Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Другие медиаторы воспаления - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Другие медиаторы воспаления. Эйкозаноиды

Помимо цитокинов, в реализации воспаления участвует ряд факторов, происходящих из различных клеток и определяющих в основном сосудистую составляющую воспалительной реакции. Большинство из этих факторов участвует в реализации аллергического воспаления. Как правило, они изучаются в контексте патологической физиологии, и мы здесь лишь кратко охарактеризуем их в самых общих чертах.
Нонапептид брадикинин является основным представителем семейства кининов. Он образуется из высокомолекулярного кининогена путем его расщепления протеиназой — плазменным калликреином. Последний образуется из предшественника прекалликреина (циркулирующего в крови) при действии на него фактора Хагемана. Этот фактор относится к свертывающей системе (фактор ХНа) и активируется в процессе коагуляции крови. Такая взаимосвязь с другими патофизиологическими системами весьма характерна для функционирования белков, участвующих в развитии воспаления. Другой представитель семейства кининов — каллидин (лизилбрадикинин) образуется из низкомолекулярного кининогена после его расщепления тканевым калликреином. Последний образуется из прокалликреина под влиянием плазмина или плазменного калликреина; этот процесс включается при повреждении тканей. Образование кининов ограничивают ингибитор Cl (Clinh), β-макроглобулин и α-антитрипсин. Кинины расщепляются карбоксипептидазами, как и некоторые другие медиаторы воспаления, например фрагменты компонентов комплемента С3а и С5а.
Кинины участвуют в реализации местных проявлений воспаления, действуя в основном на уровне мелких сосудов. Кинины значительно расширяют венулы, снижают давление в микроциркуляции, повышают проницаемость сосудистой стенки, тем самым способствуя формированию отека и эмиграции лейкоцитов. Кроме того, они вызывают спазм гладкой мускулатуры, усиливают синтез арахидоновой кислоты и образование эйкозаноидов.
Некоторые активные медиаторы аллергического воспаления содержатся в гранулах тучных клеток и базофилов, освобождающихся под влиянием связывания IgE и перекрестного сшивания его мембранных рецепторов, а также ряда других стимулов (см. разделы 1.1.2 и 5.2.1). К этим медиаторам относятся гистамин, серотонин, гепарин, гепарин- сульфат и некоторые ферменты. Все они предсуществуют в гранулах до активирующего воздействия.
Гистамин (5-β-имидазолилэтиламин) среди этих субстанций играет наиболее важную роль в развитии аллергических реакций. Поскольку процесс дегрануляции тучных клеток происходит быстро, гистамин и сопутствующие факторы очень рано появляются в очаге аллергического воспаления, причем сразу в достаточно больших концентрациях, чтобы вызвать ранние проявления гиперчувствительности немедленного типа. Они столь же быстро метаболизируются (95 % за 1 мин), уступая место эйкозаноидам, которые образуются клетками de novo под действием тех же стимулов.
Гистамин действует преимущественно на гладкие мышцы и эндотелий сосудов, связываясь с их Η1-рецепторами. Через эти рецепторы включается активационный процесс, опосредованный превращениями фосфоинозитидов с образованием диацилглицерина и мобилизацией Са2+. Это по-разному проявляется в различных клетках, но конечный эффект сводится к расширению сосудов с усилением локального кровотока и повышением проницаемости капилляров. Указанные эффекты частично связаны с образованием в клетках окиси азота и простациклина (см. ниже). Действуя на нервные окончания, гистамин обусловливает ощущение зуда, свойственное проявлениям аллергии в коже.
У человека гистамин играет важную роль в развитии кожной гиперемии и аллергического ринита. Менее очевидно его участие в развитии общих аллергических реакций и бронхиальной астмы. В то же время через Н2-рецепторы гистамин и родственные субстанции реализуют регуляторные воздействия, иногда уменьшающие проявления воспаления путем ослабления хемотаксиса нейтрофилов и выброса ими лизосомных ферментов, а также освобождения самого гистамина. Через Н2-рецептор гистамин действует на сердце, секреторные клетки желудка, подавляет пролиферацию и цитотоксическую активность лимфоцитов, секрецию ими цитокинов. Большая часть этих эффектов опосредована активацией аденилатциклазы и повышением уровня внутриклеточного цАМФ. Знания об относительной роли различных гистаминовых рецепторов в реализации их конкретного действия очень важны, поскольку значительная часть антиаллергических препаратов представляет собой блокаторы Н1- (но не Н2-)рецепторов гистамина.
Роль серотонина (5-гидрокситриптамина) в патогенезе аллергических реакций более сомнительна, его влияние сильно варьирует в зависимости от вида животных. Вероятно, он имеет значение в системной анафилаксии у кроликов, а также в гиперчувствительности замедленного типа у мышей.
