркеров, при определении моноцитов/макрофагов наряду с этим способом широко используют энзимологический метод идентификации этих клеток (табл. 11). Чаще с этой целью определяют неспецифическую эстеразу, локализующуюся в цитоплазме моноцитов-макрофагов диффузно (иногда она выявляется в Т-лимфоцитах, но в гранулах). Другим ферментом, определение которого важно для изучения клеток указанной группы, является миелопероксидаза. Существенна динамика изменения активности этого фермента в процессе превращения моноцитов в макрофаги: его активность при этом снижается. Активность 5'-нуклеотидазы, β-галактозидазы и аминопептидазы в той же ситуации повышается. Лишь в зрелых формах макрофагов определяется трансглутаминаза. Помимо названных ферментов, в макрофагах присутствуют, а в условиях активации секретируются и другие разнообразные ферменты: коллагеназа, эластаза, протеиназы, липазы, нуклеазы, фосфатазы и др. Некоторые ферменты моноцитов/макрофагов участвуют в реализации бактерицидной активности — как кислородзависимой (NADPH-оксида- за, миелопероксидаза, супероксиддисмутаза, каталаза), так и не зависящей от кислорода (лизоцим, катепсин G, аргиназа, протеазы и другие гидролазы, катионные белки). Сами механизмы реализации антимикробной защиты, включая детали осуществления «кислородного взрыва», описаны в разделе 2.1.
Моноциты и макрофаги, помимо некоторых из упомянутых ферментов, активно секретируют ряд других субстанций разнообразной природы — продукты метаболизма арахидоновой кислоты, цитокины, компоненты комплемента, гормоны, катионные белки, эритропоэтин, протеогликаны, фибронектин, тромбоспондин. Секреторная активность моноцитов и макрофагов специально рассмотрена в разделе 2.1.3.
Среди разнообразных мембранных белков моноцитов/макрофагов (рис. 16), ответственных за взаимодействие с клетками и матриксом и прием сигналов, первыми должны быть упомянуты рецепторы для Fc-пopции иммуноглобулинов. Только для Fc-IgG эти клетки располагают тремя типами рецепторов: высокоаффинным FcγRI (CD64), взаимодействующим как с агрегированным, так и с мономерным IgG, FcγRlI (CD32), который взаимодействует с меньшим аффинитетом только с агрегированными IgG и низкоаффинным FcRIII (CD16). Кроме рецепторов для Fc- IgG, макрофаги располагают рецепторами для Fc-порций IgM, IgA, IgE (FcεRII, CD23). Как правило, взаимодействие иммуноглобулинов (агрегированных или в составе иммунных комплексов) с соответствующими рецепторами приводит к перераспределению последних на поверхности клетки (к образованию «шляпки») и поглощению комплекса клеткой. Затем развивается ответная реакция в виде активации макрофага, сопровождаемой синтезом цитокинов и других биологически активных субстанций. Но при активации, а также под влиянием интерферона повышается плотность экспрессии Fc-рецепторов на поверхности макрофагов.

Рис. 16. Мембранные маркеры моноцитов, макрофагов и дендритных клеток.

Мон/Мф — моноциты и макрофаги; ДК — дендритные клетки, а — одной звездочкой помечены маркеры, свойственные только моноцитам, двумя — только макрофагам; б — одной звездочкой помечены маркеры, свойственные только клеткам Лангерганса, двумя — интердигитальным клеткам.

