Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Из данных о молекулярных основах распознавания антигенов Т-лимфодитами следует, что интерпретация понятий чужеродности и иммуногенности антигенов при ответе Т-лимфоцитов должна быть иной, чем при индукции гуморального ответа. Так, вместо чужеродности необходимы комплексирование с собственными молекулами МНС, т.е. формирование «измененного своего». Как было рассмотрено в разделе 3.2.1, при индукции гуморального иммунного ответа иммуногенность антигенов тем выше, чем сильнее они отличаются от собственных молекул организма (т.е. чем они чужероднее). В случае Т-клеточного иммунного ответа, наоборот, необходимо, чтобы антигенный (чужеродный) пептид был обязательно связан с аутологичной молекулой МНС, причем основой такой особенности распознавания антигена Т-клетками является положительная селекция клонов тимоцитов, т.е. отбор и поддержка клонов Т-клеток, способность распознавать аутологичные молекулы МНС (см. раздел 1.1.1).
Иммуногенность антигенов в отношении Т-клеточного ответа сводится к возможности их обработки АПК и связывания с молекулами МНС (т.е. к способности подвергнуться эффективному процессингу и презентации), поскольку свободные нерасщепленные растворимые макромолекулы не могут индуцировать реакцию Т-клеток. И в этом случае может наблюдаться ситуация, противоположная той, какая отмечается При гуморальном ответе. Например, в отличие от цельной молекулы белка, которая не может быть воспринята Т-лимфоцитом без процессинга вспомогательными клетками, пептидные фрагменты того же белка в некоторых ситуациях могут индуцировать ответ Т-клеток (они как бы уже подверглись процессингу).
Естественно ожидать, что и требования к специфичности антигенов при Т-клеточном ответе иные, чем при индукции гуморального ответа и взаимодействии антигенов с антителами. В то же время не следует забывать, что в развитии гуморального иммунного ответа участвуют Т-хелперы и особенности распознавания ими антигена накладывают отпечаток на требования к антигенам, индуцирующим гуморальный иммунный ответ, в частности на их иммуногенность.
Специфичность распознавания антигенов Т-клетками определяется свойствами антигенных пептидов, комплексирующихся с молекулами МНС. Размер пептидов, связывающихся с молекулами МНС II класса, составляет 12—25 аминокислотных остатков, а связывающихся с молекулами I класса несколько меньше (9—10). Он определяется, с одной стороны, вместимостью антигенсвязывающей щели молекулы МНС, с другой — величиной пептидов, образующихся при процессинге эндогенных и экзогенных антигенов в АПК. Именно такой размер пептида требуется для формирования α-спирали, важность которой для Т-клеточного распознавания доказана. Другая особенность пептида, необходимая для его взаимодействия со стенками щели в молекуле МНС, — амфипатичность, т.е. определенная периодичность гидрофобных и гидрофильных остатков. Теоретическая оценка способности формировать α-спираль, циклической амфипатичности и характерного для Т-эпитопов чередования остатков используют в качестве основы для теоретического предсказания локализации Т-эпитопов в белковой цепи. Ввиду того что Т-эпитопы являются довольно короткими фрагментами белковой молекулы, все они линейные (секвенциальные), но не конформационные. Совершенно необязательна локализация эпитопа на поверхности белковой глобулы (что существенно для серологического распознавания). Лишь небольшая часть линейной последовательности белковой цепи формирует эпитопы, которые распознаются Т-клетками. Число эпитопов, распознаваемых Т-клетками в составе белковой молекулы, меньше, чем число детерминант, распознаваемых антителами.
