Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Дендритные клетки - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Уже в начале 60-х годов стало понятным, что макрофаги не являются единственным типом вспомогательных клеток. Было сформулировано представление об «А-клетках» — малочисленных адгезивных клетках, обладающих более высокой способностью обрабатывать антиген, чем макрофаги. Позже эту роль стали связывать с группой отростчатых клеток, чаще всего называемых дендритными. Несмотря на то что общая численность этих клеток в организме достаточно велика (только белых отростчатых эпидермоцитов — клеток Лангерганса — у человека 109), в связи с диффузным распределением их концентрация даже в лимфоидных органах незначительна, поэтому эти клетки до сих пор недостаточно полно изучены, хотя они и играют исключительно важную роль в иммунной защите.
В эту группу входят прежде всего хорошо известные гистологам клетки Лангерганса, которые в соответствии с современной гистологической классификацией обозначаются как белые отростчатые эпидермоциты. Эти клетки локализуются в основном в эпидермисе (в его исчерченном сквамозном слое). Они происходят из костного мозга, являясь ветвью миелоидно-моноцитарного ряда кроветворения. Срок их пребывания в эпидермисе около 3 нед. Под влиянием цитокинов (ГМ-КСФ, ФНОα) они могут перемещаться в дерму или мигрировать в лимфатические узлы. Это происходит почти исключительно в условиях повреждения кожи, развития воспаления и иммунных процессов. В запуске этих процессов указанным клеткам принадлежит ключевая роль, поскольку они связывают, обрабатывают антиген и доставляют его Т-лимфоцитам в регионарный лимфатический узел.
Белые отростчатые эпидермоциты обладают слабой адгезивностью. Они практически лишены фагоцитарной активности. Морфологическим маркером этих клеток служат слоистые включения в цитоплазму — гранулы Бирбека. Важнейшей особенностью указанных клеток является экспрессия на их поверхности продуктов генов гистосовместимости не только I, но и II класса (у человека DR, DP и DQ), а также рецепторов для Fc-порции IgG и компонентов комплемента. Они экспрессируют маркеры незрелых тимоцитов CD 1а и Т-хелперов — CD4, ряд адгезивных молекул, включая LFA-1 и ICAM-1 (см. рис. 16). В их цитоплазме определяется активность АТФазы, кислой фосфатазы и неспецифической эстеразы, но нет активности миелопероксидазы (см. табл. 11). Эти ферменты не определяются в культивируемых белых отростчатых эпидермоцитах. Последние способны секретировать ряд активных продуктов, в частности ИЛ-1, 7 и 6, нейропептиды. Их отличительной особенностью является высокая чувствительность к действию ультрафиолетовых лучей, вызывающих функциональную инактивацию и гибель клеток.
Белые отростчатые эпидермоциты (клетки Лангерганса) обладают выраженной способностью связывать антиген и обрабатывать его, в результате чего образующиеся пептиды заполняют специальную полость в молекулах 1а (в продуктах генов МНС II класса — см. раздел 3.3.1). Присутствие на поверхности этих клеток молекул CD 1а свидетельствует об их возможной роли в презентации липидных антигенов (см. раздел 3.3.2). Тем не менее названные клетки практически не способны стимулировать реакцию Т-хелперов на антигенсодержащий комплекс, т.е. осуществлять презентацию антигена. Полагают, что это связано с отсутствием на их поверхности костимулирующих молекул В7 (CD80 и 86) и неспособностью продуцировать ИЛ-12. Для приобретения всех этих свойств белые отростчатые эпидермоциты должны мигрировать в лимфатический узел и, пройдя определенные этапы развития, превратиться в интердигитальные (межпальцевые) клетки лимфатических узлов. Промежуточным звеном этого развития считают вуалевые клетки лимфы, обладающие характерными цитоплазматическими отростками — «вуалями» (отсюда их название), а также рядом свойств, «роднящих» их с белыми отростчатыми эпидермоцитами, с одной стороны, и интердигитальными клетками — с другой. Вуалевые клетки богаты продуктами МНС II класса, содержат не только АТФазу, но и пероксидазу, иногда в них определяются гранулы Бирбека (которые отсутствуют в интердигитальных клетках). На белые отростчатые эпидермоциты по своим свойствам похожи дендритные клетки слизистых оболочек бронхолегочного и пищеварительного трактов. Срок пребывания клеток этой группы в коже и слизистых оболочках составляет 2—3 сут, после чего клетки эмигрируют с током лимфы (этот процесс ускоряется при наличии воспалительной реакции).