Протеогликан гепарин, освобождающийся из гранул тучных клеток и общеизвестный как антисвертывающий фактор, оказывает определенное регулирующее воздействие на пролиферативную и миграционную активность клеток иммунной системы, на активацию эндотелиальных клеток. Он усиливает фагоцитарную реакцию, подавляет некоторые проявления цитотоксичности клеток, регулирует гиперчувствительность замедленного типа.
Метаболизм арахидоновой кислоты
Рис. 40. Метаболизм арахидоновой кислоты.
Использованы международные сокращенные обозначения простагландинов (PG), лейкотриенов (LT) и тромбоксанов (Тх).
Свойства малых фрагментов С3а и С5а, образующихся в процессе активации комплемента, рассматривались выше (см. раздел 2.3.1). Эти пептиды обладают выраженным сосудорасширяющим и хемотаксическим действием по отношению к нейтрофилам, макрофагам, эозинофилам и способны активировать их. В то же время значительная часть эффектов указанных пептидов опосредована усилением выброса гистамина тучными клетками. Самостоятельные воздействия, в частности способность вызывать бронхоспазм, в наибольшей степени свойственны С5а. Он является очень сильным хемоаттрактантом; по способности повышать проницаемость сосудов и вызывать сокращение гладкой мускулатуры С5а в 10—100 раз превосходит С3а и в тысячи раз — С4а.
Фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ, PAF), представляет собой продукт липидной природы. Он синтезируется de novo из лизоглицеринового эфира фосфорилхолина тучными клетками, базофилами, нейтрофилами и моноцитами при их активации.

Таблица 37. Биологические эффекты эйкозаноидов

Примечание. М — моноциты/макрофаги; Н — нейтрофилы; ТК — тучные клетки; Т — Т-лимфоциты; агр. тромб. — агрегация тромбоцитов; Э — эозинофилы; LT — лейкотриены.
Вызывая агрегацию тромбоцитов, этот фактор способствует выбросу содержащихся в них ферментов и активных факторов. Он повышает проницаемость сосудов путем сокращения эндотелиальных клеток, активирует нейтрофилы, вызывает спазм гладкой мускулатуры бронхов и расслабляет гладкие мышцы сосудистой стенки. В связи с коротким сроком жизни PAF его роль в развитии аллергических реакций подвергается сомнению.
Эйкозаноидами называют продукты метаболизма арахидоновой кислоты (жирной ненасыщенной кислоты, молекула которой содержит 20 атомов углерода и 4 ненасыщенные связи). Арахидоновая кислота образуется из мембранных фосфолипидов как прямой продукт проявления активности фосфолипазы А или косвенный продукт превращений, опосредованных фосфолипазой С. Это происходит при активации различных типов клеток, особенно тех, которые участвуют в развитии воспаления, в частности аллергического: эндотелиальных и тучных, базофилов, моноцитов, макрофагов. Схема превращений арахидоновой кислоты представлена на рис. 40, а характеристика образующихся при этом продуктов — в табл. 37. Наиболее принципиальным является раздвоение путей превращения арахидоновой кислоты, катализируемых двумя ферментами — циклоксигеназой и 5'-липооксигеназой. Циклооксигеназный путь приводит к
образованию простагландинов и тромбоксанов из нестабильных промежуточных продуктов — эндоперекисных простагландинов G2 и Н2, а липоксигеназный — к образованию лейкотриенов и 5-ГЭТЕ (5-пвдроксиэйкоза- тетраеноат) через промежуточные этапы — 5-ГПЭТЕ и лейкотриен А4.
Простагландины и лейкотриены во многих отношениях альтернативны по своим физиологическим эффектам, хотя и внутри этих групп существуют значительные различия в активности. Общим их свойством являются преобладание действия на сосудистую стенку и гладкие мышцы, а также хемотаксический эффект. Эти воздействия реализуются в результате взаимодействия эйкозаноидов со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Некоторые представители семейства эйкозаноидов усиливают действие других вазоактивных и хемотаксических факторов (например, анафилактоксинов) в большей степени, чем проявляют собственное влияние.
