Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Структурная организация иммунной системы - тимус - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Тимус (вилочковая железа)
В отличие от костного мозга, совмещающего функции кроветворного органа и центрального органа иммунной системы, в котором детерминируется развитие лимфоидных клеток и созревают В-лимфоциты, тимус специализирован исключительно на развитии Т-лимфоцитов (а также, как выяснилось в последнее время, миелоидных элементов собственного микроокружения). Это отражает особую сложность процесса развития Т-лимфоцитов.
Тимус представляет собой лимфоэпителиальный орган.
Структура тимуса
Рис. 19. Структура тимуса.
Слева — клеточный состав и организация различных зон тимуса, справа — стадии развития клеток и основные процессы, приуроченные к изображенным зонам тимуса. К — капсула; Т — трабекула; ЭК — эпителиальная клетка; Тб — бластная форма тимоцита (субкапсулярные бласты); Тц — малый тимоцит; Мф — макрофаг; ДК — дендритная клетка; ТГ — тельце Гассаля.

Эпителиальная часть органа является стабильной составляющей, имеющей местное происхождение, а лимфоидные элементы (собственно тимоциты) являются транзиторными: их предшественники мигрируют в тимус из костного мозга (в эмбриональном периоде из печени), а большая часть созревших в тимусе Т-лимфоцитов эмигрирует в периферический отдел иммунной системы, где они включаются в функциональный рециркулирующий пул Т-клеток.

Основное назначение тимуса и состоит в формировании данного пула, что включает в себя:

  1. созревание Т-лимфоцитов, в частности появление у них антиген-распознающих рецепторов;
  2. дифференцировку Т-клеток на субпопуляции;
  3. отбор (селекцию) клонов Т-лимфоцитов, способных распознавать чужеродные пептиды в комплексе с аутологичными продуктами МНС.

Эти процессы осуществляются путем воздействия на предшественники Т-лимфоцитов и созревающие тимоциты клеточных и гуморальных факторов микроокружения, создаваемого элементами стромы тимуса.
Тимус млекопитающих обычно состоит из двух долей, объединенных друг с другом (у человека) или изолированных (у грызунов). Каждая доля ограничена капсулой, от которой внутрь ткани отходят перегородки, делящие ее на дольки на уровне наружной части органа — коры. Внутренняя часть органа — мозговая — едина для каждой доли.

Тимус как бы разделен на два пространства (компартмента). Одно из них представлено обычной соединительнотканной стромой, сопровождающей сосуды и нервы. Строма образована фибробластами, эндотелием капилляров, волокнами; в периваскулярном пространстве присутствуют макрофаги, реже — плазматические и тучные клетки. Большая же часть объема органа приходится на второй — эпителиальный (внутритимусный) — компартмент, образованный трехмерным каркасом из эпителиальных клеток и ограниченный этими же клетками снаружи. В норме эпителиальное пространство заполнено тимоцитами, и эпителиальные клетки на гистологических срезах выглядят сдавленными. Структура тимуса схематически представлена на рис. 19.

Процессы в эмбриональном тимусе.