Таблица 12. Разновидности дендритных клеток

Вид клеток

Локализация

Происхождение

Маркеры

Функция

БОЭ (клетки Лангерганса)

Эпидермис

Из костного мозга

МНС-I, II, CD4, CDla, LFA-1, ICAM-1, АТФаза, гранулы Бирбека, FcyR

Связывание и
процессинг
антигена

Вуалевые
клетки

Лимфа

Из БОЭ

МНС-I, И, CD4, CDla, ICAM-1, АТФаза, пероксидаза

Доставка антигена в лимфатические узлы

ДК
слизистых
оболочек

Слизистые
оболочки

Из костного мозга

То же (кроме пероксидазы), CD80, CD86

Связывание, процессинг и презентация антигена

ИК лимфатических узлов

Тимусзависи- мые зоны

То же

МНС-I, II, CD40, 80 и 86, LFA-1, ICAM-1

Презентация
антигена
Т-хелперам

ИК тимуса

Кортикомедуллярная и медуллярная зоны

» и

То же

Отрицательная селекция и дифференцировка тимоцитов

Фолликулярные ДК

Зародышевые центры

Местное

FcyR, ICAM-1

Контроль выживаемости, пролиферации и функционального созревания В-клеток. Хранение антигена

Примечание. ДК — дендритные клетки; ИК — интердигитальные клетки; БОЭ — белые отростчатые эпидермоциты.

