Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Молекулы адгезии - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Установлено, что на поверхности рециркулирующих лимфоцитов имеются адгезивные структуры — рецепторы хоминга. У человека описано несколько таких структур: L-селектин CD62L (его аналог у мыши MEL- 14), протеогликан CD44, β1-, β2-, β4 и β7-интегрины. Они обладают сродством к адрессинам — адгезивным молекулам, экспрессируемым клетками эндотелия посткапиллярных венул — по преимуществу высокого (кубического), который представляет собой активированную форму плоских эндотелиальных клеток. Групповые и индивидуальные характеристики молекул адгезии, участвующих в миграции клеток иммунной системы и межклеточных взаимодействиях при воспалении и иммунном ответе, представлены в табл. 25 и 26 и на рис. 26.
Селектины и их рецепторы. Селектины — это тканевые лектины, обладающие сродством к концевым остаткам маннозы и фукозы, для связывания которых требуется присутствие Са2+ (свойство группы С-лектинов). Известно три их варианта — Р-, Е- и L-селектины. Они имеют однотипное строение. В качестве составляющих они включают три типа доменов: наружный — собственно лектиновый, промежуточный — подобный эпидермальному фактору роста и несколько коротких повторов, прилегающих к мембране, — доменов контроля комплемента.

Таблица 26. Интегрины и их рецепторы, экспрессируемые на клетках иммунной системы

Примечание. Т — Т-клетки, В — В-клетки, NK — NК-клетки, М — моноциты и макрофаги, ДК — дендритные клетки, Н — нейтрофилы, Эн — эндотелиальные клетки, Тр — тромбоциты, Эо — эозинофилы, а — активированные клетки, слиз. — клетки слизистых оболочек. В скобках — аминокислотные последовательности, распознаваемые факторами, в однобуквенном коде.
изображение молекул адгезии
Рис. 26. Схематическое изображение молекул адгезии, участвующих в миграции и взаимодействиях клеток иммунной системы.
а — селектины и интегрины, б — их рецепторы. Представлена доменная структура молекул адгезии. Ромбами обозначены лектиновые домены, квадратами — домены, гомологичные эпидермальному фактору роста, кружками — повторы, гомологичные белкам, контролирующим систему комплемента, вытянутыми овалами — иммуноглобулиноподобные домены; отростки от прямых «стволов» — углеводные компоненты гликопротеинов.

Число последних варьирует в разных видах селектинов (L — 2, Е — 5, Р — 9), что и составляет основу структурных различий между видами селектинов. Часть из них представляет собой трансмембранные белки с коротким цитоплазматическим участком, тогда как другая (большая) представлена молекулами, заякоренными в мембране через гликозилфосфоинозитол. Молекулы такого типа легко смываются с мембраны и обычно не способны запускать сигнал в клетку.
Р-селектин локализуется в эндотелиальных клетках и в гранулах тромбоцитов и нейтрофилов; он быстро мобилизуется на мембрану эндотелиальных клеток при их активации и смывается с нее в среду. Р-селектин имеет отношение к активации тромбоцитов и ранним этапам миграции клеток в очаг воспаления (см. раздел 2.1.1). Е-форма является основным селектином эндотелиальных клеток. Под влиянием активирующих воздействий Е-селектин экспрессируется на поверхности эндотелиальных клеток и служит проводником нейтрофилов и других клеток в очаг воспаления.
К миграции лимфоцитов в нормальные ткани имеет прямое отношение лишь L-селектин, который экспрессируется на лимфоцитах (а также на нейтрофилах). Он обеспечивает осуществление начального этапа миграции лимфоцитов через высокий эндотелий — этапа прилипания и качения — и после его завершения смывается с поверхности лимфоцита. Поскольку именно L-селектин определяет исходные моменты взаимодействия лимфоцитов с высоким эндотелием, его иногда называют рецептором хоминга лимфоцитов.
Селектины связываются с концевыми маннозой, фукозой, а также остатками сиаловой кислоты, которые присутствуют на мембранных молекулах в нескольких формах (см. рис. 26). Прежде всего это групповое вещество Льюиса в двух его формах — Lea и Lex, присутствующих на молекуле CD 15. Сиалированная форма Lex содержится в составе молекул CD66 и некоторых интегринов. На клетках эндотелия присутствует также углеводсодержащая молекула GlyCAM-1. Все они содержатся на поверхности клеток эндотелия и служат лигандами L-селектина лимфоцитов и в то же время могут экспрессироваться на нейтрофилах и моноцитах и распознаваться Р- и Е-селектинами эндотелия. Альтернативным лигандом для L-селектина служит молекула CD34 (маркер стволовых кроветворных клеток), которая экспрессируется на поверхности эндотелиальных клеток. В эндотелии слизистых оболочек основной молекулярной формой, распознаваемой L-селектином, служит гликопротеин MadCAM, однако его экспрессия в значительной степени определяется цитокинами, выделяемыми при локальном воспалении.
Селектиноподобную функцию выполняет еще один рецептор хоминга лимфоцитов — пептидогликан CD44 (Pgp-Ι), который взаимодействует с неидентифицированными компонентами мембраны эндотелиальных клеток и, кроме того, с компонентами межклеточного матрикса (фибронектином, коллагеном, гиалуроновой кислотой), способствуя продвижению лимфоцитов в соответствующие тканевые домены.
Интегрины и их рецепторы. Термин «интегрины» многозначен; одно из его толкований состоит в том, что эти молекулы соединяют внутреннюю и внешнюю среду клетки, проводя сигналы как изнутри клетки на ее поверхность, так и извне внутрь клетки. Внутриклеточная часть интегринов связана с компонентами цитоскелета, что определяет многие функции этих молекул.
Интегрины представляют собой трансмембранные гетеродимеры. Известны 14 вариантов их α-цепей и 8 — β-цепей. Большинство β-цепей связывает различные α-цепи (рис. 27), и группы интегринов обозначают по общим β-цепям. Номенклатура индивидуальных интегринов имеет три варианта: используют формулу, содержащую обозначение цепей, которые образуют данную молекулу (например, α4β1), CD-номенклатуру — CD49d/CD29 или традиционное обозначение, например, для того же интегрина — VLA-4. Традиционные названия обычно связаны с обстоятельствами открытия соответствующих групп молекул.


