Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Микроокружение, инволюция тимуса - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Микроокружение тимуса.

Клетки и гормоны. Развитие Т-лимфоцитов является результатом серии взаимодействий клеток-предшественников незрелых тимоцитов с компонентами стромы тимуса. Последняя содержит несколько типов клеток, создающих опорный каркас и формирующих микроокружение развивающихся тимоцитов (табл. 18). Основной и наиболее специфичный для органа тип клеток ретикулярного каркаса тимуса — эпителиальные клетки. С помощью моноклональных антител, а также путем изучения линий эпителиальных клеток тимуса и их гуморальных продуктов выделено несколько разновидностей этих клеток (табл. 19). Основные из них — секреторные (субкапсулярные и медуллярные), ретикулярные, клетки-няньки и клетки, связанные с тельцами Гассаля*  (участками ороговения эпителиальных клеток).
Секреторные клетки, локализующиеся в наружных слоях коры и мозговом слое, выделяют гуморальные субстанции — несколько разновидностей тимозина, тимулин, тимопоэтин. Часть из них — артимозин, тимулин и тимопоэтин — поступает в кровь и выполняет функцию гормонов (табл. 20). Полагают, что роль этих субстанций во внутритимусном развитии тимоцитов вспомогательная (более существенны прямые межклеточные взаимодействия тимоцитов с клетками стромы), в то время как вне тимуса им принадлежит важное значение в посттимусном «дозревании» Т-лимфоцитов и поддержании их функциональной активности, в частности секреции ИЛ-2, о чем уже говорилось в связи с Т-лимфоцитами. Снижение уровня сывороточных гормонов при старении, после тимэктомии, при ряде заболеваний и действии неблагоприятных факторов среды, сопровождающееся ослаблением функций Т-лимфоцитов (в том числе супрессорной), может служить основой развития иммунодефицитного состояния, а также проявлений аутоагрессии. Эти ситуации являются поводом для лечебного применения тимусных препаратов (см. раздел 5.5.2).

* По новой номенклатуре — тельца вилочковой железы.

