Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Классическая активация комплемента - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Классическая форма активации комплемента  включает фазы узнавания (инициации) и усиления (амплификации). В первую фазу вовлечены молекулы Cl — Clq, Clr и Cls, во вторую — С4, С2 и С3.

Образование комплекса Clqrs. Пусковым этапом каскада классической активации комплемента является формирование иммунного комплекса. При этом важно, чтобы в состав комплекса входили антитела, принадлежащие к определенным классам и подклассам иммуноглобулинов, — IgM, IgGl, IgG3, в меньшей степени — IgG2. В составе их константных доменов (Сμ4, Сγ2) имеется участок, обладающий сродством к Clq. Этот участок становится доступным для связывания лишь после взаимодействия антитела с антигеном, т.е. в составе иммунного комплекса. Clq связывается не менее чем с двумя Сн2-доменами одной и той же молекулы IgM и с Сн2- доменами одновременно двух молекул IgG (это обусловливает существенно более низкую комплементактивирующую активность IgG по сравнению с таковой IgM). В последние годы установлено, что активаторами классического пути могут быть также некоторые компоненты бактерий (в том числе липополисахарид, точнее липид А, входящий в его состав), холестеринсодержащие липиды, комплексированный С-реактивный белок, некоторые ретровирусы. Однако основными активаторами служат все-таки иммунные комплексы.
Строение комплекса Clqrs
Рис. 37. Строение комплекса Clqrs.
Clq представляет собой большую молекулу, состоящую из 18 полипептидных цепей — по 6 цепей трех типов А, В и С. Белки такого типа называются коллектинами. Каждая из этих цепей имеет вблизи N-конца коллагеноподобный участок (78 остатков), тогда как С-концевая часть (103—108 остатков) имеет глобулярную структуру. В собранном виде молекула Clq напоминает букет тюльпанов (рис. 37): «ствол» букета образован переплетенными спиралями коллагеноподобных структур, а расходящиеся «ветви» и их бутонообразные завершения — глобулярными частями молекул. Этими концевыми структурами Clq взаимодействуют с комплемент-связывающими участками антител. Связывание приводит к активации Clq, состоящей в приобретении Clq активности сериновой протеиназы (эстеразы).
Субстратом для действия Clq-протеиназы служат гомодимерные молекулы С1г и Cls. Каждая цепь этих молекул расщепляется при действии Clq-протеиназы на контактный и каталитический фрагменты, которые «удерживаются» в составе комплекса благодаря наличию внутримолекулярных связей. Расщепление сопровождается активацией каталитического фрагмента. Первым активируется С1г, который участвует в расщеплении — активации Cls. В результате попарного взаимодействия контактных и каталитических фрагментов С1г и Cls и их встраивания в молекулу Clq образуется комплекс Clqrs (точнее Clqr2s2), обладающий активностью трипсиновой протеиназы (эстеразы). Активации способствует сближение активных центров С1г и Cls. Формированием комплекса

Clqrs завершается фаза узнавания. Специфичность Clqrs складывается из специфичностей С1r и Clq. Субстратом эстеразной активности С1г является С Is, субстратом аналогичного действия Clq — С4 и С2. Комплекс Clqrs может существовать в растворимой и мембранной формах. Последняя образуется, когда иммунный комплекс локализован на поверхности клетки, и на ней же фиксируются компоненты комплемента.
Процесс формирования комплекса Clqrs подавляется сывороточным ингибитором С1-эстеразы С1, который обладает способностью отщеплять С1г и С Is. Ингибитор входит в систему факторов, ограничивающих активацию комплемента. Известен наследственный дефицит C1, обозначаемый по своему главному проявлению как ангионевротический отек. Причина развития отека, иногда представляющего угрозу жизни, состоит в накоплении анафилактогенных фрагментов компонентов комплемента (см. ниже). Чрезмерная активация факторов комплемента при этом не происходит, поскольку их образование ограничивается другими регулирующими факторами.

Формирование С3-конвертазы.