Местные компоненты тимуса формируются из третьего глоточного кармана (эктодерма) с участием третьей жаберной щели (энтодерма). Некоторые авторы считают, что эпителиальные клетки являются по преимуществу производными энтодермы, другие исследователи полагают, что эпителий глубоких слоев коры происходит из энтодермы, а субкапсулярной зоны коры и мозгового слоя — из эктодермы. Соединительнотканные элементы, как и клетки костномозгового происхождения, происходят из мезодермы. Формирование эпителиальной закладки тимуса завершается у мышей и птиц к 9-м суткам эмбрионального развития. Затем происходит заселение закладки предшественниками Т-лимфоцитов из печени эмбрионов в виде нескольких импульсных миграционных актов. Особенно детально этот процесс изучен у птиц благодаря удобной экспериментальной модели с подсадкой зачатков тимуса кур эмбрионам перепелки (и наоборот). Поскольку лимфоциты этих птиц легко различаются с помощью ферментативной метки, процесс заселения тимуса прослежен у них с высокой точностью. Оказалось, что заселение происходит в виде трех волн, у кур они осуществляются на 6—8-е, 12—14-е и 18—21-е сутки, у перепелок — на 5—6-е, 11—12-е и 17—20-е сутки. Аналогичные волны миграции клеток-предшественников в строму эмбрионального тимуса имеются и у млекопитающих. Так, у мышей они осуществляются на 11—13-е и на 17— 19-е сутки развития (рис. 20).
В начальном периоде после заселения тимуса эмбрионов мышей в нем преобладают СD4-СD8-клетки-предшественники, которые несколько отличаются от таковых в тимусе взрослых особей. Первыми развиваются тимоциты, содержащие в составе TCR-рецептора γ- и δ-цепи (вероятно, в силу особенностей микроокружения эмбрионального тимуса). Причем при построении их генов из большого разнообразия зародышевых Vγ- и νδ-генов используются лишь ограниченное их число (о формировании «зрелых» генов TCR см. раздел 3.1.3): сначала Vγ3 и Vδ1, несколько позже — Vγ4 и Vδ1. Образующиеся γδ+-клетки покидают тимус на 15—16-е сутки эмбриогенеза (у мышей), причем первыми эмигрируют Уγ3+-клетки в эпидермис кожи, а вслед за ними — Vγ4+-клетки в слизистую оболочку языка и репродуктивного аппарата самок. В последующем популяции этих клеток само поддерживаются местно. После этого в тимусе формируются γδ+-клетки, имеющие в составе TCR сегменты Vγ2, Vγl. 1 и Vγl.2, свойственные большинству периферических γδ+-клеток.

Рис. 20. Миграционные процессы в тимусе эмбрионов птиц и мышей. Заштриховано — периоды миграции в тимус клеток-предшественников. Римские цифры — порядковые номера волн миграции, арабские цифры — сроки развития эмбрионов. Внизу указаны семейства V-генов TCR эмигрирующих клеток и направления их миграции.
ЛУ — лимфатические узлы; ПБ — пейеровы бляшки (групповые лимфатические фолликулы); сел. — селезенка.

Эти клетки мигрируют в основном сразу после рождения — до 13-х суток постнатального развития. Лимфоциты γδ+, созревающие в тимусе в более поздние сроки, являются потомками клеток-предшественников, которые мигрировали в тимус на протяжении первой волны его заселения. Из клеток второй волны миграции в последние дни эмбриогенеза в тимусе начинают дифференцироваться Т-клетки, имеющие в составе TCR-рецептора а- и β-цепи. Они выселяются на периферию в селезенку, лимфатические узлы и групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки) начиная с 7-х суток после рождения.

Заселение тимуса клетками-предшественниками. Гематотимический барьер.

