Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Введение - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Иммунология как специальная наука, изучающая устойчивость к инфекциям, возникла относительно недавно. Хотя эта проблема  волновала людей еще в древности, а первые методы вакцинации были созданы XVIII в., научные основы иммунологии были заложены лишь в 70—80 годах прошлого века Л.Пастером. Как самостоятельная наука со своим научными журналами, вузовскими кафедрами, исследовательскими институтами она утвердилась еще позже — уже на протяжении XX Достаточно сказать, что в нашей стране иммунология стала преподаваться как самостоятельная дисциплина фактически с 80-х годов (до этого существовало всего несколько кафедр в медицинских институтах и университетах страны). Первый учебник Р.В. Петрова «Иммунология» выше в 1982 г. Хотя он переиздавался, чрезвычайно бурное накопление знаний в области иммунологии потребовало написания нового учебника, который должен отразить значительно больший объем материала в современно осмыслении.
В последние десятилетия иммунология развивается непрерывно нарастающими темпами. Оказалось, что объекты ее изучения тесно взаимосвязаны с объектами других наук, а иммунологические методы плодотворны для смежных научных дисциплин. В свою очередь развитие иммунологии немыслимо без внедрения методов молекулярной биологии, цитологии, генетики, биохимии и др.
Со временем изменялось даже понимание основного предмета иммунологии. Сейчас мы уже не можем просто, как это было 100 лет назад утверждать, что иммунология — наука об устойчивости к инфекциям. Дело в том, что те же механизмы, которые обусловливают защиту от инфекционных агентов, защищают организм от внедрения в его внутреннюю среду любых чужеродных для него объектов. При этом понята чужеродности определяется структурой макромолекул, прежде всего белков, которые индивидуальны не только для различных видов живых существ, но в определенной степени и для каждого индивида. Таки образом, иммунология в настоящее время рассматривается как наука биологической индивидуальности и механизмах ее сохранения.

Эти механизмы весьма сложны и изощрены. Для их реализации и определенных этапах эволюции возникла специализированная система - иммунная система. Ее назначение состоит в защите организма от биологической агрессии — внешней (инфекции) и внутренней (опухоли). Для распознавания агрессивных агентов и выработалась стратегия, основан ная на выявлении чужеродных для данного организма макромолекулу обычно присутствующих в составе инфекционных агентов и мутантных клеток. Несмотря на то что отнюдь не всегда присутствие чужеродных молекул действительно сопряжено с биологической агрессией, такой путь ее обнаружения оказался наиболее надежным и был «поддержан» эволюционным процессом. Для обозначения молекул, распознаваемых организмом как чужеродные, иммунологи ввели термин «антиген». Он отражает одно из самых сложных и неоднозначных понятий иммунологии. Здесь мы ограничимся определением, данным Р.В.Петровым: антигены — это продукты чужеродной генетической информации, способные при введении в организм вызывать развитие специфических иммунных реакций.
Иммунная защита от биологической агрессии достигается триадой реакций, включающей:

  1. распознавание чужеродных и измененных собственных макромолекул (антигенов);
  2. удаление из организма антигенов и несущих их клеток;
  3. запоминание контакта с конкретными антигенами, определяющее их ускоренное удаление при повторном поступлении в организм.

В основе всех трех реакций лежат механизмы, специфичные в отношении конкретных антигенов, которые распознаются белковыми структурами, комплементарными антигенам (т.е. пространственно соответствующими им как отпечаток оригиналу). Происхождение этих комплементарных структур наряду с механизмами осуществления иммунной защиты стало основным содержанием теоретической иммунологии. В определенном смысле можно сказать, что иммунология — это наука о биологической комплементарности.    
Иммунология накопила очень большой объем знаний. Последовательно изложить их без повторов и забегания вперед практически невозможно. Например, рассмотрение рецепторов для распознавания антигенов невозможно без предварительного описания лимфоцитов, на которых они присутствуют, и их развития, что в свою очередь затруднительно без ясного представления о структуре рецепторов и природе антигенов. Единственная возможность обойти эти трудности состоит в том, чтобы предварительно «набросать» очень краткую схему устройства и функционирования иммунной системы, а затем более детально рассматривать подробности в избранной последовательности. Эту общую схему мы и представим во введении.