Рис. 27. Способность различных полипептидных а- и β-цепей интегринов формировать гетеродимеры.

Так, обозначение VLA происходит от англ, very late antigen, так как вначале эти интегрины обнаружили в культуре лимфоцитов в поздние сроки после активации. Некоторые α-цепи способны связывать цепь-партнер только одного типа, другие (α4, α6, αν) связываются с двумя типами β-цепей (см. рис. 27).
Известно, что лигандсвязывающий центр интегринов формируется с участием обеих цепей, точнее, их доменов, включающих примерно 100— 200-е (считая от N-конца) остатки, организованные в виде петель, которые расположены в а- и β-цепях друг против друга. Этот связывающий участок может находиться в неактивной и активной формах (только вторая обеспечивает эффективное связывание лиганда и выполнение функции интегринов). «Активация» связывающего участка, в основе которой лежит изменение конформации с повышением сродства к лиганду, происходит под влиянием слабой адгезии клеток, создаваемой взаимодействием других молекул и передающейся через цитоплазматический фрагмент к компонентам цитоскелета. Известно, например, что гигантский цитоплазматический участок β1-цепи интегринов (он содержит 1000 остатков) связан с компонентами цитоскелета — винкулином, танином, α-актинином и через них — с актином. После этого устанавливается прочный контакт интегрина с рецептором, который не только обеспечивает надежную адгезию взаимодействующих клеток, но и служит источником вспомогательных сигналов извне внутрь клетки. Природа сигналов состоит в активации тирозинкиназ и фосфорилировании их белков - мишеней, а также в защелачивании внутренней среды клетки (вследствие усиления обмена Na+/H+ с выходом части протонов из клетки). Это способствует активации клетки. «Активация» интегринов обратима; под влиянием повышенного уровня внутриклеточного цАМФ интегрины переходят в неактивную форму, что способствует ослаблению контакта между клетками и прекращению их взаимодействия.
Интегрины содержатся на поверхности самых разнообразных клеток, включая эпителиальные, нервные, но особенно важную роль они и их рецепторы играют в функционировании клеток мезенхимального происхождения — лейкоцитов, тромбоцитов, клеток стромы, сосудистого эндотелия. Сведения о распределении интегринов в клетках иммунной системы приведены в табл. 26. Наибольший интерес с точки зрения иммунологии представляют интегрины семейств β1 и β2, присутствующие на поверхности клеток иммунной системы (лимфоцитах, макрофагах, нейтрофилах). β1-Интегрины (молекулы группы VLA) взаимодействуют с компонентами межклеточного матрикса (фибронектином, ламинином, коллагеном, фибриногеном) и мембранным рецептором VCAM-1, экспрессируемым на активированных клетках эндотелия. Наиболее важную роль в физиологии лимфоцитов среди интегринов этой группы играет VLA-4.
β2-Интегрины (LeuCAM) представлены на поверхности лейкоцитов. Основной интегрин лимфоцитов LFA-1 (от англ. Lymphocyte function antigen; первоначально он был обнаружен с помощью антител, которые блокировали цитотоксическую активность Т- и NK-киллеров). Он присутствует и на других лейкоцитах. Два других интегрина этой группы служат рецепторами компонентов комплемента (CR3 и CR4); они находятся на поверхности моноцитов, макрофагов, нейтрофилов.
Рецепторами интегринов служат, как отмечено выше, компоненты межклеточного матрикса, а также молекулы суперсемейства иммуноглобулинов. Последние, как правило, появляются на поверхности клеток при их активации — на активированных эндотелиальных клетках, лейкоцитах, включая лимфоциты, и т.д. Рецептором β1-интегринов является молекула VCAM-1 (CD106), содержащая 7 внеклеточных иммуноглобулиновых доменов. Рецепторами β2-интегринов служат три типа молекул ICAM (Intercellular adhesion molecules) — ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD 102) и ICAM-3 (CD50); из них только ICAM-2 присутствует на покоящихся эндотелиальных клетках. Эти молекулы могут синтезироваться в растворимой форме и влиять на процессы, связанные с межклеточным взаимодействием. На клетках эндотелия слизистых оболочек экспрессируется молекула Mad- САМ-1, служащая рецептором как интегрина VLA-4, так и L-селектина. Часто оба типа взаимодействующих клеток экспрессируют как интегрин, так и его рецептор. Адгезивная молекула РЕСАМ (CD31) служит собственным рецептором (явление гомотопической адгезии).
Связывание интегринов с рецепторами зависит от двухвалентных ионов (Са2+ и особенно Mg2+); α-цепи интегринов имеют для них специальный связывающий участок — «карман». Многие интегрины (в частности, β1 и β3) распознают в молекуле рецепторов последовательность RGD (Arg—Gly—Asp), которая присутствует в составе мембранных рецепторов, молекул межклеточного матрикса, некоторых компонентов комплемента. Однако связывание с молекулами семейств ICAM и VCAM не зависит от RGD.



 
« Основы иммунологии   Основы педиатрии »