Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Иммуногенность антигенов - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Иммуногенность обусловливает способность антигена вызывать иммунный ответ независимо от его специфичности. Биологической основой для проявления этого свойства антигенов служат те механизмы развития иммунного ответа, которые предполагают участие, помимо лимфоцитов, определяющих специфическую компоненту реакции, некоторых вспомогательных клеток, а также кооперацию различных типов лимфоцитов. Способность чужеродных веществ вовлекать в реакцию весь необходимый клеточный ансамбль и составляет основу их иммуногенности. Иммуногенность антигенов зависит не только от свойств молекулы, но и от пути и режима их введения в организм, от дополнительных воздействий.
Структурно-химические условия иммуногенности. Антигенами могут быть прежде всего белки и углеводы. Липиды, нуклеиновые кислоты и другие органические вещества слабоиммуногенны и эффективны лишь в составе комплексных соединений (например, в виде конъюгатов с белками). В составе таких конъюгатов они могут обусловливать антигенную специфичность. Использование конъюгатов низкомолекулярных соединений (гаптенов) с белками-носителями, введенное в научную практику К. Ландштейнером, сыграло ключевую роль в анализе свойств антигенов. В частности, с помощью конъюгатов было показано, что специфичность антигена определяется преимущественно гаптеном, а иммуногенность — белком-носителем. С позиций современной иммунологии, предполагающей необходимость кооперации В-лимфоцитов, вовлекаемых в гуморальный иммунный ответ, с Т-хелперами, иммуногенность в значительной степени обусловливается способностью антигена активировать Т-хелпер.
Важнейшим качеством, определяющим иммуногенность антигенов, является размер молекулы. С повышением молекулярной массы полимерных молекул увеличивается их иммуногенность. Исключения известны лишь для углеводных антигенов, для которых это правило срабатывает лишь до определенного предела. Универсальной шкалы зависимости иммуногенности от молекулярной массы не существует. Для белков пороговый размер молекулы, определяющий появление иммуногенности, ниже, чем для углеводов. Для белков эта граница, вероятно, связана с появлением α-спиральной структуры (7—10 аминокислотных остатков), однако она варьирует в зависимости от конкретного состава, в том числе от способности остатков участвовать в формировании α-спирали. Минимальная «писанная молекулярная масса иммуногена составляет 450 (арсанил—N- ацетил—DL-тирозин). При переходе от мономерной формы флагеллина (40 000) к полимерной (20 000 000) титры антител возрастают на два порядка. Для углеводов граница между низкой и высокой иммуногенностью располагается на «уровне» молекулярной массы в десятки тысяч: полимер декстрана с массой 52 300 слабоиммуногенен, а с массой 90 700 обеспечивает развитие достаточно сильного ответа. Численность антителообразующих клеток, появляющихся в селезенке при иммунизации тремя полимерами пневмококкового полисахарида с молекулярными массами 220 000, 121 000 и 40 000, отличается примерно на порядок.
Помимо формирования определенных структур, от которых зависит иммуногенность (например, α-спирали), размер молекулы важен и для увеличения числа групп, обусловливающих специфичность ответа, — антигенных детерминант, или эпитопов, т.е. повышения валентности антигена. Значение этого фактора также проявляется наиболее четко при использовании конъюгатов, содержащих различное число гаптенных групп. С повышением числа идентичных групп иммуногенность конъюгата растет, даже если его размеры не увеличиваются. Однако после достижения определенной эпитопной плотности дальнейшее возрастание иммуногенности с увеличением числа эпитопов прекращается, и может наблюдаться даже снижение иммуногенности вследствие стерических помех в распознавании детерминант, их взаимной маскировки. Естественно, чем больше величина молекулы, тем больше детерминант она может вместить без подобного перенасыщения.
Влияние валентности на иммуногенность имеет значение также в связи с разнообразием эпитопов, присутствующих на молекуле. Установлено, что молекула приобретает иммуногенность лишь при условии достаточного разнообразия ее структуры. Так, поли-L-лизин иммуногенен только для ограниченного числа животных, например для некоторых линий морских свинок. Однако введение в состав этой молекулы боковых цепей или чередование лизина с другими остатками в составе основной цепи делает полимер иммуногенным практически для любых реципиентов.