Иммунная система представляет собой комплекс специализированных  лимфоидных органов, а также диссеминированных клеток мезенхимального происхождения, способных выполнять иммунологические функции. В схематизированной форме структура иммунной системы и взаимосвязи составляющих ее органов представлена на рис. 1. Большинство клеток иммунной системы происходит из кроветворных тканей и некоторое время находится в кровотоке (в этом смысле иммунная система является дочерней по отношению к кроветворной).
Взаимосвязи органов иммунной системы
Рис. 1. Взаимосвязи органов иммунной системы.

Показаны взаимоотношения центральных и периферических органов иммунной системы и направления миграции лимфоцитов в процессе созревания и рециркуляции (указано стрелками). В — В-лимфоциты; М — моноциты; Г — гранулоциты; Т — Т-лимфоциты.
Это относится как к общеизвестным клеткам крови — лимфоцитам, моноцитам и нейтрофилам, так и к дендритным и тучным клеткам, которые формально не относят к клеткам крови из-за их малой численности в крови и непродолжительности пребывания в циркуляции. У взрослых людей и животных развитие клеток иммунной системы практически завершается в костном мозгу, в условиях его микроокружения. Лишь Т-лимфоциты нуждаются в особых условиях развития, которые они находят, мигрируя из костного мозга в тимус (вилочковая железа).
Лимфоциты, подчиняясь основным закономерностям развития кроветворных клеток, при своем формировании проходят особый, только им присущий этап, который имеет прямое отношение к иммунной специфике: на определенной стадии развития на поверхности лимфоцитов появляются рецепторы для антигена. При этом одна клетка может иметь рецептор лишь для одного антигена, т.е. каждый лимфоцит способен распознать только одну пространственную конфигурацию чужеродных макромолекул. На уровне генов, содержащихся в зародышевых клетках, обеспечивается весьма грубое распознавание за счет существования нескольких сотен так называемых вариабельных генов, и для достижения более тонкого распознавания эти «зародышевые» гены должны подвергнуться перестройке (реаранжировке) в процессе дифференцировки клеток. В итоге на поверхности лимфоцитов, как развивающихся в тимусе (Т-клетки), так и завершающих свое развитие в костном мозгу (В-клетки), появляются продукты перестроенных вариабельных, а также неизменных константных генов, которые формируют мембранный рецептор. Основу рецептора В-лимфоцита составляет молекула иммуноглобулина (Ig), рецептора Т-клеток — димер αβ или γδ, обозначаемый как Т-клеточный рецептор, или TCR (от англ. Т cell receptor).
Затем следует двухстадийный процесс селекции клеток, несущих рецепторы разной специфичности, и формируемых ими клонов (потомства одной клетки). Сначала отбираются клетки и их клоны, распознающие молекулярные конфигурации, значимые с точки зрения защиты организма; потом выбраковываются аутореактивные (т.е. потенциально агрессивные в отношении собственных тканей) клоны и остаются лишь те лимфоциты, которые способны распознавать чужеродные молекулы. Этот процесс может быть иллюстрирован следующей схемой. Представим себе набор букв из различных алфавитов. Сначала из них следует выбрать буквы языка, на котором мы говорим. На схеме это отражено путем подчеркивания русских букв (в том числе общих с латинским алфавитом), что соответствует фазе положительного отбора. С выделенными таким образом буквами проделывается следующая процедура: из нее удаляются буквы, из которых построено слово «человек», что соответствует стадии отрицательного отбора. В результате формируется набор букв, которым мы пользуемся в письме, но не можем написать слово «человек». Примерно такие принципы лежат в основе формирования антиген-распознающего репертуара.
Первичный антиген-распознающий репертуар:

Вторичный (окончательный) антиген-распознающий репертуар:
АБГЮДЗЭФ
Параллельно с этим процессом происходит дифференцировка лимфоцитов на функциональные субпопуляции, т.е. на типы клеток, которые могут выполнять определенную работу, различную для каждого из этих типов. Этот процесс особенно четко выражен в случае развития Т- лимфоцитов, единая линия которых уже в тимусе разделяется на две основные ветви — Т-хелперы и Т-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты).
