Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Лимфоидные структуры и диффузные лимфоциты свойственны всем основным типам слизистых оболочек — в пищеварительном, бронхолегочном и урогенитальном трактах. Это огромный по объему отдел иммунной системы: площадь поверхности слизистых оболочек у человека составляет 400 м2 (для сравнения: поверхность кожи — 1,8 м2). Наибольший объем данных накоплен относительно лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта, на примере которой и будет рассмотрен этот отдел иммунной системы.
Различают структурированную и диффузную составляющие лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками. Первая включает в себя единичные некапсулированные фолликулы, а также такие организованные формирования лимфоидной ткани, как миндалины, аппендикс, групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки). Вторая составляющая представлена единичными клетками,  фильтрующими эпителиальные пласты слизистых оболочек (Т-лимфоциты) и собственную пластинку (lamina propria), а также подслизистый слой (преимущественно В-лимфоциты). Другая классификация лимфоидных образований, связанных со слизистыми оболочками, основана в учете места этих образований в иммунных процессах: их разделяют на индуктивные и эффекторные участки. К первым в пищеварительном тракте относятся миндалины, групповые лимфатические фолликулы региональные лимфатические узлы, ко вторым — межэпителиальные лимфоциты и собственная пластинка. Первые осуществляют процесс восприятия и первичной обработки антигена, вторые реализуют иммунные реакции (подробнее об иммунном ответе, связанном со слизистых оболочками, см. в разделе 4.1.2).

Лимфоидные структуры слизистых оболочек.

Миндалины (глоточные и небные) представляют собой скопления лимфоидной ткани между слизистой оболочкой, формирующей крипты, и соединительнотканным слоем, который служит источником кровоснабжения миндалин. Лимфоциты в миндалинах находятся в фолликулах и межфолликулярном пространстве. Фолликулы миндалин в принципе устроены так же, как других лимфоидных органах, основой межфолликулярного пространства служит ретикулярная строма, в петлях которой располагаются лимфоциты. В миндалинах преобладают В-лимфоциты с повышенной по сравнению с таковыми в селезенке долей клеток, несущих мембранный Ig. Аппендикс представляет собой почти сплошной конгломерат фолликулов, окружающих просвет отростка.
Групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки) имеют три отдела (рис. 24). В части бляшки, противоположной просвету, располагается В-зона — фолликул (как и любые фолликулы, заселенные В-лимфоцитами), обычно содержащий зародышевый центр. Среди В-клеток этой зоны 20 % приходится на долю лимфоцитов, несущих на своей поверхности IgA. Глубже располагается артериола с окружающими ее лимфоцитам] принадлежащими в основном к Т-ряду. На долю Т-клеток в групповых лимфатических фолликулах (пейеровых бляшках) приходится 45 % лимфоцитов. Подавляющее большинство из последних имеет рецептор (TCI типа αβ и лишь менее 5 % — γδ. СD4+-клетки составляют 60 % от числа Т-лимфоцитов, СD8+-клетки — 25 %, CD3+CD4-CD8- — 5%. В зоне, прилегающей к просвету кишки, находится купол бляшки — участок, содержащий Т- и В-лимфоциты, которые контактируют с эпителием.

Рис. 24. Строение групповых лимфатических фолликулов (пейеровой бляшки). 1 — энтероциты; 2 — эпителиальный купол (М-клетки); 3 — субэпителиальный купол; 4 — фолликул; 5 — зародышевый центр; 6 — Т-зависимая зона.
Строение групповых лимфатических фолликулов
Этот эпителий образован так называемыми М-клетками — микроскладчатыми или фолликулоассоциированными клетками. Это ворсинчатые клетки, содержащие небольшое число лизосом, непосредственно контактируют с окружающими их лимфоцитами и ответственны за проведение антигенов из просвета кишечника внутрь групповых лимфатических фолликул.
Высказывалось предположение о том, что пейеровы бляшки, особенно их купол, причастны к формированию популяции В-лимфоцитов. Эти представления нашли подтверждение лишь в отношении групповых лимфатических фолликул толстой (подвздошной) кишки овец. На долю В-клеток в этих фолликулах приходится до 90 % лимфоцитов. Имеются данные, свидетельствующие о возможном участии сальника в В-лимфопоэзе у млекопитающих других видов. В лимфоидных структурах кишечника отмечается массовая гибель В-лимфоцитов, что иногда связывают с процессом формирования клонального репертуара В-клеток.
К лимфоидным органам, связанным с кишечником, относится центральный лимфоидный орган птиц, предназначенный для обеспечения развития В-лимфоцитов — бурса (сумка) Фабрициуса. Закладка стромы этого органа, являющейся производным слизистой оболочки кишечника, происходит у кур на 8-е сутки развития, после чего она в течение 6 сут заселяется клетками-предшественниками из печени эмбрионов. Бурса располагается в хвостовой части кишечника и соединяется с клоакой. По структуре она сходна с тимусом: разделена на корковую и мозговую части, первая из которых имеет дольчатое строение. Удаление бурсы сразу после рождения приводит к недоразвитию популяции В-лимфоцитов. Однако есть данные, что В-лимфоциты, созревшие в бурсе, мигрируют в тимус и лишь после этого заселяют периферические лимфоидные органы. В отличие от тимуса бурса содержит фолликулы и, возможно, совмещает свойства центрального и периферического органа иммунной системы. Эпителиальные клетки бурсы секретируют пептидные субстанции, вероятно являющиеся гормонами; их структура и биологическая активность не охарактеризованы. Через 4 мес после рождения происходит атрофия бурсы со снижением ее секреторной активности. В реализации этого процесса участвуют половые стероиды. Таким образом, имея сходство с тимусом, бурса по ряду свойств не может служить его полным клеточным аналогом.

