Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Фагоцитоз - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Открытие фагоцитоза И.И.Мечниковым в конце прошлого века было одним из самых впечатляющих достижений молодой тогда иммунологии. Оно сильно повлияло на направление исследований и теоретических построений по крайней мере на полвека вперед. Еще И.И.Мечников разделил фагоцитирующие клетки на микрофаги и макрофаги. К первым он отнес нейтрофильные гранулоциты, которые рано мобилизуются при развитии воспаления (через минуты, часы), но обладают умеренной способностью к поглощению микробных и иных чужеродных частиц. Макрофаги (в отличие от первого этот термин сохранился до наших дней) мобилизуются позже (через часы, сутки), но обладают более значительным фагоцитарным потенциалом и разнообразным спектром иных эффекторных функций.

Таблица 30. Стадии фагоцитоза

Стадия

Событие

Факторы клетки-мишени и ее окружения

Факторы фагоцита

Хемотаксис

Сближение фагоцита и объекта

Хемотаксины: бактериальные, С3а, С5а, хемокины

Рецепторы хемотаксинов, цитоскелет, лей- котриены и др.

Прилипание

Установление
контакта

Опсонины (антитела, компоненты комплемента, фибронектин), молекулы адгезии

Соответствующие рецепторы, интегрины

Активация
мембраны

Подготовка к погружению

Липополисахариды, лиганды рецепторов фагоцита

Интегрины, рецепторы, липиды, Са2+, протеин- киназа С

Инициация
фагоцитоза

Обволакивание
объекта

Молекулы адгезии

Элементы цитоскелета, Са2+, интегрины

Формирование
фагосомы

Замыкание мембраны и погружение объекта

 

Элементы цитоскелета

Формирование фагол изосомы

Слияние фагосом и лизосом

Блокирующие агенты (подавляют фагоцитоз)

Компоненты мембраны, цитоскелета

Киллинг и переваривание

Гибель объекта фагоцитоза, его переваривание

Компоненты клеточной стенки (предотвращают фагоцитоз)

Продукты кислородного и азотного метаболизма, галоидные производные, гидролазы

Выброс
продуктов
деградации

Выброс содержимого фаголизосомы из клетки

 

Цитоскелет, мембрана

Тем не менее основные этапы фагоцитарной реакции сходны для клеток обоих типов, хотя в их феноменологии и механизмах имеются определенные различия. Реакция фагоцитоза может быть подразделена на несколько стадий: хемотаксис, прилипание к объекту, активация участка мембраны фагоцита, погружение частицы, формирование фагосомы, разрушение объекта, освобождение продуктов деградации (табл. 30, рис. 30).

2.1.2.1. Хемотаксис

Хемотаксис — это направленное движение клеток, определяемое градиентом химических факторов, хемотаксинов, или хемоаттрактантов. Наряду с положительным (движение в сторону высокой концентрации хемотаксина) наблюдается отрицательный (удаление от хемотаксина) хемотаксис. В реакции фагоцитоза более важную роль играет положительный хемотаксис. Хемотаксис следует отличать от хемокинеза — ненаправленного усиления подвижности клеток под влиянием химических агентов.

стадии фагоцитоза
Рис. 30. Основные стадии фагоцитоза [по Ройт А., 1991].

В случае фагоцитоза хемоаттрактантами служат, как правило, продукты, выделяемые микроорганизмами и активированными клетками в очаге воспаления (цитокины, лейкотриен В4, гистамин), а также продукты расщепления компонентов комплемента (СЗа, С5а), протеолитические фрагменты факторов свертывания крови и фибринолиза (тромбин, фибрин), нейропептиды, фрагменты иммуноглобулинов, С-реактивный белок, цАМФ и др. Среди микробных продуктов наиболее активен пептид N-формил — метионил — лейцил — фенилаланин (fMLP) или его аналоги. Этот пептид участвует в инициации синтеза белка у бактерий; он отсутствует у эукариот, его появление служит сигналом бактериальной инвазии. Пептид fMLP часто используют в экспериментальной практике в качестве хемотаксического фактора. Большинство названных хемоаттрактантов сами привлекают фагоциты (собственно цитотаксины), другие, например бактериальные эндотоксины, индуцируют выработку цитотаксинов другими клетками, в том числе самими фагоцитами.
К хемотаксическим продуктам фагоцитов и лимфоцитов относится ряд цитокинов, например ИЛ-Ιβ (привлекает нейтрофилы, моноциты, лимфоциты) и ИЛ-2 (привлекает Т-клетки). Однако «профессиональными» хемотаксинами служат цитокины группы хемокинов. Они представляют собой довольно короткие полипептиды с молекулярной массой 8000—10 000. Хемокины разделяют на два семейства, отличающиеся по взаиморасположению двух остатков цистеина вблизи N-конца молекулы. В молекуле α-хемокинов эти остатки разделены другой аминокислотой (последовательность Cys-X-Cys), тогда как в молекулах β-хемокинов они располагаются рядом (Cys-Cys). Хемокины а, как правило, служат хемоаттрактантами для нейтрофилов, иногда для других клеток, а β-хемокины привлекают преимущественно моноциты и макрофаги, а также Т-лимфоциты. Сведения об основных представителях этих семейств хемокинов приведены в табл. 31.

