Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Секреторная активность фагоцитов - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Расширение представлений о функциях фагоцитирующих клеток в последние годы было в первую очередь связано с разработкой учения о секреторной активности этих клеток. Такая активность свойственна преимущественно активированным фагоцитирующим клеткам, однако по крайней мере макрофаги выделяют ряд субстанций (например, лизоцим и простагландин Е2) спонтанно. Секреторная активность выражается по меньшей мере в двух формах — выбросе содержимого гранул (для макрофагов — лизосом), т.е. дегрануляции, и секреции с участием эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи. Дегрануляция свойственна всем основным типам фагоцитирующих клеток — нейтрофилам, эозинофилам и макрофагам, тогда как второй тип секреции присущ в основном или исключительно макрофагам.
Процесс дегрануляции особенно подробно изучен на нейтрофилах. Хотя он тесно связан с фагоцитозом и даже составляет основу последнего его этапа (выброса переваренных частиц), это автономные процессы. В присутствии цитохалазина В, разрушающего микрофиламенты, подавляется фагоцитоз, но осуществляется дегрануляция. Стимуляторами дегрануляции нейтрофилов служат иммунные комплексы, фрагменты компонентов комплемента СЗа и С5а, некоторые регуляторные пептиды, цитокины, метаболиты арахидоновой кислоты (гидроксиэйкозотетраеновые кислоты — ТЭТЕ), ионофоры Са2+, цГМФ (цАМФ подавляет  дегрануляцию). Освобождение специфических гранул происходит быстрее и интенсивнее, чем азурофильных.
Состав гранул нейтрофилов уже рассматривался выше (см. раздел 1.1.2). Основу секретируемого содержимого гранул составляют предобразованные ферменты, способные вызвать гибель микробов, паразитов, опухолевых клеток, а также переварить компоненты этих клеток. Часть этих ферментов (содержащихся преимущественно в специфических гранулах) проявляет активность при нейтральных и щелочных значениях pH, другая (содержащаяся в азурофильных гранулах) представляет собой кислые гидролазы. Наиболее важны для проявления активности вне клетки нейтральные ферменты — преимущественно протеиназы (катепсин G, эластаза, коллагеназа), активные при нормальных значениях pH внеклеточной среды. Кислые протеиназы активны в условиях закисления, создающихся при высокой активности процессов лизиса тканей и формирования гноя.
Протеолитические ферменты участвуют также в формировании вазоактивных пептидов и опосредуют, таким образом, развитие сосудистой компоненты воспалительной реакции. Так, под влиянием нейтральных и кислых протеиназ образуются кинины, влияющие на сократимость и проницаемость мелких сосудов (см. раздел 2.3.2). Под действием сериновой протеиназы, производимой нейтрофилами, ангиотензиноген плазмы превращается в ангиотензин II, сужающий сосуды и повышающий кровяное давление. Низкомолекулярные катионные белки обусловливают высвобождение вазоактивных аминов и гистамина из тучных клеток и тромбоцитов, вызывают агрегацию последних. Фермент, сходный по специфичности с протеиназами системы комплемента и способный отщепить вазоактивный пептид С5а от молекулы С5 (см. раздел 2.3.1), содержится в специфических, а ферменты, вызывающие деградацию пептида, — в азурофильных гранулах. Часть вазоактивных пептидов образуется в гранулах нейтрофилов и выделяется непосредственно при дегрануляции.
Важную роль в развитии воспаления и его регуляции играют эйкозаноиды — липидные продукты расщепления арахидоновой кислоты (см. раздел 2.3.2). Среди последних нейтрофилы выделяют простагландин Е2, лейкотриен В4, 5-ГЭТЕ, в меньшем количестве — тромбоксан А2, лейкотриен С4 и ряд других соединений этой группы. Их выделение длится 10—15 мин, причем сами метаболиты разрушаются ферментами, выделяющимися при дегрануляции нейтрофилов. К липидным продуктам, выделяемым нейтрофилами и играющим определенную роль в развитии воспалительной реакции, относится фактор, активирующий тромбоциты.
Важную группу субстанций, выделяемых нейтрофилами, составляют бактерицидные продукты дыхательного взрыва и переокисления — перекись водорода, синглетный кислород, гидроксил-радикал, а также миелопероксидаза и галоидсодержащие продукты, образующиеся при участии последней (галиды и гипогалиты, особенно производные йода). Секретируемый нейтрофилами лизоцим обусловливает разрушение пептидогликанов бактериальной стенки, а лактоферрин связывает ионы железа, необходимые для жизнедеятельности бактерий. Продукты, секретируемые нейтрофилами, токсичны для бактерий, грибов, микоплазм, вирусов.