Диффузная лимфоидная ткань.

Диффузная лимфоидная ткань кишечника представлена лимфоцитами собственной пластинки (lamina) и межэпителиальными лимфоцитами. Первые — это преимуществен В-клетки, несущие на поверхности IgA, а также плазматические клетки, которые в своей цитоплазме содержат IgA (избирательность в отношении сосредоточения здесь IgA+-клеток проявляется в условиях антигена активации и отсутствует у стерильных животных). В-клетки собственной пластинки происходят в основном от В1-клеток брюшной полости. Концентрация лимфоцитов в lamina propria и подслизистом слое кишечника достигает 75—150 млн в 1 мм3. Присутствующие здесь Т-клетки составляют часть рециркулирующего пула и мало отличаются от соответствующих клеток в селезенке и лимфатических узлах за исключением несколько более высокой доли γδ+-Т-клеток (8 %), а также αβ+-CD4_CD8-клеток (5 %).
Межэпителиальные лимфоциты — это почти исключительно Т-клетки. У человека выделяют три популяции межэпителиальных Т-клеток 75 % их приходится на СD3+-клетки, имеющие рецептор αβ-типа, экспрессируются также CD2, 5 и 7. Подавляющее большинство (85—95%) клеток этой группы несут субпопуляционный маркер CD8 и лишь 15 % — CD4. Для них характерно также наличие маркера клеток памяти CD45R0. О том, что межэпителиальные аР+-Т-клетки не являются «наивными» лимфоцитами, свидетельствуют низкое их содержание у бионтов и постепенное нарастание с возрастом их числа в кишечнике. В толстой кишке αβ+-клеток больше, чем в тонкой кишке. Кишечник СD4+-Т-клетки в условиях антигенной стимуляции дифференцируют» основном в направлении Тh2-хелперов, обеспечивающих развитие гуморального иммунного ответа.
Вторая популяция межэпителиальных Т-клеток представляет СD3+-клетки, несущие TCR γδ-типа. На их долю приходится около 15 Т-клеток этой локализации; их отличительная особенность — отсутствие мембранной молекулы CD5; 70 % γδ+-межэпителиальных клеток кишечника лишены маркеров субпопуляций, 30 % несут CD8. Спектр семейств Vγ- и Vδ-генов, которые используются при построении рецептора этих клеток, отличается от такового γδ+-клеток, локализующихся в других регионах иммунной системы. Часть этих клеток экспрессирует гены RA кодирующие рекомбиназы, ответственные за перестройку генов ТС Это свидетельствует о дифференцировке данной субпопуляции γδ+-клеток в кишечнике, т.е. об их независимости от тимуса. Именно по особенностям субпопуляции γδ+-Т-клеток различаются слизистые оболочки желудочно-кишечного и урогенитального тракта; в последнем у сам присутствуют Т-клетки, несущие Vγ4-содержащий рецептор, эти клетки выселяются из тимуса в эмбриональном периоде.
Среди межэпителиальных Т-лимфоцитов, несущих рецептор a типа, преобладают (75 %) СD4-СD8+-клетки, тогда как на дол CD4+CD8-клеток приходится всего 7 %. В межэпителиальном пространстве слизистых оболочек встречаются также CD4+CD8+ (7 %) CD3+CD4-CD8_-αβ-клетки (10 %), т.е. незрелые Т-лимфоциты. Для межэпителиальных клеток характерен высокий уровень гибели по механизму апоптоза. Еще одна популяция межэпителиальных лимфоцитов имеет мембранный фенотип CD3CD7+. Природа этих клеток не выяснена. Они обладают морфологическими признаками цитотоксических лимфоцитов (содержат внутриклеточные гранулы). Возможно это юные формы Т-лимфоцитов, но нет полной уверенности, что они относятся к Т-клеткам.

