Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Медиаторы воспаления - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Воспалительные цитокины

Ключевая роль в реализации воспалительной реакции и в целом реакций первой линии иммунной защиты принадлежит цитокинам, выделяемым активированными макрофагами и моноцитами (табл. 36). Среди них выделяют воспалительные цитокины — три тесно взаимосвязанных по своим функциям и эффектам цитокина: ИЛ-1 (в его а- и β-формах), ИЛ-6 и ФНОα. Хотя общей характеристике цитокинов и функциональной системы, которую они образуют, а также описанию индивидуальных цитокинов посвящен специальный раздел (3.4.2), приведем основные сведения о вкладе названных цитокинов в развитие воспалительной реакции и связанных с ним процессов.

Таблица 36. Вклад цитокинов в развитие воспаления

Цитокин

Клетки-
продуценты

Участие в воспалительной реакции

ИЛ-1

М, Эн,
Эп, СК, ДК, ТЕ, В

Усиление прокоагулянтной активности, расширение сосудов, усиление экспрессии молекул адгезии, хемотаксис М,Н и Т, активация М и Н, усиление образования супероксид- радикалов и оксида азота, монокинов и PGE2, костимуляция Т и В, резорбция кости и хряща. Стимуляция миелопоэза (нейтрофильный лейкоцитоз), повышение температуры тела, усиление синтеза белков острой фазы

ФНОα

М, Эн, Тh1, СК

Расширение сосудов, усиление экспрессии молекул адгезии, стимуляция ангиогенеза, усиление катаболизма липидов, активация М и Н, усиление выработки монокинов и PGE2, образования супероксидрадикалов и оксида азота, гибель клеток (апоптоз), костимуляция Т, регуляция миелопоэза. Вызывает септический шок

ИЛ-6

Ф, Эн, М, Th2, СК, ТК

Усиление синтеза белков острой фазы, костимуляция Т и В. Активирует М, усиливает выработку супероксид-радикалов, экспрессию молекул адгезии. В то же время оказывает противовоспалительное действие, подавляя выработку провоспалительных монокинов и PGE2

α-хемо-
кины

М, Эн, Ф, ТК

Хемотаксис и активация Н, стимуляция ангиогенеза, усиление выработки окиси азота и супероксид-радикалов, хемотаксис, М, Эн, Ф, ТК

β-хемокины

М, Эн, Ф

Хемотаксис и активация М, Эо, лимфоцитов, усиление ангиогенеза, пирогенный эффект

ГМ-
КСФ

Ф, Эн, М,
т

Стимуляция миелопоэза, активация Η, М, костимуляция Т. Усиливает ангиогенез, выработку острофазных белков, хемотаксис Н и М

г-к
СФ

Ф, Эн, М, Т

Стимуляция гранулоцитоза, активация Н, усиление выработки супероксид-радикалов

М-КСФ

Ф, Эн, М,Т

Стимуляция моноцитопоэза, активация М

ИЛ-12

М,ДК

Способствует образованию ТЫ и переключению на иммунное воспаление с вовлечением Т (ГЗТ)

ИФНγ

Тh1, NK

Мощная активация М, усиление экспрессии молекул МНС обоих классов и молекул адгезии, стимуляция образования супероксид-радикалов и окиси азота (главный стимулятор) Главный фактор иммунного воспаления

ИЛ-4

Th2, ТК

Усиление экспрессии молекул адгезии и МНС. Усиливает образование окиси азота, способствует развитию аллергического воспаления, главный его фактор, подавляет ГЗТ

ИЛ-1ра

М, Эн

Противовоспалительное действие, отмена эффектов ИЛ-1, в то же время индукция лихорадки и острофазной реакции

Примечание. М — моноциты и макрофаги, Н — нейтрофилы, Т — Т-лимфоциты, В — В-лимфоциты, NK — NK-клетки, Эо — эозинофилы, Эн — эндотелиальные клетки, Эп — эпителиальные клетки, Ф — фибробласты, ТК — тучные клетки, СК — синовиальные клетки, ДК — дендритные клетки, PG — простагландины.