Таблица 31. Основные проявления хемотаксической активности хемокинов

Примечание. Н — нейтрофилы; Э — эозинофилы; Б — базофилы; М — моноциты и макрофаги; Т — Т-лимфоциты; В — В-лимфоциты; NK — NK-клетки; Ф — фибробласты; Энд — эндотелиальные клетки; Кер — кератиноциты; БОЭ — белые отростчатые эпидермоциты. Хемокины: IP-10 — индуцируемый интерфероном белок 10 (Inteiferone Inducible Protein 10); PF4 — тромбоцитарный фактор 4 (Platelet Factor 4); МСР-1 — 3 — макрофагальные хемотаксические пептиды (Macrophage Chemotactic peptides 1—3); ΜΙΡ-1α, MIP-1β — макрофагальные воспалительные белки la, lp (Macrophage Inflammatory Proteins Ια, 1 β; RANTES — регулируемый активацией фактор, экспрессируемый и секретируемый нормальными Т-клетками (Regulated upon Activation Normally T cell Expressed and Secreted).

В организме наряду с факторами, способствующими хемотаксису, присутствуют ингибиторы хемотаксиса, подавляющие как активность хемоаттрактантов (например, α2-·макроглобулин), так и реакцию клеток (некоторые гормоны, бактериальные продукты).
Для большинства упомянутых факторов на поверхности фагоцитов найдены рецепторы, связывание которых служит пусковым сигналом направленного движения клеток, а также ряда других реакций, связанных с фагоцитозом и активацией клеток. Рецепторами хемокинов служат белки, 7 раз пронизывающие мембрану (аналогично другим членам семейства родопсинов, к которому они относятся). Известны 4 рецептора α-хемокинов и 5 рецепторов β-хемокинов, большая часть которых взаимодействует с несколькими представителями одного семейства. Лишь один рецептор (CXCR1, или ИЛ-8рА) обладает высоким сродством только к ИЛ-8; сродством к этому цитокину обладает еще один рецептор — ИЛ-8РВ. Все эти рецепторы, а также рецепторы для fMLP и лейкотриена В4 связаны с белком G, который служит передаточным фактором для запуска сигнала в клетку и для ее активации.
Синтез de novo белков и нуклеиновых кислот при этом необязателен. Энергия для хемотаксиса поставляется преимущественно за счет процессов гликолиза. При этом существенно изменяется метаболизм фагоцитов, усиливается секреторный процесс, повышается восприимчивость клеток к действию других активирующих агентов.
В основе направленного движения фагоцитов лежит реакция контрактильных белков цитоскелета, прежде всего актина и миозина. Мобилизация компонентов цитоскелета происходит в процессе активации клетки. Вследствие реорганизации цитоскелета клетка из округлой становится поляризованной (обычно треугольной). В сторону объекта хемотаксиса выдвигается ламеллоподиум — участок цитоплазмы, бедный органеллами, но содержащий сеть микрофиламентов, в частности нитчатый (F) актин. Последний образуется в результате полимеризации G-актина. Ориентацию клетки в процессе хемотаксиса определяет полимеризация микротрубочек, а процесс движения — сокращение микрофиламентов.
Определенная часть мембранных гликопротеинов перемещается в сторону полюса поляризации, на котором резко усиливается экспрессия Р2-интегринов (CD 11а, b, c/CD18). Аппарат Гольджи переориентируется в направлении движения клетки. Происходит конформационная перестройка (ремоделирование) фосфолипидов мембран. Одновременно клетка секретирует эластазу, коллагеназу, катепсины, что способствует преодолению преград в вице базальных мембран.
Как известно, ранее других клеток в очаг воспаления мигрируют нейтрофилы, существенно позже сюда поступают макрофаги. Однако скорость хемотаксического перемещения нейтрофилов и макрофагов сопоставима (около 15 мкм/мин). Различия во времени их проникновения в очаг воспаления связаны, очевидно, с не вполне идентичным набором факторов, служащих для них хемоаттрактантами, и с более быстрой начальной реакцией нейтрофилов (запуск хемотаксиса), а также присутствием нейтрофилов в пристеночном слое сосудов (т.е. их готовность к проникновению в ткани).



 
« Основы иммунологии   Основы патологической физиологии »