Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Интегрины, цитокины - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Интегрины

Важную, хотя и вспомогательную роль в межклеточных взаимодействиях с участием лимфоцитов играют интегрины. Об этих молекулах уже говорилось в разделах 1.2.4 и 2.1.1 в связи с рециркуляцией лейкоцитов, функциями макрофагов и нейтрофилов, а в табл. 26 была дана характеристика некоторых интегринов и их рецепторов.
Наиболее прямое отношение к межклеточным взаимодействиям в иммунной системе, происходящим с участием лимфоцитов, имеют пары молекул LFA-1 — ICAM-1/2/3 и VLA-4 — VCAM-1, поскольку β2- и β1- интегрины присутствуют на поверхности лимфоцитов. Однако из их рецепторов только ICAM-1 экспрессируется (под влиянием активации цитокинами — ИЛ-1, ФНОα, интерфероном γ) на АПК, включая В-лимфоциты. ICAM-2 спонтанно экспрессируется на клетках эндотелия, а экспрессия VCAM-1 индуцируется на них под влиянием цитокинов. Экспрессия ICAM-3 индуцируется на поверхности лимфоцитов при их активации и может играть определенную роль при Т—В-взаимодействии. Роль молекул группы ICAM наиболее существенна при миграции лимфоцитов (наряду с другими лейкоцитами) в очаг воспаления. Эти молекулы участвуют в представлении антигена Т-лимфоцитам активированными клетками эндотелия.
При взаимодействии макрофаг — Т-хелпер и В-лимфоцит — Т-хелпер первоначальная слабая адгезия, обусловленная связыванием комплекса TCR—CD3 лимфоцита с комплексом антигенного пептида и молекулы МНС II класса, приводит к реорганизации цитоскелета и генерации сигнала (при участии противотока Са2+ и Mg2+, активации протеинкиназы С и тирозинкиназ) изнутри клетки наружу. Это приводит к «активации» интегрина на поверхности лимфоцита и усилению экспрессии его рецептора. Обусловленную интегрином межмолекулярную связь активация делает более прочной, что важно для стабилизации контактов между клетками. Сигналы, передаваемые через интегрины и их рецепторы, играют вспомогательную роль в активации взаимодействующих клеток.

Цитокины

Таблица 48. Основные тины клеток — продуцентов цитокинов

Клетки-
продуценты

Индукторы
цитокинов

Кинетика
выработки

Продуцируемые
цитокины

Стромальные клетки (фибробласты, эндотелиальные клетки)

Контактные взаимодействия, бактериальные продукты

В пределах часа мРНК, через 3—4 ч пик секреции цитокинов

ГМ-, Г-, М-КСФ; ΗΦΗβ, ΤΦΡβ, ИЛ-6, 7, 8, 11

Моноциты/
макрофаги

Бактерии и их продукты, полиэлектролиты, форболовые эфиры

В пределах часа мРНК, через 6— 14 ч пик секреции цитокинов

ИЛ-1, 6; ФНОа, ИЛ-10, 12, 15; ГМ-, Г-, М-КСФ, ΤΦΡβ, ИФНа, хемокины

Тh1

Связывание антигена/митогена через TCR—CD3/CD28+ +ИЛ-12

Через 5—8 ч мРНК, через 10—48 ч пик секреции цитокина

ИЛ-2, ИФНу, ФНОа и β, ИЛ-3, ГМ-КСФ, хемокины

Th2

Связывание антигена/митогена +
ИЛ-4

Через 5—8 ч мРНК, через 24—48 ч пик секреции цитокина

ИЛ-4, 5,6,9, 10, 13, 3; ГМ-КСФ, хемокины

Примечание. ИНФ — интерферон, ТФР — трансформирующий фактор роста.