Все три указанных цитокина вырабатываются большим числом различных клеток организма. Однако в условиях воспаления наиболее существенно их продуцирование макрофагами, а также некоторыми локальными клетками в очаге воспаления, например синовиальными клетками суставов. Естественными индукторами выработки этих цитокинов является действие микробов и их токсинов, а в условиях эксперимента — форболовых эфиров. Выше (см. раздел 2.1.3) уже говорилось о кинетике выработки этих цитокинов. Напомним лишь, что экспрессия генов происходит в пределах 1—2 ч после активации, а сами цитокины появляются в среде через 3—4 ч, причем их выработка на уровне индивидуальной клетки продолжается немногим долее 2 сут. Значительная часть ИЛ-1а продуцируется в мембранной форме, т.е. сохраняет связь с клеткой, проявляя при этом функциональную активность. На мембране присутствует также молекула — предшественник ФНОα. Продукция ИЛ-6 может по времени несколько отставать от секреции ИЛ-1 и ФНОα. Известно, что выработка всех трех рассматриваемых цитокинов стимулируется под действием ГМ-КСФ, интерферона γ, ИЛ-2. ИЛ-1 и ФНОα взаимно усиливают секрецию друг друга и ИЛ-6, тогда как последний подавляет продукцию ИЛ-1 и ФНОα, участвуя в ограничении воспалительной реакции (см. рис. 63).
Воспалительные цитокины обладают исключительной широтой действия и многочисленными мишенями. Остановимся на эффектах, имеющих отношение к формированию воспалительной реакции. В комплексе эти эффекты способны обеспечить развитие воспаления и воспроизвести практически все его локальные и общие симптомы.
ИЛ-1 действует на эндотелиальные клетки сосудов, усиливая экспрессию на их поверхности молекул адгезии и повышая их прокоагулянтную активность, а также проницаемость капилляров. Тем самым создаются условия для развития местной гиперемии, тромбозов и стаза, выхода жидкой части крови и форменных элементов в ткани с формированием отека и клеточных инфильтратов. Последнему способствуют некоторые влияния, оказываемые ИЛ-1 на клетки крови: хемотаксическая активность ИЛ-1 по отношению к нейтрофилам, макрофагам и В-лимфоцитам, усиление экспрессии молекул адгезии, а также участие в качестве костимулятора в индукции пролиферации Т- и В-лимфоцитов. ИЛ-1 повышает активность клеток, мигрировавших в очаг воспаления: увеличивает кислородный метаболизм нейтрофилов, освобождение ими ферментов, выработку макрофагами и фибробластами простагландинов, макрофагами и Т-клетками — цитокинов. ИЛ-1 обусловливает проявление ряда общих симптомов воспаления. Действуя на гипоталамус, он вызывает развитие лихорадки, стимулируя клетки печени, обусловливает выработку белков острой фазы, проникая в костный мозг, усиливает гранулоцитопоэз, что проявляется в нейтрофильном лейкоцитозе и омоложении популяции нейтрофилов. ИЛ-1 опосредует также действие остеокластов, вызывая резорбцию костей, стимулирует протеолитические процессы в миоцитах.
Обе формы ИЛ-1 взаимодействуют с одними и теми же рецепторами и поэтому практически не различаются по физиологической активности. Известно две разновидности рецепторов ИЛ-1 — CD121a (рецептор I типа, представленный на Т-клетках, фибробластах и эндотелиальных клетках) и CD 12lb (рецептор II типа, представленный на В-клетках, макрофагах и моноцитах); функциональная значимость последнего подвергается сомнению. С теми же рецепторами взаимодействует рецепторный антагонист ИЛ-1 (ИЛ-1ра), который, однако, не подает в клетку активирующих сигналов и таким образом блокирует действие ИЛ-1. ИЛ-1ра вырабатывается под влиянием тех же сигналов, что и ИЛ-1, но с несколько иной (замедленной) кинетикой. Соотношение их концентраций в значительной степени определяет баланс про- и противовоспалительных факторов при местных воспалительных процессах (например, в суставах при ревматоидном артрите). Известны и другие ингибиторы ИЛ-1, например растворимый рецептор II типа, который связывает свободный ИЛ-1.