Существует несколько разновидностей клеток лимфоидных органов с дендритной морфологией (табл. 12). Интердигитальные (иногда их называют и дендритными) клетки лимфатических узлов и других периферических лимфоидных органов представляют собой обязательный элемент микроокружения Т-клеток в тимус-зависимых зонах (см. раздел 1.2.2). Большая часть их является потомками белых отростчатых эпидермоцитов (они исчезают после перевязки афферентных лимфатических сосудов). В отличие от белых отростчатых эпидермоцитов интердигитальные клетки не способны связывать и обрабатывать антиген, но эффективно представляют антигенный пептид, процессированный на предыдущей стадии
развития, Т-хелперам, вызывая их активацию, деление и секрецию цитокинов. Эти клетки лишены активности эстеразы, АТФазы и пероксидазы, на их поверхности много продуктов МНС класса 11, но нет Fc-peцепторов и рецепторов для компонентов комплемента. Интердигитальные клетки обладают адгезивностью, но более низкой, чем у макрофагов, не фагоцитируют, хотя и способны к пиноцитозу. Таким образом, они являются антигенпредставляющими клетками.
Термин «дендритная клетка» в узком смысле относится к разновидности отростчатых клеток стромы лимфоидных органов (до 1 % от общего числа клеток), несущих молекулы МНС II класса (1а+-клетки). Эти клетки присутствуют также в большинстве нелимфоидных органов. Они лишены рецепторов для Fсγ и компонентов комплемента, пероксидазы, АТФазы, эстеразы и гранул Бирбека, не способны к фагоцитозу. Названные клетки прикрепляются к поверхности стекла и пластика, но затем отделяются от нее и после этого утрачивают способность к адгезии. Эти клетки имеют выраженные отростки цитоплазмы с трубчатыми или пузыревидными выступами. Им отводится важная роль в развитии смешанной лимфоцитарной реакции in vitro в качестве клеток, обрабатывающих и представляющих антигенный пептид.
Интердигитальные (дендритные) клетки тимуса по своим свойствам больше напоминают белые отростчатые эпидермоциты (клетки Лангерганса), чем зрелые интердигитальные клетки периферических лимфоидных органов. В то же время им свойственна способность формировать агрегаты с тимоцитами, что сближает их с интердигитальными клетками лимфатических узлов. Указанные клетки локализуются в кортико-медуллярной зоне и мозговом слое тимуса и отвечают, как полагают, за осуществление отрицательной селекции аутоспецифических клонов Т-клеток, вызывая их апоптоз. Эти клетки близки по генезу Т-лимфоцитам: те и другие могут развиваться из общего предшественника, мигрирующего из костного мозга в тимус.
В коже мышей обнаружена разновидность отростчатых эпидермоцитов — клетки Гранштейна. Их функция выявляется после инактивации ультрафиолетовыми лучами белых отростчатых эпидермоцитов. В этом случае связывание антигена клетками Гранштейна приводит к активации супрессорных клеток и развитию неотвечаемости на антиген. Как полагают, аналогичные клетки содержатся и в коже человека.
Все перечисленные разновидности дендритных клеток имеют костномозговое происхождение и являются представителями миелоидного ряда (см. рис. 15). В костном мозгу и крови описаны кроветворные клетки-предшественники, способные формировать in vitro колонии моноцитарно-макрофагального и дендритно-клеточного типов. При культивировании моноцитов в присутствии некоторых цитокинов (таких, как ГМ-КСФ, ИЛ-4, ФНОα), а также при действии факторов, повышающих уровень внутриклеточного цАМФ, часть моноцитов дифференцируется в дендритные клетки. Предполагают, что последние могут происходить как из моноцитарных предшественников (наряду с моноцитами), так и из самих моноцитов (наряду с макрофагами). По некоторым данным, дендритные клетки тимуса могут дифференцироваться из общего миелолимфоцитарного предшественника, мигрирующего в этот орган из костного мозга. Как отмечалось, при рассмотрении дифференцировки Т-лимфоцитов, способность к дифференцировке в дендритные клетки сохраняется у клеток Т-ряда довольно долго (см. рис. 9).
Уже из описания разновидностей дендритных клеток следует, что существует несколько этапов созревания дендритных клеток в процессе их функционирования. Можно выделить 3 таких этапа. На первом они способны связывать и обрабатывать антиген, но не могут презентировать его Т-клеткам (пример — белые отростчатые эпидермоциты, или клетки Лангерганса). Под влиянием сигналов, исходящих из их окружения, особенно бактериальных продуктов и цитокинов (ИЛ-1β, ГМ-КСФ, ФНОα), способность этих клеток процессировать антиген снижается, но повышается способность презентировать его Т-клеткам. Это сопровождается увеличением экспрессии молекул МНС, костимулирующих молекул CD80 и 86, адгезивных субстанций, возрастанием миграционной активности и секрецией цитокинов (ИЛ-Ιβ, ФНОα). Примером дендритных клеток на этом этапе развития могут служить интердигитальные клетки лимфатических узлов. Под влиянием продуктов активированных макрофагов и Т- хелперов (интерферона γ) и контакта с Т-хелперами, опосредованного молекулами CD40 и CD40L, описанные выше изменения проявляются в еще большей степени, клетки начинают вырабатывать ИЛ-12, что сопровождается дальнейшим усилением способности представлять антиген. Однако эта фаза завершается апоптозом дендритных клеток.
Еще одна разновидность дендритных клеток является составной частью стромы зародышевых центров и элементом микроокружения В-лимфоцитов. Хотя природу этих клеток нельзя считать точно установленной, полагают, что они имеют местное происхождение, являясь потомками фибробластов. Если это подтвердится, эту группу клеток следует рассматривать как независимую от остальных типов дендритных клеток, с которыми описываемые клетки зародышевых центров сходны только морфологически. Они располагают длинными цитоплазматическими отростками и бедны лизосомами. Эти клетки рассматривают как «хранилище» антигена, который долго обнаруживается на их поверхности. Считают, что это свойство дендритных клеток зародышевых центров обеспечивает длительное поддержание иммунологической памяти.



 
« Основы иммунологии   Основы педиатрии »