Таблица 32. Секреторная активность макрофагов

Группы
факторов

Факторы

Условия
секреции

Функциональная
значимость

Компоненты
комплемента

С1-9, С3а, С3b, С5а, Вb, пропердин, факторы В, D, I, Н

Спонтанно, усилена при активации

Эффекторные реакции иммунитета, бактериолиз, цитолиз

Факторы
свертывания
крови

Факторы V, VII, IX, X, протромбиназа

То же

Свертывание крови и смежные процессы

Белки
матрикса,
интегрины

Фибронектин, тромбоспондин, протеогликаны: гепарин-и хондроитинсульфата

"   "

Формирование межклеточного матрикса, межклеточные контакта

Транспортные белки, ингибиторы

Трансферрин, α2-макроглобулин, авидин, транскобаламин II, ингибиторы протеиназ

Спонтанно и при активации

Регуляция транспорта и метаболизма белков, развитие воспаления

Метаболиты арахидоновой кислоты

Простагландин Е2, лейкотриены В и С, тромбоксан А2, 5-НЕТЕ, 15-НЕТЕ

То же

Регуляция воспаления, иммунного ответа и других процессов, ауторегуляция

Продукты «кислородного взрыва»

Н2О2, ОН и др.

При активации

Бактерицидное, туморицидное, цитотоксическое действие

Ферменты,
их
ингибиторы

Нейтральные протеиназы, кислые гидролазы, лизоцим, лактоперокси- даза

При активации, лизоцим — спонтанно

Бактерицидное, туморицидное действие, разрушение тканевого детрита

Цитокины

ИЛ-1, ФНОα, ИЛ-6 и 8, ИФНα и β, ГМ-, Г- и М-КСФ, ΤΦΡβ, эритропоэтин и др.

При активации

Обеспечение воспалительной и иммунной реакций, пролиферации, гемопоэза, межсистемных коммуникаций, авторегуляция, туморицидность