ФНОα также синтезируется клетками многих типов, включая макро- фаги/моноциты и их производные в тканях (звездчатые ретикулоэндотелиоциты, астроциты и др.), Т- и В-лимфоциты, NK-клетки, и обладает столь же разнообразными эффектами. Действие ФНОα и ИЛ-1 во многом перекрывается. Он усиливает экспрессию ряда молекул адгезии на эндотелиальных клетках и лейкоцитах, активирует нейтрофилы и макрофаги, участвует в качестве кофактора в индукции пролиферации лимфоцитов, усиливает выработку макрофагами и Т-клетками цитокинов. Но ФНОα вызывает также некоторые эффекты, отличающие его от ИЛ-1. Так, он способен активировать в клетках-мишенях липопротеиновую липазу, что обусловливает расходование запасов жира и приводит к развитию кахексии (один из синонимов ФНОα — кахексии). ФНОα является основным гуморальным фактором, обусловливающим развитие септического шока. В сочетании с интерфероном ФНОα повышает активность NO-синтетазы и наработку активных метаболитов азота, чем способствует осуществлению защиты от ряда микроорганизмов, особенно от микобактерий.
Имеется две разновидности рецепторов для ФНО (общих с ΦΗΟβ, или лимфотоксином): форма I (р55; CD121a), представленная на клетках самых разнообразных типов, и форма II (р75; CD121b), содержащаяся на клетках миелоидного происхождения. Рецепторы обоих типов гомологичны рецептору Fas, принимающему сигналы к развитию апоптоза. Однако лишь рецептор р55 содержит цитоплазматический домен, свойственный также рецептору Fas. Этот домен служит для проведения сигнала к включению апоптоза («домен смерти»). И действительно, ФНОα может вызывать апоптоз клеток, особенно опухолевых; этот эффект проявляется и при воспалении.
ИЛ-6 вырабатывается клетками стромы (фибробластами и эндотелиальными клетками), макрофагами, активированными Т-лимфоцитами и рядом других клеток. Его эффекты реализуются в значительной степени помимо воспалительной реакции. Однако ИЛ-6 одновременно является важным фактором воспаления, объединяющим функции про- и противовоспалительного агента. С одной стороны, ИЛ-6 служит основным активатором синтеза гепатоцитами белков острой фазы, способствует вовлечению в воспалительный процесс мезангиальных клеток почки, В- и Т- лимфоцитов и участвует в индукции пролиферации последних (особенно в случае В-клеток и плазмоцитов). Он действует также на гемопоэз, стимулируя его ранние этапы, на нейроэндокринную систему, способствует развитию лихорадки и секреции АКТГ. С другой стороны, ИЛ-6, как уже отмечалось, подавляет выработку ИЛ-1, ФНОα и простагландина Е2 макрофагами, тем самым способствуя завершению воспалительной реакции. Ограничительные сигналы ИЛ-6 частично реализуются через центральные механизмы. Стимулируя выработку АКТГ, ИЛ-6 участвует в  развертывании стрессорных реакций, в том числе связанных с ингибирующим действием глюкокортикоидов. Очевидно, альтернативные эффекты ИЛ-6 в отношении воспалительной реакции реализуются на разных этапах ее развертывания и в значительной степени определяются наличием в очаге воспаления соответствующих клеток-мишеней и их чувствительностью к ИЛ-6, а также различной скоростью реализации про- и противовоспалительного действия.