Следующая стадия активации заключается в образовании С3-конвертазы. Clqrs-эстераза обусловливает расщепление С4 и С2 на тяжелые (С4b и С2а) и легкие (С4а и С2b) фрагменты. С4b взаимодействует с комплексом Clqrs и затем связывает С2а при участии ионов Са2+. Комплекс С4b2а обладает С3-конвертазной активностью. Возможно, он включает также фрагмент С2b, который упрочивает комплекс С4b2а. Собственно С3-конвертазная активность комплекса определяется ферментативной специфичностью С2а.
Недавно описан вариант классической активации комплемента, который можно трактовать и как самостоятельный — лектиновый — путь активации. Его запуск связан с маннозосвязывающим белком (МСБ), который присутствует в сыворотке крови (0,1—5 мкг/мл). Он имеет структуру, очень сходную со структурой Clq («букет тюльпанов»), хотя и не гомологичен ему. МСБ является лектином С-типа (т.е. Са2+-зависимым лектином), обладает сродством к маннозе, которая в свободной форме присутствует на микробных клетках, но не на клетках организма. Связавшись с клеткой, МСБ приобретает способность, подобно Clqrs, активировать С4 и С2 (черта над обозначением комплексов означает наличие ферментной активности). Все дальнейшие этапы лектинового и классического путей совпадают.
При активации комплемента проявляется закономерность: каждый очередной продукт расщепления компонентов комплемента имеет два активных центра — для связывания с предобразованным комплексом (контактный) и для активации очередного компонента (каталитический). При этом больший по размерам компонент (обозначаемый обычно буквой «b»; исключение составляют продукты расщепления С2) обладает активностью трипсиноподобной сериновой протеиназы/эстеразы. Легкие фрагменты (обычно обозначаемые буквой «а») лишены ферментативной активности, но обладают собственной активностью, как правило, связанной с развитием воспаления (хемотаксические факторы) или реакций гиперчувствительности (анафилактогены). Так, С4а обладает хемотакси- ческой и хининовой (сосудорасширяющей) активностью.

Рис. 38. Расщепление компонента комплемента С3.

Слева — типы мембранных рецепторов клеток, с которыми взаимодействуют соответствующие фрагменты. В скобках — молекулярная масса.
В случае формирования комплекса Clqrs2a4b на поверхности клеточной мембраны он ковалентно иммобилизуется на ней благодаря наличию в структуре С4а тиосложноэфирной связи между остатками цистеина и глутамина. Если по той или иной причине комплекс остается в растворе, то он быстро инактивируется. На этой стадии может проявляться активность инактиваторов — С4b-связывающего белка (С4bр), мембранного рецептора CR1 и мембранного фактора, ускоряющего распад, DAF (от англ. Decay-activating factor, CD55); все они обладают способностью вытеснять С2 из комплекса.

Активация С3.

Мишень комплекса С2а4b — молекула С3 является узловым компонентом системы, общим для ее классической и альтернативной составляющих. Комплекс представляет собой α-глобулин, состоящий из двух полипептидных цепей с молекулярной массой 120 000 (а) и 75 000 (β) (рис. 38). При действии конвертазы С4b2а (а также конвертазы альтернативного пути С3bВb, см. ниже) в присутствии двухвалентных ионов α-цепь С3 расщепляется, в результате чего образуются комплекс β-цепи с остатком α-цепи — фрагмент С3b, в составе которого сохраняются 2 полипептидные цепи, соединенные дисульфидной связью (молекулярная масса 185 000), и фрагмент α-цепи — С3а (молекулярная масса 10 000).

Фрагмент С3а остается в жидкой фазе, обладает выраженной хемотаксической и более слабой анафилактогенной активностью, действует на лимфоциты, нейтрофилы, тучные и эндотелиальные клетки. С3b связывается с иммобилизованным на мембране комплексом Clqrs4b2a. При этом на клетке фиксируется значительно больше молекул С3b (до 1000), чем требуется для насыщения комплекса. Часть молекул С3b формирует ковалентную связь непосредственно с мембранными молекулами клетки. Это осуществляется, как и при фиксации С4b, с участием тиоэфирной связи. Иммобилизованный комплекс С14b2а3b способен расщеплять С5, т.е. обладает активностью С5-конвертазы, которая связана с С2а. Таким образом, С3- и С5-конвертазы представляют собой фактически один фермент (часто они так и обозначаются — С3/С5-конвертаза). Однако в разные периоды формирования С2а-содержащего комплекса создаются оптимальные условия для связывания сначала С3, затем С5. В связи с этим по традиции и для удобства часто используют раздельные обозначения конвертазы — С3- и С5-типов.
Оставаясь в жидкой фазе, фрагмент С3b быстро расщепляется в двух точках фактором I в присутствии фактора Н с образованием фрагмента iC3b. Фактор I способен действовать (хотя и слабее) и на иммобилизованный С3b. Фрагмент iC3b затем расщепляется на фрагменты C3d (остающийся на мембране) и С3с (выделяющийся в жидкую фазу). Как iC3b, так и C3d неактивны. На некоторых фагоцитирующих клетках (в частности, макрофагах) имеются рецепторы для iC3b и C3d. Присутствие С3b на мембране обусловливает опсонизацию клеток (поскольку фагоциты несут на поверхности рецепторы для С3b), повышает их адгезивность, определяет их участие в регуляции иммунного ответа, а также связь систем комплемента и свертывания крови.



 
« Основы иммунологии   Основы патологической физиологии »