Таблица 22. Особенности Т-лимфоцитов, дифференцирующихся в тимусе и вне его

Свойство

Тимус-зависимые
Т-клетки

Тимус-независимые Т-клетки

Экспрессия генов RAG

Нет

Есть в части клеток

Экспрессия TCR

Сильная

Слабая или умеренная

Семейства Vγ-генов, используемые при построении TCR-γδ

Vγ1.1, Vγl.2, Vγ2, Vγ3

Vγ4, Vγ5

Цепи, передающие сигнал от CD3-TCR

ζ

ζ-цепь и γ-цепь FcRII

Цепи CD8, экспрессируемые на СD8+-клетках

a, β

a

Локализация

Во всех органах иммунной системы, особенно в лимфатических узлах, групповых лимфатических фолликулах и селезенке

В печени, костном мозгу, брюшной полости (TCR- αβloCD4-8-, часть γδ+-клеток); в слизистой оболочке кишечника (Vγ4+ и TCR- αβ+СD8α+Р-клетки), эпидермисе (часть ТСRγδ+-клеток), легких (Vγ5+-клетки)

В слизистых оболочках пищеварительного, дыхательного и урогенитального тракта содержится два типа нелимфоидных клеток, выполняющих иммунологические функции. Дендритные клетки слизистых оболочек подобно белым отростчатым эпидермоцитам (клетки Лангерганса) кожи обладают выраженной способностью связывать антиген, но низкой способностью представлять его Т-лимфоцитам. Активация этих клеток происходит или после миграции в лимфатические узлы, или местно, в условиях воспаления под влиянием ГМ-КСФ и ФНОα. Дендритные клетки легких обмениваются в течение 2—3 сут и покидают слизистую оболочку с током лимфы (этот процесс ускоряется в участках воспаления).
Другой тип иммунологически значимых нелимфоидных клеток слизистых оболочек — сами эпителиальные клетки. В покоящемся состоянии они не имеют признаков иммуноцитов, однако в условиях воспаления экспрессируют молекулы МНС II класса, а также корецепторную молекулу В7 (CD80) и секретируют ИЛ-7. Вследствие этого они начинают выполнять роль клеток, представляющих антиген СD4+-хелперам, и стимулируют пролиферацию Т-клеток (особенно CD8+).

Таким образом, для лимфоидных скоплений, локализующихся в слизистых оболочках различных органов и систем, характерны организация в виде комплексных лимфоидных органов (групповые лимфатические фолликулы, миндалины) или единичных фолликулов, а также диффузное распределение лимфоидных клеток в эпителиальном пласте (главным образом Т-лимфоцитов, в том числе γδ+-Т-клеток) и в подслизистом слое (в основном В-лимфоцитов и плазматических клеток, содержащих IgA).
Следует упомянуть также о лимфоцитах Т-ряда, которые присутствуют в печени взрослых животных. Они имеют фенотип CD3+CD4-CD8-В220+, который совпадает с фенотипом необычных Т-клеток, накапливающихся в периферических лимфоидных органах мышей — носителей мутаций 1рr и gld (см. разделы 3.5.3 и 5.3.3). Полагают, что клетки с этим фенотипом дифференцируются в печени, т.е. являются еще одним примером развития Т-клеток вне тимуса. Некоторые отличительные черты Т-клеток, созревающих в тимусе и вне его, отражены в табл. 22.
Наконец, особым отделом иммунной системы является брюшная полость. В ней сосредоточиваются клетки С05+-субпопуляции В-лимфоцитов, СD3+СD4-СD8-субпопуляции αβ-Τ-клеток и некоторые разновидности γδ+-Τ-клеток. У этих клеток есть три общие черты. Во-первых, они образуются вне обычных мест дифференцировки В- и Т-клеток (соответственно костного мозга и тимуса), возможно, в самой брюшной полости. Во-вторых, они обладают относительно примитивной антиген- распознающей способностью, позволяющей распознавать скорее группы антигенов, чем индивидуальные эпитопы. В-третьих, среди них высока доля аутореактивных клеток. Физиологическая значимость этого компартмента иммунной системы пока не выяснена.



 
« Основы иммунологии   Основы патологической физиологии »