Участие клеток иммунной системы в иммунном ответе
Рис. 2. Участие клеток иммунной системы в иммунном ответе.
Антиген (АГ) обрабатывается антиген-представляющими клетками (АПК) и презентируется Т-лимфоцитам с участием молекул МНС АПК и корецепторов CD4 и CD8 Т-клеток. Рецепторы В-лимфоцитов способны связывать свободный АГ и презентировать его Т-хелперам. Для активации лимфоцитов, помимо связывания АГ, требуется дополнительная стимуляция, которая осуществляется в процессе контактных взаимодействий с АПК (в случае В-клеток с Т-хелперами), а также при действии цитокинов. Активированные лимфоциты пролиферируют и дифференцируются в эффекторные клетки. СЕ)4+-Т-клетки дифференцируются в два типа хелперов — ТЫ и Th2, которые секретируют наборы цитокинов, указанные на рисунке. Тh1 активируют макрофаги, что проявляется в усилении фагоцитоза бактерий, разрушении измененных клеток организма, секреции цитокинов. Th2 способствуют дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки, секретирующие антитела.
Созревшие клетки со сформированными функциями и сложившимся репертуаром для распознавания антигенов расселяются в лимфоидных органах и скоплениях, причем не только в глубине организма, но и на его границах с окружающей средой — в барьерных тканях (кожа, слизистые оболочки). Это вполне естественно, так как именно внешняя среда чаще всего служит источником биологической агрессии. При этом лимфоциты разных типов занимают относительно обособленные, но не строго изолированные места. Значительная часть клеток иммунной системы завершает свой жизненный цикл, так и не приняв участия в иммунной защите. При этом лимфоциты (особенно Т-клетки) постоянно рециркулируют, т.е. покидают органы с током лимфы, проникают в кровоток, а из него — вновь в лимфоидные органы.
Организованная таким образом иммунная система находится в состоянии готовности к защите внутренней среды организма от вторжения чужеродных агентов или сформировавшихся внутри организма измененных макромолекул. Уже упоминалось, что источниками внешней агрессии служат, как правило, инфекционные агенты, источником внутренней агрессии — опухолевые клетки. Реакция на них организма складывается из двух линий защиты: базовой воспалительной реакции, лишенной какой-либо специфичности в отношении конкретных агентов, и специфического иммунного ответа, направленного против конкретных агрессоров (точнее, содержащихся в их составе антигенов). Неспецифическая составляющая защитных реакций традиционно рассматривается в рамках как иммунологии, так и общей патологии; антигенспецифический компонент защиты (иммунный ответ) — основной объект изучения иммунологии.
Главная особенность неспецифической составляющей иммунных процессов заключается в том, что ее формирование происходит вне зависимости от агрессии и является частью естественного развития организма (поэтому их называют естественными факторами иммунитета). Такие процессы могут включаться практически немедленно после появления в организме чужеродного агента. При этом вовлечение факторов естественной защиты в реакцию определяется не их чужеродность, а другими свойствами (например, выделением некоторых биологически активных веществ) и не зависит от антигенной специфичности агрессивных агентов.
В отличие от естественных факторов иммунной защиты ее антиген- специфическая составляющая окончательно формируется лишь в процессе ответа на агрессию, что является содержанием адаптивного (т.е. приспособительного) иммунного ответа. Антигенспецифические и неспецифические факторы действуют в тесной взаимосвязи и их бывает трудно разграничить. Однако само понятие «иммунный ответ» подразумевает в первую очередь реакцию антигенспецифических элементов иммунной системы. В схематизированной форме комплекс реакций, образующих иммунный ответ, отражен на рис. 2.
Основой неспецифической компоненты иммунного ответа служит воспалительная реакция, индукторами которой являются инфекционные агенты и выделяемые ими продукты, а также компоненты поврежденных тканей. Важная роль этой реакции состоит в привлечении к месту внедрения чужеродных агентов клеток иммунной системы (нейтрофилы, моноциты и макрофаги, а затем и лимфоциты) и их активации. Они выделяют медиаторы воспаления (в том числе цитокины) и непосредственно участвуют в защите от микроорганизмов и опухолевых клеток, споруют и дифференцируются в цитотоксические Т-лимфоциты, которые разрушают клетки, несущие на поверхности антиген. При дифференцировке лимфоцитов в процессе иммунного ответа, кроме эффекторных клеток, образуются Т- и В- клетки памяти.