Отличия в экспрессии Fсγ-рецепторов используют для маркировки субпопуляций моноцитов. Так, С064+-моноциты сильнее продуцируют цитокины, особенно ИЛ-1, тогда как СD64-клетки обладают более выраженной способностью представлять антиген. Повышение экспрессии CD16 сопровождается снижением экспрессии CD14 и приобретением моноцитами некоторых свойств тканевых макрофагов с выраженной провоспалительной активностью.
Значительную группу мембранных структур макрофагов и моноцитов образуют рецепторы для компонентов комплемента — C1q, С3а, C3e/C3d, С5а, фактора Н (об этих компонентах см. раздел 2.3.1). Фрагменты С3 специфически распознают рецепторы CR1 (CD35), CR2 (CD21), CR3 (CD1lb/CD18) и CR4 (CD1lc/CD18), два последних рецептора относятся к группе р2-интегринов. Эти рецепторы предназначены для распознавания опсонизированных клеток, в том числе микробных, а также иммунных комплексов; они необходимы для осуществления фагоцитоза и регуляции иммунных процессов.
Чрезвычайно важную роль во взаимодействии с окружающими клетками и межклеточным матриксом играет ряд адгезивных молекул и рецепторов поверхности макрофагов, которые обусловливают важнейшее свойство макрофагов — высокую адгезивность к субстратам различной природы. В группу адгезивных молекул входят прежде всего интегрины (см. раздел 1.2.4) — гетеродимеры, состоящие из а- и β-цепей, которые представлены в них в различных комбинациях. Макрофаги экспрессируют 3 типа р2-интегринов, имеющих одинаковую р2-цепь (CD 18) и различные α-цепи — αl (CD 11а) в молекуле LFA-1, αм (CDlib) в молекуле Mac-1 (уже упоминавшемся CR3) или αх (CD 11с) в молекуле CR4. Молекулы, с которыми взаимодействует LFA-1, ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD 102) и ICAM-3 (CD50), также содержатся на поверхности макрофагов, но преимущественно после их активации, за исключением ICAM-2, которая экспрессируется спонтанно. Интегрины β1 (главным образом VLA-2 и 4) взаимодействуют с молекулами межклеточного матрикса — фибронектином, ламинином, коллагеном и т.д., а также с клеточными рецепторами (например, с VCAM-1, экспрессируемыми макрофагами). Наконец, для межклеточных взаимодействий и удаления старых и погибших клеток очень важны мембранные лектины макрофагов, специфичные для остатков D-глюкозы, D-галактозы, N-ацетилглюкозамина, N-ацетилгалактозамина, маннозы, фукозы и др., «оголяющихся» вследствие утраты остатков сиаловых кислот на молекулах сывороточных гликопротеинов (в частности, иммуноглобулинов), а также при старении и в процессе гибели клеток.
Для участия моноцитов и макрофагов в реакции на внедрение бактерий чрезвычайно важно присутствие на их поверхности рецепторов для бактериальных липополисахаридов, одним из которых является молекула CD14, служащая также одним из основных маркеров миелоидных клеток. На поверхности моноцитов/макрофагов имеются многочисленные рецепторы для биологически активных субстанций — цитокинов, гормонов, нейромедиаторов, гистамина и др. На всех моноцитах и макрофагах содержатся продукты генов гистосовместимости 1 класса и только на активированных клетках — продукты 11 класса, имеющие прямое отношение к представлению антигенных пептидов Т-хелперам, а также к индукции дифференцировки и селекции Т-хелперов в тимусе. Однако у человека из трех основных классов молекул МНС II класса на макрофагах экспрессируются лишь молекулы DR (но не DP и DQ). На некоторых моноцитах и макрофагах в малых количествах представлен рецептор продуктов МНС класса II — CD4.
Кроме перечисленных выше молекул, на поверхности моноцитов/макрофагов определяется ряд других молекул (см. табл. 11 и рис. 16). Активированные макрофаги экспрессируют рецепторы для ИЛ-2 (CD25, р55), ИЛ-1, ФНО (р55 и р75), ИЛ-6, а также для трансферрина (CD71).
Из свойств моноцитов/макрофагов, определяющих их функциональные особенности, кроме особенностей ферментативного спектра и рецепторной структуры поверхности, существенна высокая подвижность, обусловленная свойствами их цитоскелета и чувствительностью к хемотаксическим стимулам. Такая подвижность связана с наличием на поверхности клеток рецепторов хемокинов (хемотаксических цитокинов) подкласса β. Подвижность клеток является предпосылкой осуществления фагоцитарной реакции — наиболее широко известного проявления функции этих клеток.
Другая важная черта моноцитов/макрофагов — высокая «возбудимость» клеток, выражающаяся в их активации при самых разнообразных стимулах, включая простое прилипание к субстрату, действие бактериальных продуктов, цитокинов и физиологических стимуляторов, например компонентов комплемента. Активация сопровождается изменением метаболизма макрофагов, развитием «кислородного взрыва», появлением на поверхности клеток новых рецепторов. Это в свою очередь служит предпосылкой для осуществления эффекторных функций, в том числе направленных на разрушение микробов. Макрофаги не имеют собственных рецепторов для распознавания антигенов. Однако фиксация на их поверхности антител через Fc-рецепторы (армирование) придает им способность к специфическому распознаванию мишеней. Подробнее роль макрофагов в презентации антигенов и осуществлении эффекторных функций иммунитета рассмотрена в разделе 2.1.



 
« Основы иммунологии   Основы педиатрии »