Исключительно велика роль в развитии воспаления хемокинов, уже рассматривавшихся в связи с хемотаксисом клеток, вовлекаемых в воспалительный процесс (см. раздел 2.1.1). Помимо проявления хемотаксической активности, хемокины способны активировать клетки, имеющие для них рецепторы. Таковыми являются нейтрофилы, взаимодействующие с α-цитокинами, макрофагами, моноциты и Т-лимфоциты, несущие рецепторы для β-хемокинов.
Третья важнейшая группа цитокинов, участвующих в первой линии защиты, — это интерфероны. В отличие от рассмотренных выше воспалительных цитокинов они вырабатываются в ответ на стимуляцию вирусами или свойственной им двуспиральной РНК, а не бактериями и их продуктами. Группа из 20 интерферонов, обозначаемых как интерфероны а, вырабатывается макрофагами, интерферон β — фибробластами и макрофагами, интерферон γ (который существенно отличается от интерферонов а и β) — активированными Т-хелперами (Тh1), цитотоксическими Т-лимфоцитами и NK-клетками.
В соответствии с природой индукторов назначение интерферонов а и β состоит в противовирусной защите. Это достигается двумя путями: с помощью подавления репликации вирусов в клетках и воздействием на инфицированные клетки, делающим их доступными для проявления иммунной защиты. Под влиянием интерферонов в клетках индуцируется синтез 2'5'-олигоаденилатсинтетазы, которая активирует эндорибонуклеазу, расщепляющую вирусную РНК. Кроме того, интерфероны активируют серинтреониновую протеинкиназу (Р1-киназу), которая подавляет репликацию вируса, действуя на фактор инициации белкового синтеза eIF2. При реализации этого защитного механизма в клетке появляется белок Мх. У мышей, мутантных по этому белку, повышена чувствительность к заражению вирусом гриппа.
Под влиянием интерферонов на клетках усиливается экспрессия молекул МНС I класса и, следовательно, повышается вероятность появления на мембране этих молекул, несущих пептидные фрагменты вирусных (или опухолевых) белков, распознаваемых Т-киллерами. Реализации Т-клеточного механизма защиты способствует активация ТЫ под влиянием ИЛ-12, вырабатываемого макрофагами, и интерферона γ. Комплекс цитокинов, продуцируемых «воспалительными» Тh1-хелперами (в первую очередь интерферон γ), стимулирует активность антигенпредставляющих клеток (усиливается экспрессия на их поверхности молекул МНС II класса) и макрофагов. Интерфероны всех типов повышают активность NК-клеток, участвующих в противовирусной защите при условии подавления экспрессии на клетках-мишенях молекул МНС I класса.
Таким образом, интерфероны а и β, не являясь провоспалительными факторами, обеспечивают защиту организма от вирусов. Интерферон γ, также выполняющий эту функцию, кроме того, реализует связь между первым и вторым уровнями защиты: являясь продуктом Тh1-клеток, он стимулирует активность макрофагов, включает секрецию ими цитокинов, опосредующих развитие воспаления. В этом смысле интерферон γ может быть назван провоспалительным цитокином. Связь между макрофагами и лимфоцитами в обратном направлении опосредует продукт макрофагов ИЛ-12, ответственный за дифференцировку ТЫ.
Четвертую группу цитокинов, участвующих в реакциях первой линии защиты, образуют колониестимулирующие факторы — ГМ-КСФ, Г-КСФ и М-КСФ. Являясь гемопоэтинами, они сохраняют способность стимулировать активность зрелых миелоидных клеток: ГМ-КСФ активен в отношении моноцитов, макрофагов и гранулоцитов; Г-КСФ стимулирует развитие и проявления активности нейтрофильных гранулоцитов, а МК- КСФ — моноцитов и макрофагов. Эти факторы способствуют активации указанных типов клеток, осуществлению ими защитных функций, секреции цитокинов. Кроме того, ГМ-КСФ и Г-КСФ обусловливают развитие нейтрофильного лейкоцитоза, являющегося одним из важнейших системных проявлений воспалительной реакции.



 
« Основы иммунологии   Основы педиатрии »