Антитела связывают свободные и связанные с мембранами АГ, способствуя их расщеплению. СD8+-Т-клетки при участии ИЛ-2, способствуя их блокировке, поглощению (фагоцитоз) и разрушению. В ходе неспецифической реакции на агрессию активируется ряд гуморальных систем защиты, среди которых особенно важной является система комплимента.

Как отмечалось, неспецифические факторы иммунитета и обусловленная ими воспалительная реакция служат базой для включения адаптивной реакции лимфоцитов. Ее важнейшая особенность — избирательное вовлечение в иммунный ответ только тех клонов лимфоцитов, которые несут рецепторы, распознающие антигены — маркеры чужеродности агрессивных агентов. Нативный антиген, в частности растворимый, распознается только иммуноглобулиновыми рецепторами В-лимфоцитов. Т-лимфоциты способны распознавать не антиген как таковой, а «измененное свое» — фрагменты антигена, встроенные в специализированные молекулы поверхности клеток организма — молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС, от англ. Major Histocompatibility Complex). Это связано с особенностями специфичности рецептора Т- клеток: он распознает только антигенные детерминанты, встроенные в молекулы МНС. Молекула МНС служит как бы эталоном «своего» (как буквы русского языка — см. выше), и все отклонения от эталона распознаются рецепторами Т-лимфоцитов. Таким образом, В-лимфоциты, которые являются предшественниками клеток, образующих антитела, распознают свободный антиген, а предшественники эффекторных Т-клеток — антиген, связанный с молекулами МНС, в частности на поверхности инфицированных или мутантных собственных клеток организма.
Однако для включения реакций иммунитета — образования антител или цитотоксических Т-клеток — недостаточно, чтобы антиген или его комплекс с молекулой МНС связался с рецепторами соответствующих клеток-предшественников. Для развития ответа требуется цепь подготовительных процессов, в основе которых лежат межклеточные взаимодействия. На начальном этапе индукции иммунного ответа главными участниками межклеточных взаимодействий являются антиген-представляющие клетки (АПК) и Т-хелперы. АПК осуществляют обработку (процессинг) антигена и его представление (презентация) Т-хелперам. В качестве АПК выступают дендритные клетки макрофаги. В-лимфоциты в особых условиях — и некоторые другие клетки. Суть процессов, которые осуществляют АПК в отношении антигена, состоит в поглощении антигена, фрагментации и встраивании фрагментов в молекулу МНС, т.е. в подготовке молекулярного комплекса, который могли бы распознать Т- хелперы. Одновременно с распознаванием этого антигенсодержащего комплекса происходит контактное взаимодействие АПК и Т-хелперов с помощью ряда взаимно комплементарных молекул их поверхности, которое обеспечивает взаимную адгезию (прилипание) названных клеток и дополнительную стимуляцию Т-хелперов. Кроме того, АПК выделяют ряд цитокинов, которые служат еще одним источником стимулирующих сигналов. Фактически распознавание антигена является лишь указанием, какому клону Т-клеток предстоит вступить в реакцию. Но клетки исходно малочисленного клона должны размножиться и превратиться в активно работающие Т-хелперы. Для того чтобы это произошло, требуются дополнительные стимулы. Результатом этой комплексной стимуляции является сначала активация Т-лимфоцитов, а затем их деление (пролиферация) и созревание (дифференцировка) в эффекторные клетки.
Функция Т-хелперов состоит в оказании «помощи» (отсюда обозначение этих клеток — от англ, hepl) В-лимфоцитам и Т-киллерам, которые распознали антиген. Как и в случае с Т-хелперами, для этих клеток недостаточно одного антигенного стимула, поскольку он лишь определяет выбор клеток, включаемых в ответную реакцию. Для вступления в реакцию требуется активация этих клеток, условия которой аналогичны рассмотренным выше условиям активации Т-хелперов: они должны получить дополнительно сигналы костимуляции от контакта с клетками (на этот раз не с АПК, а с Т-хелперами) и от цитокинов. Активация приводит к размножению клеток соответствующих клонов и их дифференцировке в клетки-эффекторы, т.е. в «исполнители» конечных эффектов иммунного ответа.