Таблица 21. Образование цитокинов и проявление их активности в тимусе

Примечание. ПТЛ — предшественники Т-лимфоцитов, Ф — фибробласты, М — макрофаги, Э — эпителиальные клетки, ДК — дендритные клетки.
Жирным шрифтом выделены цитокины, отсутствие которых (вследствие направленного удаления или мутации гена) приводит к существенным нарушениям в тимусе.
До конца не решен вопрос о специфичности для тимуса названных выше гормонов. Известно, что артимозин является N-концевым фрагментом более крупной молекулы — арпротимозина, который образуется в самых различных тканях и, вероятно, играет определенную роль во внутриклеточных процессах (как и α1-тимозин, взаимодействует с гистоном Н1, участвующим в регуляции активности генов). Некоторые пептиды тимуса обладают свойствами нейротрансмиттеров (т.е. участвуют в передаче нервных сигналов) и эндорфинов (эндогенных обезболивающих факторов). К этой группе пептидов, помимо известных нейропептидов, которые также образуются в тимусе, относится тимопоэтин, подавляющий передачу импульсов от нервов к мышцам. Существуют две разновидности этого полипептида — тимопоэтин I и тимопоэтин II, которые отличаются тремя аминокислотными остатками в позициях 1, 6 и 43. Они сходны по биологической активности; на Т-клетки сильнее действует тимопоэтин II. Тимопоэтины образуются также клетками эпидермиса, по крайней мере у эмбрионов. Пептид с очень сходной структурой — спленин, или тимопоэтин III, образуется в селезенке. Он отличается от тимопоэтина II остатками в позициях 6, 34 и 43, а от тимопоэтина I — остатками в позициях 1 и 34 и обладает несколько иной биологической активностью. В тимусе образуется также ряд известных гормонов и других активных пептидов: АКТГ, пролактин, вазопрессин, соматостатин, нейрофизин, эндорфины, окситоцин.
Пока лишь нонапептид тимулин, активность которого проявляется при условии его связывания с ионами Zn2+, считается фактором, специфичным для тимуса. Именно этот пептид, определяемый в сыворотке крови в свободной и связанной с белками-транспортерами форме, выполняет роль основного гормона тимуса. Однако понимание природы и биологической роли тимулина серьезно ограничивается тем обстоятельством, что до сих пор не выяснено, фрагментом какой более крупной молекулы он является и какие гены детерминируют образование и расщепление этой материнской молекулы.
Кроме гормональных субстанций, эпителиальные клетки тимуса секретируют цитокины (табл. 21): ИЛ-1, 6 и 7, колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ), по-видимому, «причастные» к событиям дифференцировки и пролиферации тимоцитов. Судя по эффекту удаления цитокиновых генов (с помощью процедуры нокаута — см. раздел 5.1.1), наиболее важным для развития тимоцитов среди цитокинов, которые выделяются эпителиальными клетками, является ИЛ-7, эффекты остальных цитокинов в тимусе взаимозаменяемы.
Ретикулярные клетки эпителия тимуса выполняют каркасную функцию. Кроме того, они являются факторами микроокружения развивающихся тимоцитов (см. табл. 20 и рис. 19) и служат источниками сигналов, генерируемых при прямых клеточных контактах. В основе этих контактов лежат взаимодействия мембранных молекул CD2 тимоцитов и CD58 (LFA-3) эпителия, а также интегринов тимоцитов с их рецепторами ICAM-1 и VCAM-1 поверхности эпителиоцитов. На CD4-CD8-тимоцитах эмбрионов обнаружена экспрессия интегрина, который играет ключевую роль во взаимодействии внутриэпителиальных лимфоцитов кишечника с эпителием слизистой оболочки. Возможно, этот интегрин имеет аналогичное значение в тимусе, взаимодействуя с Е-кадхерином эпителиальных клеток. Экспрессируемые на поверхности тимоцитов интегрины VLA-4 и 5 обладают сродством к фибронектину, который не только присутствует в межклеточном матриксе, но и фиксируется на эпителиальных клетках. Вероятно, указанные интегрины могут вследствие этого участвовать во взаимодействиях тимоцитов и клеток эпителия.  Молекулы CD81 и 27, экспрессируемые на эпителиальных клетках корковой зоны тимуса, очевидно, причастны к β-селекции (размножению клеток несущих β-цепь в составе проторецептора, см. 1.1.1).
Взаимодействие созревающих тимоцитов с эпителиальными клетками служит условием процесса положительной селекции, который был рассмотрен выше (см. раздел 1.1.1). В положительной селекции тимоцитов особенно существенно участие эпителиальных клеток, несущих на своей поверхности продукты МНС II класса (1а+-клеток). Следствием контактных взаимодействий является взаимная активация как лимфоидных, так в эпителиальных клеток. Во всяком случае известно, что не только нормальное развитие эпителиального ретикулума тимуса служит условием заселения тимуса лимфоидными элементами, но и это заселение необходимо для поддержания нормального функционального состояния эпителия тимуса и даже для формирования эпителиального ретикулума и кортико-медуллярной структуры тимуса в онтогенезе.
Полагают, что в активации эпителиальных клеток важную роль наряду с контактной сигнализацией играет интерферон γ, выделяемый тимоцитами.
Функция телец вилочковой железы (телец Гассаля) до сих пор не установлена. Они обнаруживаются в тимусе не всех видов млекопитающих (имеются у человека, но отсутствуют у мыши). Сама морфология этих телец (округлые образования, которые содержат концентрические ороговевшие структуры, напоминающие срез луковицы) свидетельствует с том, что они предназначены для утилизации ороговевших клеток, однако неясно, как она осуществляется.
Особым компонентом микроокружения тимоцитов являются клетки- яньки. Они располагаются в нескольких наружных слоях коры и участвуют в формировании многоклеточных агрегатов путем эндоцитоза незрелых тимоцитов или обволакивания их. В любом случае тимоциты (до нескольких десятков) оказываются погруженными в клетки-няньки и, вероятно, испытывают действие комплекса факторов, необходимые для их созревания и дифференцирования на субпопуляции. In vitro тимоциты спонтанно выходят из клеток-нянек через 12 ч, приобретая некоторые признаки функциональной зрелости. Имеются свидетельства участия клеток-нянек в элиминации погибших тимоцитов (вероятно, тех клеток, которые не были поддержаны положительным отбором), возможно, и в индукции их апоптоза. Во всяком случае способность эпителиальных клеток индуцировать апоптоз тимоцитов многократно показана, и даже предполагают, что они могут участвовать в отрицательной селекции тимоцитов.
Наряду с эпителиальными клетками функционально важными элементами стромы тимуса являются макрофаги и дендритные клетки. Макрофаги присутствуют во всех отделах органа. Примерно 50 % их имеют признаки активации, в частности экспрессируют продукты генов МНС II класса (1а-антиген). Дендритные клетки локализуются преимущественно в кортико-медуллярном сочленении. Все они несут 1а-антиген. Дендритным клеткам тимуса свойственны некоторые черты, «роднящие» их с тимоцитами: они экспрессируют на своей поверхности молекулы CD1, 4, 8 (αβ-типа), 2, 5, 25, 44, 45 и Thy-1. Как и другое дендритные клетки, они экспрессируют ряд молекул адгезии, в том числе участвующие в межклеточных взаимодействиях с лимфоцитами — CD4, 8 и 86. Активированные макрофаги выделяют цитокины — ИЛ-1 и 6, ФНОа, служащие кофакторами роста тимоцитов (т.е. факторами, усиливающими действие других ростовых агентов). 1а+-макрофаги и особенно дендритные клетки играют роль факторов микроокружения при дифференцировке Т-хелперов и отрицательной селекции тимоцитов — выбраковке потенциально аутоагрессивных клонов. Эти функции реализуются при условии формирования прямых межклеточных контактов, которые удается воспроизвести in vitro (гроздеобразование между макрофагами и тимоцитами). Ключевую роль при этом играют мембранные молекулы МНС, а также взаимодействие β2- интегринов с молекулами ICAM-1. Взаимодействие тимоцитов с дендритными клетками является предпосылкой процесса отрицательной селекции (см. раздел 1.1.1), в основе которой лежит распознавание аутологичных молекул МНС рецепторами TCR тимоцитов. При этом адгезивные взаимодействия играют вспомогательную роль в качестве факторов, усиливающих основной сигнал.
Скорее всего в тимус не поступают зрелые дендритные клетки, а возможно, и макрофаги. Они образуются в тимусе из клеток-предшественников, общих для миелоидного и лимфоидного рядов, мигрирующих из костного мозга. В пользу этого свидетельствуют упомянутые черты сходства мембранного фенотипа дендритных клеток и Т-лимфоцитов. Внутри тимуса имеется достаточно факторов, способных обеспечить развитие как дендритных клеток (ГМ-КСФ, ИЛ-4), так и макрофагов (ГМ-КСФ, М-КСФ).
Кроме рассмотренных клеток, в обеспечении развития тимоцитов участвуют и другие клеточные элементы. Так, фибробласты служат источниками ряда гуморальных факторов — ИЛ-7 и 6, КСФ, фактора стволовых клеток, трансформирующего фактора роста β и др. Показана роль клеток мезенхимального происхождения в качестве факторов микроокружения на самых ранних стадиях развития тимоцитов. Некоторые малоизученные ростовые факторы выделяются миоидными клетками. Миоидные клетки, лаброциты, а также малочисленные В-лимфоциты, присутствующие в тимусе, являются компонентами внутритимусного микроокружения. В его формировании участвуют также сами тимоциты, выделяющие цитокины и контактирующие друг с другом.
Помимо клеточных элементов, важной составной частью микроокружения тимоцитов является межклеточный матрикс. На поверхности тимоцитов, в частности наиболее юных CD4-CD8-клеток, содержатся интегрины, позволяющие тимоцитам взаимодействовать с основными компонентами межклеточного матрикса (о чем уже упоминалось в связи с миграцией клеток-предшественников в тимус).