Лейкотриены С4, D4 и Е4 представляют собой С20-жирные кислоты, молекула которых в положении 5 содержит ОН-группу, а в положении 6 — боковые серосодержащие цепи (например, глутатион). Эти лейкотриены образуются и выделяются в среду в течение 5—10 мин после активации тучных клеток или базофилов. LTC4 присутствует в среде 3—5 мин, в течение которых он превращается в LTD4; последний преобладает в последующие 15 мин, медленно превращаясь в LTE4. Эти лейкотриены (особенно LTD4) вызывают спазм гладкой мускулатуры и регулируют локальный кровоток, снижая артериальное давление. Активность LTD4 в отношении гладких мышц в 100 раз выше, чем гистамина, и в 2—10 раз выше, чем LTC4 и LTE4. Последние оказывают хемотаксическое действие, но более слабое, чем LTD4. Лейкотриены этой группы являются медиаторами аллергических процессов, в частности медленной фазы бронхоспазма при бронхиальной астме. Ранее комплекс этих факторов (LTC4, LTD4 и LTE4) называли медленно реагирующей субстанцией А. Кроме того, они подавляют пролиферацию лимфоцитов и способствуют их дифференцировке. LTB4 (дигидроксиэйкозотетраеновая кислота) в большей степени проявляет хемотаксическое и активирующее действие в отношении моноцитов, макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов и даже Т-клеток. Еще один продукт липоксигеназного пути, 5-ГЭТЕ, менее активен, чем лейкотриены, но тем не менее и он может служить хемоаттрактантом и активатором нейтрофилов и тучных клеток.
Простагландины представляют собой С20-жирные кислоты, молекула которых содержит циклопентановое кольцо. Варианты, отличающиеся по типу и положению замещающих групп (окси-, гидрокси-), обозначают различными буквами, цифра в обозначении — число двойных связей в молекуле. Простагландины накапливаются в очаге воспаления позже таких агентов, как кинины и гистамин, несколько позже лейкотриенов и одновременно с монокинами (через 6—24 ч). Помимо вазоактивного и хемотаксического воздействия, достигаемого в кооперации с другими факторами, простагландины (особенно PGE2) проявляют регулирующее действие при воспалительных и иммунных процессах. Экзогенный PGE2 вызывает некоторые проявления воспалительной реакции, но подавляет иммунный ответ и аллергические реакции. Так, PGE2 снижает цитотоксическую активность макрофагов, лимфоцитов и нейтрофилов, пролиферацию лимфоцитов, продукцию цитокинов. Он способствует дифференцировке незрелых лимфоцитов и клеток других кроветворных рядов. Некоторые его эффекты связаны с повышением уровня внутриклеточного цАМФ. PGE2 и PGD2 подавляют агрегацию тромбоцитов. PGF2 и PGD2 вызывают сокращение мускулатуры бронхов, тогда как PGE2 расслабляют ее.
Тромбоксан А2 (ТХА2) — С20-жирная кислота; в его молекуле есть 6-членное кислородсодержащее кольцо. Это очень нестойкая субстанция (время полужизни 30 с), которая превращается в неактивный тромбоксан В2. ТХА2 вызывает сужение сосудов и бронхов, агрегацию тромбоцитов с освобождением их ферментов и других активных факторов, способствует митогенезу лимфоцитов. Еще один продукт циклогеназного пути, PGI2 (простациклин), также нестоек. Он реализует свое действие через цАМФ, сильно расширяет сосуды, увеличивает их проницаемость, ингибирует агрегацию тромбоцитов. Наряду с брадикинином простациклин обусловливает ощущение боли при воспалении.
Существует несколько систем гуморальных факторов, участвующих в первой линии иммунной защиты. Основная из них — система комплемента — работает по принципу каскада последовательно активируемых факторов. Эта система запускается с участием иммунных комплексов (классический путь) и без них (альтернативный путь). Результатами активации комплемента являются опсонизация клеток (что способствует их фагоцитозу), цитолиз вследствие образования пор в мембране, образование пептидных фрагментов, обладающих хемотаксическим и сосудорасширяющим действием. В первой линии защиты участвуют цитокины, секретируемые моноцитами и макрофагами (ИЛ-1, ФНОα, ИЛ-6, хемокины) и обладающие провоспалительным действием. В обеспечении естественной резистентности играют роль также белки острой фазы, продукты расщепления арахидоновой кислоты (эйкозаноиды) — простагландины и лейкотриены, факторы, секретируемые тучными клетками, воспалительные пептиды.
Таким образом, часть медиаторов воспаления (кинины, анафилатоксины) формируется в жидкой фазе вследствие повреждения тканей и индукции свертывания крови, активации комплемента и других процессов, сопровождающихся активацией протеиназ. Роль основных медиаторов воспаления выполняют цитокины, продуцируемые преимущественно макрофагами. Небелковые медиаторы воспаления, вырабатываемые макрофагами и нейтрофилами (эйкозаноиды), играют вспомогательную и регуляторную роль в развитии воспаления и дополняют эффект других факторов. Особое место занимают продукты тучных клеток и базофилов, определяющие развитие аллергического воспаления. Эти продукты выделяются в два приема: практически мгновенно выбрасываются предобразованные медиаторы короткого срока действия (гистамина и др.) и несколько позже продуцируются и секретируются эйкозаноиды (прежде всего — лейкотриены), которые определяют медленную фазу аллергической реакции.



 
« Основы иммунологии   Основы патологической физиологии »