В ходе иммунного ответа В-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, секретирующие антитела. Последние представляют собой молекулы иммуноглобулинов, которые фактически представляют собой растворимую форму антиген-распознающего рецептора В-клеток. Антитела связывают растворимые антигены, способствуя их поглощению фагоцитами и расщеплению. Фиксируясь на чужеродных клетках, они делают их доступными для цитолитической атаки комплемента, естественных киллеров или для фагоцитоза макрофагами.
Т-лимфоциты дифференцируются в цитотоксические лимфоциты, способные распознавать чужеродные или измененные собственные клетки. Следствием такого распознавания является иммунный цитолиз клеток- мишеней: организм не делает попыток «излечить» измененные клетки — он уничтожает их. Другой тип эффекторных Т-лимфоцитов — эффекторы гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) — реализуют свое действие, повышая активность макрофагов, т.е. придавая специфическую направленность реакциям первой линии защиты и стимулируя их.
Помимо цитотоксических Т-лимфоцитов, гибель чужеродных клеток-мишеней вызывают естественные киллеры (NK-клетки — от англ, natural killer), которые, как следует из их названия, относятся к факторам естественного иммунитета, поскольку они находятся в состоянии готовности к цитолизу вне зависимости от антигенной стимуляции (в процессе иммунного ответа они лишь дополнительно активируются). В иммунной защите участвуют также эозинофилы, тучные клетки и тромбоциты. При этом, как правило, факторы естественного и адаптивного иммунитета выступают в комбинации, примером чего может служить «вооружение» макрофагов антителами, что придает им специфичность, или активация тех же макрофагов лимфоцитарными цитокинами при ГЗТ.

Как следует из изложенного выше, в результате иммунного ответа исходно малочисленная группа неактивных лимфоцитов в результате специфического распознавания чужеродного антигена размножается, активируется и дифференцируется в эффекторные клетки, способные с помощью тех или иных механизмов убивать клетки — носители антигена и удалять их (с участием неспецифических факторов естественной резистентности) из организма. Это сопровождается серьезными изменениями структуры иммунной системы. Поэтому по мере успешного выполнения задачи на уровне организма включаются и срабатывают механизмы, которые ограничивают иммунные процессы и приводят к устранению видимых последствий иммунного ответа. В осуществлении этой задачи участвуют антитела и лимфоциты благодаря проявлению ими особой функции — супрессорной.
Однако иммунный ответ не проходит для организма бесследно: после него остается иммунологическая память. Ее материальной основой служат лимфоциты — клетки памяти, которые образуются параллельно эффекторным клеткам, но не участвуют в устранении антигенов и их носителей. Эти клетки отличаются большой продолжительностью жизни. При повторном поступлении в организм того же инфекционного агента (и следовательно, тех же антигенов) клетки памяти быстрее вовлекаются в иммунный ответ, который развивается, минуя ряд промежуточных фаз, и более интенсивно. На наличии иммунологической памяти основано состояние иммунитета — невосприимчивость к инфекционным заболеваниям, а также эффект искусственной вакцинации.
Представленный краткий экскурс в устройство и работу иммунной системы может служить не только введением, но и путеводителем по материалу, изложенному в учебнике, и может облегчить понимание более детализированного изложения современных иммунологических знаний.
Схема распределения материала в учебнике следующая. Глава 1 содержит описание структуры иммунной системы в состояний покоя. В главе 2 представлены факторы и механизмы естественного иммунитета — неспецифической составляющей иммунного ответа. В главе 3 отражены молекулярные и клеточные основы распознавания антигенов, активации клеток, межклеточных взаимодействий при иммунном ответе. Глава 4 посвящена описанию иммунного ответа как такового, его эффекторных механизмов и основных проявлений иммунной защиты. Глава 5 посвящена рассмотрению патологии иммунной системы (без углубления в клинические аспекты). Крупные разделы учебника завершаются краткими резюме. В приложение 1 вынесена таблица, отражающая классификацию мембранных маркеров клеток иммунной системы. Ознакомление с материалом может быть облегчено обращением к краткому словарю иммунологических терминов (см. приложение 2).



 
« Основы иммунологии   Основы педиатрии »