Инволюция тимуса.

Тимус достигает наибольшей величины и активности (образование гормонов, поддержание дифференцировки и пролиферации тимоцитов) в возрасте 1 года, когда его объем у человека составляет 25 см3. Начиная с этого возраста, происходит возрастная инволюция тимуса, сопровождающаяся уменьшением объема эпителиального компартмента (у человека он замещается жиром и соединительной тканью, его масса снижается меньше, чем у мышей). Снижается также секреции гормонов, причем именно падение секреторной активности тимуса служит самым ранним функциональным проявлением возрастной инволюции тимуса, которое регистрируется уже в период полового созреваний Ежегодно теряется около 3 % активной ткани тимуса; теоретический рас чет показывает, что полная инволюция тимуса должна происходить в возрасте 120 лет. Среди популяций тимоцитов наиболее сильно убывает численность кортикальных CD4+CD8+-клеток. Тем не менее в тимус постоянно поступают костномозговые предшественники, и из тимуса эмигрируют зрелые Т-клетки, хотя интенсивность этого потока снижается.
После 50—60 лет регистрируется ослабление функции Т-клеток (раньше других страдает функция Т-хелперов) и еще позже снижается их численность в кровотоке и органах. При возрастной инволюции тимус благоприятное влияние оказывают препараты гормонов тимуса, а у экспериментальных животных — подсадка тимуса новорожденных. Считается, что возрастная инволюция органа определяет старение иммунной системы, а через нее — в значительной степени старение всего организма.
С возрастом повышается автономность популяции периферически Т-клеток вследствие усиления способности этой популяции к самоподдержанию: периферические Т-клетки становятся менее зависимыми с тимуса. Механизмы внетимусной дифференцировки и самоподдержании Т-лимфоцитов изучены недостаточно и в настоящее время привлекают себе пристальное внимание исследователей.



 
« Основы иммунологии   Основы педиатрии »