Это обусловлено большей выраженностью при Т-клеточном распознавании явления иммунодоминантности, проявляющегося в том, что один или небольшое число эпитопов обусловливает «спектр» специфичности Т-клеток, реагирующих на данный антиген, за счет наибольшего сродства иммунодоминантного эпитопа к молекуле МНС. Таким образом, иммунодоминантность в конечном счете зависит от взаимодействия агретопа (участка пептида) с дезетопами (участком молекулы МНС). Как известно, с одной и той же молекулой МНС могут взаимодействовать разные пептиды, однако последние отличаются по сродству к этой молекуле (оно колеблется от 10-3 до 10-7 М). Отражением полиморфизма молекул МНС является различие в спектре Т-клеточных антигенов и иммунодоминантности Т-эпитопов различных антигенов. В основном через этот механизм реализуется Ir-1-генный контроль интенсивности иммунного ответа на антигены. Поскольку Т-хелперы участвуют и в клеточном, и в тимусзависимом гуморальном ответе, обе эти формы иммунного ответа оказываются подверженными контролю со стороны генов lr-1, тогда как Т-независимый ответ свободен от этого контроля. Однако в формировании иммунодоминантности определенную роль может играть снижение одними эпитопами индуцирующей способности других (пример такого ингибирования на уровне Т-клеточных эпитопов — молекула лизоцима, см. рис. 51).
Иммунодоминантными при Т-клеточном и В-клеточном распознавании могут быть разные эпитопы. Так, антитела реагируют преимущественно с N-концевой детерминантой глюкагона, а Т-клетки в большей степени с его С-концевой детерминантой. Подобные различия описаны для молекул миоглобулина, гемагглютинина вируса гриппа и других белков, На рис. 60 соотношение В- и Т-леточных эпитопов проиллюстрировано на примере белка gpl20 оболочки вируса СПИД. В Т-клеточных эпитопах сильнее, чем в серологически выявляемых детерминантах, выражена доминантность конкретных остатков в составе эпитопа: специфичность Т-эпитопов определяется 1—2 остатками.
Как отмечалось выше, взаимодействие агретопа и дезетопа влияет на конфигурацию гистотопа — части молекулы МНС, взаимодействующей с рецептором Т-клетки (TCR), т.е. обусловливает формирование «измененного своего» (см. рис. 56). Однако объектом распознавания является комплексная детерминанта, включающая собственно пептидный эпитоп и измененный гистотоп молекулы HLA По специфичности эта детерминанта отличается от эпитопов, определяемых с помощью антител.
Анализ перекрестной реактивности свидетельствует о более тонком серологическом (т.е. осуществляемом антителами) распознавании детерминант по сравнению с Т-клеточным распознаванием. Это справедливо. Например, в отношении распознавания эритроцитов разного видового происхождения. При взаимодействии с синтетическими разветвленными полипептидами Т-клетки проявляют перекрестную реактивность по отношению к полипептидам, имеющим одинаковую основную цепь, но не к полипептидам с одинаковыми боковыми цепями, тогда как в случае антител отмечается оба типа перекрестной реактивности.
Как уже говорилось, до сих пор не отвергнуто, хотя и поставлено под сомнение, представление о том, что наряду с распознаванием аутологичных молекул МНС, комплексированных с чужеродным пептидом, Т- клетки способны распознавать аллогенные молекулы МНС «напрямую», и при этом одна и та же детерминанта совмещает функции эпитопа и гистотопа. Антигенными для Т-клеток являются также аутологичные молекулы (продукты МНС или другие белки), модифицированные гаптенами. Модификация аутологичных белков лежит в основе индукции Т-клеточной реакции контактной гиперчувствительности.
Т-лимфоциты распознают не свободный антиген, а его фрагменты, встроенные в аутологичные молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС). Таким образом, Т-клетки распознают «измененное свое». Молекулы МНС являются продуктами высокополиморфных генов. У человека эти гены образуют комплекс HLA, различия по которому обусловливают несовместимость тканей. Имеются продукты генов МНС I и II классов. Оба типа молекул встроены в мембрану клеток. Молекулы I класса несут все ядросодержащие клетки, они связывают фрагменты внутриклеточных белков; молекулы II класса несут только антигенпредставляющие клетки, они связывают фрагменты внеклеточных белков, которые попадают в клетку в результате эндоцитоза. Комплексы пептидов с молекулами МНС II класса распознаются TCR Т-хелперов при участии корецептора CD4, а комплексы пептидов с молекулами МНС I класса распознаются TCR Т-киллеров при участии корецепторов CD8. В результате хелперная и киллерная функции Т- клеток основывается на распознавании разных молекулярных комплексов.



 
« Основы иммунологии   Основы патологической физиологии »