Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Альтернативная активация комплемента - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Начальная активация С3. Как и в случае активации комплемента по классическому пути, ключевым событием альтернативной активации является формирование С5-конвертазы (см. рис. 35 и 36). Чтобы это произошло, необходимо присутствие активированного фактора В и компонента С3b. Однако их образованию предшествует несколько иной процесс, составляющий содержание фазы инициации альтернативного пути. Суть его состоит в следующем. Уже говорилось о наличии в составе С3 (как и в составе С4) тиоэфирной связи, которая активируется при взаимодействии с водой или компонентами мембраны. Обычно эта связь недоступна для растворителя. Однако небольшая часть молекул С3 имеет развернутую конформацию (в силу статистических закономерностей), при которой и происходит взаимодействие упомянутой связи с водой. При этом связь гидролизуется и развернутая (денатурированная) конформация стабилизируется. Эта спонтанная активация С3 происходит редко, но при этом образуется небольшое количество активного С3b-подобного продукта С3(Н2O), достаточное, чтобы включить последующие события.

Включение усиливающего звена. Молекула С3(Н2O) взаимодействует в присутствии ионов Mg2+ с фактором В. Фактор В — сывороточный зимоген, по структуре сходный с компонентом классического пути С2 (вообще прослеживается очевидный структурный и функциональный параллелизм между некоторыми факторами классического и альтернативного путей). В результате связывания фактор В становится доступным для расщепления предсуществующей сывороточной трипсиноподобной сериновой протеиназой (эстеразой) — фактором D — на фрагменты Ва (молекулярная масса 33 000) и Вb (60 000). Образуется комплекс С3(Н2O)Вb, который представляет собой С3/С5-конвертазу. Ее ферментативная активность связана с фрагментом Вb, а С3(Н20) играет вспомогательную роль. Этот вариант конвертазы, образующийся в следовых количествах, запускает фазу амплификации: в результате расщепления С3 образуется С3b, который, связываясь с Вb, формирует комплекс С3bВb — амплифицирующую С3-конвертазу, под влиянием которой конверсия С3 идет значительно быстрее. С3b, образующийся при классической активации, усиливает альтернативную активацию комплемента, действуя на этом этапе.                
Находясь в растворе, комплекс С3bВb быстро инактивируется путем ускорения диссоциации под влиянием фактора Н (он вытесняет Вb из комплекса), а также расщепления α-цепи С3 при действии фактора I. Последний проявляет активность при условии предварительного связывания фактора Н с атакуемым комплексом. Стабилизация комплекса С3bВb происходит при его иммобилизации за счет упомянутой выше тиосложноэфирной связи, находящейся в составе С3b. Мембранносвязанный комплекс С3bBb может быть доступен для фактора Н (и, следовательно, инактивирован) только при наличии на поверхности клетки остатков сиаловых кислот. Мембранные рецепторы CR1 и DAF выступают в качестве кофакторов фактора I и способствуют разрушению комплекса.

Стабилизация комплекса.

Все эти условия (наличие CR1, DAF, сиаловых кислот) выполняются в случае фиксации комплексов на собственных клетках организма, но не на бактериальных клетках. Таким образом предотвращается спонтанная активация комплемента по альтернативному пути, но допускается ее осуществление при бактериальной агрессии. Более того, некоторые бактериальные продукты выступают в качестве стабилизаторов факторов альтернативного пути активации комплемента. Это относится к липополисахариду (его стабилизирующий эффект связан с полисахаридной частью молекулы) и полисахаридным токсинам, а также зимозану, полиэлектролитам, агрегированным иммуноглобулинам, которые предохраняют комплекс С3bВb (С3-конвертазу) от деградации под действием фактора Н. Принципиально, что эти агенты должны присутствовать на поверхности частиц (в частности, бактерий). Таким образом, альтернативная активация служит примитивным способом атаки против чужеродных клеток.
Другим фактором, обеспечивающим стабилизацию С3bВb за счет ослабления его спонтанной диссоциации, является пропердин (фактор Р). Он же ускоряет сборку этого комплекса и предотвращает действие на него фактора Н. Активностью, сходной с действием пропердина, обладает С3- нефритический фактор — естественные аутоантитела, специфичные к комплексу С3bВb. Пропердин способен связываться с поверхностью бактериальной клетки и инициировать при этом фиксацию на ней СЗ-конвертазы.
Литический комплекс комплемента
Рис. 39. Литический комплекс комплемента.

В этих условиях к комплексу могут присоединяться дополнительные молекулы С3b (т.е., как и при классической активации, С3b фиксируются на поверхности клетки в избытке).
Комплекс состава Р(С3b)Вb выполняет функцию С5-конвертазы (при этом ферментативная активность связана с С2а, как и при расщеплении С3).
Таким образом достигается результат, аналогичный тому, к которому приводит классическая активация комплемента. Однако альтернативный путь является менее мощным и продуктивным, чем классический, и при его реализации вероятность возникновения ошибок больше.



 
« Основы иммунологии   Основы педиатрии »