Наконец, роль размера молекулы в проявлении ее иммуногенности может быть проиллюстрирована на примере молекулярных агрегатов. Их высокая иммуногенность в значительной степени обусловлена тем, что они активно подвергаются эндоцитозу, это важно для процесса обработки антигена и его представления Т-хелперам.
Давно отмечено, что иммуногенность антигенов зависит от жесткости  их структуры, т.е. способности сохранять достаточно определенную конфигурацию, детали которой и являются объектами распознавания лимфоцитарными рецепторами. Стабилизации конформации способствует присутствие ароматических, заряженных, полярных аминокислотных остатков. Так, молекула желатина, утратившая жесткость конформации в результате обработки, практически неиммуногенна, но становится иммуногенной после введения в ее состав ароматических аминокислот. Наоборот, гидрофобные остатки в большом количестве препятствуют формированию α-спирали и стабилизации конформации молекул. Чрезмерную гибкость придают полимерам остатки пролина, особенно повторяющиеся. В обоих случаях снижение стабильности молекул сопровождается ослаблением их иммуногенности. На «уровне» выбора участка молекулы, определяющего специфичность антител (см. далее), однако предпочтительной является достаточно высокая его гибкость, позволяющая «подстроиться» под структуру активного центра иммуноглобулинового рецептора BCR.
Существует еще одно свойство антигенов, от которого зависит их иммуногенность: они должны принадлежать к тем классам полимеров, из которых построены организмы высших животных. Так, полипептиды, состоящие из D-аминокислот, не свойственных позвоночным, не иммуногенны или слабо иммуногенны для этих животных. Полагают, что это связано с затруднениями деградации этих веществ из-за отсутствия необходимых ферментов (частичное разрушение является условием вовлечения в иммунный ответ Т-хелперов, т.е. реализации иммуногенности). Считают, что со снижением способности расщепляться ферментами связано уменьшение иммуногенности белков после их рацемизации щелочами. Таким образом, хотя антигены по определению должны быть чужеродны для организма-хозяина, эта чужеродность не должна переходить определенные границы. Она проявляется в рамках типичного для высших животных и их окружения класса макромолекул, для расщепления которых организм располагает необходимым арсеналом ферментов.
Генетические аспекты иммуногенности. Поскольку иммуногенность антигена зависит от эффективности процессов обработки, которым он подвергается в организме, следует ожидать, что она зависит и от генотипа реципиента, что имеет место в действительности. Существование генетического контроля иммунного ответа на конкретные антигены показано в разнообразных экспериментах. Так, при иммунизации инбредных морских свинок полимерами (Glu — Lys)n или конъюгатом динитрофенил — поли-L-Lys свинки одной линии отвечали образованием антител на оба конъюгата, а свинки другой линии не отвечали ни на один из них. Гибридологический анализ показал, что отвечаемость детерминируется одним доминантным геном.
Аналогичные результаты получены также в экспериментах на мышах с использованием других синтетических полипептидов. Если мышей иммунизировать разветвленными полипептидами (Т, G) — A-L и (His, G) — A-L (эти полипептиды содержат основную цепь, образованную поли-L- лизином, с боковыми полиалан иловыми цепями, заканчивающимися остатками тирозина и глутаминовой кислоты или гистидина и лизина), то мыши линии C57BL/6 дают высокий иммунный ответ на первый, но не на второй пептид. Мыши линии СВА, наоборот, сильно реагируют на второй и слабо — на первый пептид. И в этом случае сильный ответ детерминируется одним доминантным геном.
И у морских свинок, и у мышей показана связь генов иммунного ответа (Ir-1) с комплексом МНС. В столь четкой форме генетическая детерминация иммуногенности проявляется лишь в отношении некоторых достаточно простых по структуре антигенов. Существуют и другие гены иммунного ответа; отвечаемость на сложные антигены подвержена комплексному генетическому контролю (см. раздел 4.2.1). Данные генетических исследований особенно наглядно подчеркивают относительность понятия «иммуногенность» и зависимость иммуногенности от свойств организма, в который введен антиген. Оказывается, что иммуногенность антигена может зависеть от особенностей реакции организма в большей степени, чем от структуры антигена.



 
« Основы иммунологии   Основы патологической физиологии »