Рис. 21. Гематотимический барьер.
Гематотимический барьер
I — кровеносный сосуд; II — периваскулярное пространство; III — «эпителиальное» («внутреннее») пространство тимуса; 1 — сосуд; 2 — эндотелиальная клетка; 3 — макрофаг; 4 — мигрирующие лимфоидные клетки; 5 — базальная мембрана; 6 — эпителиальные клетки; 7 — тимоциты.
Начиная с 7-х суток после рождения устанавливается свойственный взрослым особям режим работы тимуса: в него постоянно поступают клетки-предшественники из костного мозга, которые дифференцируются преимущественно в αβ+-Т-клетки, пополняющие периферический пул Т-лимфоцитов. Срок развития тимоцитов от момента поступления клеток-предшественников в тимус до эмиграции на периферию составляет около 20 сут, хотя in vitro весь процесс дифференцировки от стадии «тройных отрицательных» (CD3-CD4-CD8-) клеток до стадии «одинарно положительных» (CD4+ или CD8+) клеток требуется всего 5 сут. Приток костномозговых предшественников невелик. Расчеты показали, что в тимусе имеется не более 200 ниш, способных принять мигрантов из костного мозга, причем в норме большинство из этих ниш занято. Они опустошаются при действии повреждающих факторов (стероидов, ионизирующих излучений). При этом мобилизуются внутритимусные предшественники, которые служат источником экстренного восстановления органа; существенно, что это восстановление реализуется в виде образования γδ+-клеток.
У взрослых особей воротами тимуса, в которые входят сосуды и нервы, является так называемое кортико-медуллярное сочленение. Поступившие сюда клетки затем мигрируют в наружный слой коры — субкапсулярную зону, откуда они продвигаются, созревая и размножаясь, в глубь коры. Скорее всего в кортико-медуллярном сочленении эти клетки проникают в венулы и покидают тимус. В мозговом слое сохраняются зрелые тимоциты, по-видимому, не покидающие тимус.
Между сосудистым руслом и эпителиальным пространством тимуса имеется гематотимический барьер, который образован тремя клеточными слоями; эндотелием сосудов, окружающими их макрофагами и наружной эпителиальной выстилкой внутритимусного компартмента (рис. 21). Барьер препятствует свободному обмену клетками и макромолекулами между кровью и корой тимуса и обеспечивает избирательное проникновение в орган претимоцитов и ограниченного набора других клеток. Вопрос о наличии барьера между кровью и мозговым слоем тимуса окончательно не решен. Полагают, что в этой части тимуса возможен свободный обмен клетками и макромолекулами между тимусом и кровью.
Механизмы преодоления гематотимического барьера предшественниками Т-лимфоцитов изучены недостаточно.

Таблица 17. Основные субпопуляции тимоцитов человека

Примечание. 1о — низкое, int — промежуточное и hi — высокое содержа комплекса CD3 — TCR на поверхности клетки.

Предполагают, что в основе этого процесса лежат закономерности, свойственные хомингу лимфоцитов, т.е. направленной миграции лимфоцитов в органы иммунной системы. Надо учитывать, однако, что в тимусе отсутствует высокий эндотелий, через который лимфоциты обычно мигрируют в лимфатические узлы и групповые лимфатические фолликулы (см. раздел 1.2.4), и, крс преодоления сосудистого барьера, претимоциты должны пройти че] базальные мембраны эпителиального компартмента.
В качестве рецепторов хоминга в тимусе выступает ряд молекул, распознающих (в силу комплементарности) сигнальные структуры на поверхности эндотелиальных клеток. Роль таких проводников претимцитов в тимус выполняют адгезивные молекулы CD44, β1-интегри VLA-6 и 4, а также L-селектин (о функциях этих молекул см. также разделы 1.2.4, 2.1.1 и 3.4.1). Все они представлены на поверхности проТ-клеток. Обработка клеток костного мозга антителами к этим молекул перед внутривенным введением мышам ослабляет их миграцию в тим CD44 распознает производные гиалуроновой кислоты, некоторые молекулы поверхности эндотелиальных клеток (адрессины) и компоненты межклеточного матрикса фибронектин. Интегрины VLA-4 (α4β1) и VLA (α6β1) распознают молекулу эндотелия VCAM-1 и белки матрикса — ( ответственно фибронектин и ламинин. Для хоминга в тимус важно pacпознавание последовательности аминокислотных остатков RGD (Αη Gly—Asn), имеющейся в этих молекулах. L-селектин распознает углеводные остатки мембранных белков клеток гематотимического барьера среди которых особенно важны сахара, имеющие в качестве терминальных остатков D-β-галактозу и D-β-N-ацетилглюкозамин. Судя по эффекту антител в осуществлении хоминга претимоцитов в тимус определенную роль играет мембранная молекула Thy-l.

Инвазивность протимоцитов проявляется в расплавлении мембранных структур благодаря выделению гиалуронидазы и коллагеназы. Важную роль в миграции клеток-предшественников в тимус играют хемотаксические сигналы, роль которых, как полагают, выполняют хемокины, в частности β-хемокин МСР-1 и лимфотаксин, вырабатываемый самими тимоцитами и клетками стромы, а также β2-микроглобулин (легкая цепь молекулы МНС I класса).



 
« Основы иммунологии   Основы педиатрии »