Гормоны, регуляторные пептиды

СТГ, АКТГ, β-эндорфины, бомбезин

В основном при активации

Регуляция активации и функционирования клеток, развития воспаления

Примечание. ИЛ — интерлейкин, ИФН — интерферон, ФНО — фактор некроза опухоли, ТФР — трансформирующий фактор роста, КСФ — колониестимулирующий фактор: Г — гранулоцитарный, М — макрофагальный, ГМ — гранулоцитарно-макрофагальный.
Во многом аналогичны проявления секреторной активности эозинофилов. Их главная особенность — преимущественная способность убивать внеклеточных паразитов и относительно слабая бактерицидная активность. Хотя эозинофилы способны секретировать продукты, образующиеся при дыхательном взрыве, а также метаболиты арахидоновой кислоты, специфика их действия связана, по-видимому, с секрецией продукта их гранул — главного щелочного белка (мол. масса 21 000), токсичного для паразитов (например, шистосом). Секреты эозинофилов богаты лизофосфолипазой, расщепляющей фосфолипиды мембран погибших клеток, особенно лизолецитин. Продукты эозинофилов токсичны также для некоторых клеток организма-хозяина, а также для опухолевых клеток. Они участвуют в отрицательной регуляции воспаления и реакций гиперчувствительности.
Сведения о продуктах, секретируемых моноцитами и макрофагами, обобщены в табл. 32. Главные особенности моноцитов/макрофагов в сравнении с нейтрофилами и эозинофилами состоят в значительной выраженности процессов секреции, не связанных с дегрануляцией, а также способность клеток к синтезу секретируемых белков и пептидов и формированию гранул de novo. Это обусловливает большую длительность и интенсивность секреторной деятельности этих клеток, а также возможность спонтанной секреции некоторых продуктов. Если секреторная активность нейтрофилов и эозинофилов связана преимущественно с их бактерицидной и киллерной активностью, то секреция моноцитов/макрофагов наряду с этой функцией в значительной степени направлена на выполнение регуляторной роли в развитии воспалительной реакции и иммунного ответа.
Процесс секреции, не связанной с дегрануляцией, не зависит от микротрубочек: их разрушение колхицином препятствует дегрануляции с освобождением кислых гидролаз, но усиливает секрецию макрофагами эластазы, коллагеназы, активатора плазминогена. Циклические нуклеотиды в большей степени влияют на дегрануляцию (цГМФ усиливает, а цАМФ ослабляет ее), чем на истинную секрецию ферментов макрофагами.
Макрофаги спонтанно секретируют ряд продуктов: лизоцим, компоненты комплемента, ряд ферментов (например, эластазу), фибронектин, аполипопротеин А и липопротеиновую липазу. Последние два продукта имеют отношение к липидному обмену. Поскольку липопротеиновая липаза способствует образованию из липопротеинов низкомолекулярных липидных метаболитов, способных проникать в стенки артерий, ее активность имеет отношение к развитию атеросклероза. К этому процессу причастны и макрофаги как таковые в связи со способностью этих клеток (в частности, поглотивших частицы липидов) проникать в стенку сосудов. Вырабатывая фибронектин и родственные белки, макрофаги участвуют в формировании межклеточного матрикса, который служит важнейшим компонентом микроокружения клеток иммунной системы. Нормальное содержание в сыворотке крови и биологических жидкостях компонентов комплемента поддерживается благодаря их секреции макрофагами и клетками печени.
Активация макрофагов по-разному влияет на секрецию указанных веществ. Образование липопротеиновой липазы и эластазы при этом уменьшается. Синтез компонентов комплемента, кроме С2, С4 и С5, изменяется мало. Синтез С5 модифицируется на посттрансляционном уровне. В то же время происходит истинное усиление выработки и секреции С2, С4, кислых гидролаз, фибронектина, активатора плазминогена, включается  синтез цитокинов (ИЛ-1, 6 и 8), ФНОа, интерферонов аир, гормонов и других пептидных факторов (АКТГ, СТГ, β-эндорфина и т.д.).
Активация макрофагов приводит также к процессам дегрануляции лизосом и фагосом с выделением продуктов, аналогичных тем, которые выделяются при дегрануляции нейтрофилов, — продуктов дыхательного взрыва, миелопероксидазы и галоидных производных, многочисленных ферментов-протеиназ (сериновой, аспартатной, металлозависимых и т.д.)» кислых гидролаз и др. Комплекс этих продуктов обусловливает внеклеточный бактериолиз и цитолиз, а также переваривание компонентов разрушенных клеток. Однако внеклеточная бактерицидная активность у макрофагов выражена несколько слабее, чем у нейтрофилов. Макрофаги не вызывают и массированного аутолиза, приводящего к формированию гноя. Это связано с особенностями выделяемых ферментов (миелопероксидазы, протеиназ, гидролаз), а также с их количеством и особенностями динамики процесса, который никогда не бывает столь бурным и «концентрированным» во времени, как реакция нейтрофилов. Другая особенность секреции этих продуктов макрофагами состоит в ее регулируемости, в осуществлении которой важная роль принадлежит метаболитам арахидоновой кислоты.
В то же время продукты секреции моноцитов/макрофагов очень важны для регуляции развития воспаления и иммунных процессов. В этом отношении особенно значимы простагландины, лейкотриены, регуляторные пептиды и особенно цитокины. Секреция этих веществ, как правило, не связана с освобождением гранул, а является классическим секреторным процессом, происходящим при участии аппарата Гольджи.
Из простагландинов (см. раздел 2.3.2) макрофаги образуют PGE2, который является важным регулятором активности (в том числе секреторной) самих макрофагов и других клеток, преимущественно подавляя процессы, связанные с развитием воспаления и иммунного ответа. Продукты липооксигеназного пути также влияют на функции макрофагов, в основном усиливая их (в частности, хемотаксическую и секреторную). Эти продукты являются важными медиаторами реакции гиперчувствительности немедленного типа. Из веществ этой группы макрофаги образуют лейкотриены В и С, тромбоксан А2, 5-ГЭТЕ и 15-ГЭТЕ.
К регуляции биохимических процессов в воспаленных тканях имеют отношение разного рода ингибиторы, выделяемые макрофагами, — ингибиторы протеаз (а2-макроглобулин, α-антитрипсин, ингибитор плазмина), фосфолипазы (липомодулин), ингибитор активатора плазминогена, ингибиторы компонентов комплемента (факторы I и Н).
Важнейшими регуляторами воспалительных и иммунных процессов являются монокины — цитокины, выделяемые активированными моноцитами и макрофагами. Стимуляторами выработки ИЛ-1, 6 и ФНОа служат бактериальные липополисахариды, полигликаны, а также другие цитокины, регуляторные пептиды и множество иных разнообразных субстанций. С индукцией синтеза цитокинов сопряжены не любые формы активации макрофагов: например, частицы зимозана и латекса не индуцируют, а частицы кремния индуцируют секрецию ИЛ-1, хотя все они активируют макрофаги. Включение генов ИЛ-1 регистрируется в  пределах 1—2 ч после действия активаторов по экспрессии цитоплазматической мРНК, белковый продукт появляется в цитоплазме через 3—4 ч, а через 4—6 ч цитокин выявляется в среде. Максимум секреции ИЛ-1 достигается через 24—48 ч; через 48 ч новая мРНК уже не образуется. Секреция ФНОа развертывается еще быстрее и достигает максимума через 3 ч после действия активирующего агента, однако условием такого быстрого реагирования служит праймирование животных бактериальными клетками (у непраймированных животных секреция очень кратковременна и слаба). Если ФНОα и ряд других цитокинов секретируются при участии аппарата Гольджи, то ИЛ-1, не имеющий сигнальной последовательности, секретируется иным путем. В цитоплазме молекула — предшественник ИЛ-1 расщепляется протеиназой, конвертирующей ИЛ-1 (ICE — IL-1 -converting enzyme). Этот фермент, специфически гидролизирующий пептидную цепь около остатков аспартата, играет, кроме того, ключевую роль в реализации апоптоза.
Таким образом, секреторная активность свойственна всем фагоцитирующим клеткам. Она часто сопряжена с их активацией, хотя механизмы запуска этих процессов не идентичны. Секреция осуществляется путем высвобождения содержимого клеточных гранул или путем выделения синтезируемых de novo веществ. Секреторный процесс связан с выполнением бактерицидной (шире — цитотоксической) и, особенно для макрофагов, регуляторной функций фагоцитирующих клеток.



 
« Основы иммунологии   Основы патологической физиологии »