Гуморальная составляющая межклеточных взаимодействий в иммунной системе опосредуется продуктами взаимодействующих клеток — цитокинами. Это белковые или полипептидные продукты активированных клеток иммунной системы, которые являются медиаторами межклеточных коммуникаций при иммунном ответе, гемопоэзе и развитии воспаления, эффекторами некоторых реакций иммунитета и служат связующим звеном между иммунной и другими системами организма. Значение цитокинов существенно выходит за рамки иммунологии, поскольку они играют важную роль в кроветворении, развитии патологии и т. д. Цитокины традиционно подразделяют на несколько групп: интерлейкины (факторы взаимодействия между лейкоцитами), интерфероны (цитокины с противовирусной активностью), факторы некроза опухолей (цитокины с цитотоксической активностью), колониестимулирующие факторы (гемопоэтические цитокины). Границы между группами условны.
По структуре выделяют несколько разновидностей молекул цитокинов. Подавляющее большинство из них в качестве характерного структурного элемента содержит 4 α-спирали и лишь для немногих (ИЛ-1, ΦΗΟβ, трансформирующий фактор роста) характерно преобладание β- слоистой структуры.
Можно выделить 3 относительно автономные группы клеток — продуцентов цитокинов. Они характеризуются своим собственным типом ответа на активирующие воздействия и природой активаторов, а также собственным, хотя и значительно перекрывающимся набором продуцируемых ими цитокинов (табл. 48) и теми процессами, реализацию которых они обеспечивают. Это стромальные соединительнотканные клетки, которые вырабатывают цитокины и ответственны преимущественно за гемопоэз, моноциты/макрофаги, которые являются продуцентами цитокинов — медиаторов воспаления, и лимфоциты, вырабатывающие лимфокины, которые обеспечивают развитие антигенспецифической составляющей иммунного ответа.
В норме уровень продукции цитокинов стромальными клетками невысок. Стимулами для выработки этих цитокинов в отсутствие повреждающих и патогенных факторов служат, по-видимому, контакты с кроветворными клетками. Бактериальные продукты существенно усиливают выработку указанных цитокинов, причем это происходит не только в кроветворных органах, но и в очагах агрессии, что приводит к формированию экстрамедуллярных очагов кроветворения.

Таблица 49. Типы Т-хелперов и их связь с системой цитокинов

Тип Т-хелперов

Секретируемые цитокины

Ответ на действие цитокинов

Th0

ИЛ-2, слабо - ИЛ-3,4,5,6ДО,
13, ИФНу,ФНОа и β, ГМ-КСФ

ИЛ-12 и ИФНу индуцирует развитие в направлении ТЫ, ИЛ-4 и ΤΦΡβ — в направлении Th2

Тh1

ИФНу, ИЛ-2, ФНОа и β, ИЛ-3, ГМ-КСФ, хемокины

ИЛ-2 — фактор роста, ИЛ-10 — ингибитор

Тh2

ИЛ-4,5,6,9,10,13,3; ГМ-КСФ, хемокины

ИЛ-2 и ИЛ-4 — факторы роста, ИФНу и ИЛ-10 — ингибиторы

Примечание. ТФР — тромбоцитарный фактор роста, ИНФ — интерферон.

В условиях активации аналогичную активность проявляют эпителиальные клетки кожи и слизистых оболочек.
Выработка цитокинов (монокинов) клетками миелоидно-моноцитарного происхождения индуцируется главным образом под влиянием бактериальных продуктов. Вызвать ее могут также многие метаболиты, сами цитокины, пептидные факторы, полиэлектролиты, а также контакты с окружающими клетками, процессы адгезии и фагоцитоза. Активация цитокиновых генов происходит в моноцитах и макрофагах в пределах 1 ч, и в ближайшие часы цитокин уже можно обнаружить в среде. Среди выделяемых этими клетками цитокинов преобладают факторы, участвующие в развитии воспаления. Их называют монокинами.
Третью группу клеток — продуцентов цитокинов (лимфокинов) составляют лимфоциты. Практически все разновидности лимфоцитов способны выделять цитокины, однако «профессиональными» продуцентами их являются СD4+-клетки-хелперы. Покоящиеся лимфоциты не продуцируют гуморальных факторов. Активация клеток осуществляется в результате связывания антигенраспознающих рецепторов и корецепторов. Самый ранний из лимфокинов — ИЛ-2 — появляется в цитоплазме Т- клеток через 2 ч после стимуляции; остальные лимфокины вырабатываются значительно позже и в определенной последовательности: ИЛ-4 через 4 ч, ИЛ-10 через 6 ч, ИЛ-9 через 24 ч. Пик выработки различных лимфокинов варьирует: 12 ч для ИЛ-2, 48 ч для ИЛ-4 и 5, 72 ч для ИЛ-9 и ИФНγ.
Эта последовательность отражает процессы дифференцировки Т-хелперов (см. раздел 3.5.2). «Наивные» СD4+-клетки в ответ на стимуляцию вырабатывают лишь ИЛ-2, затем, превращаясь в хелперы типа Th0, они начинают продуцировать в малом количестве широкий спектр цитокинов. При дальнейшей (или повторной) стимуляции ThO дифференцируются на субпопуляции ТЫ и Th2, которые характеризуются различным спектром цитокинов (табл. 49), хотя и не различаются по мембранному фенотипу. Продукция цитокинов этими клетками значительно более высокая, чем в случае лимфоцитов, рассмотренных выше. Тh1 вырабатывают ИЛ-2, ИФНγ, ФНОα и β, Th2 -ИЛ-4, 5, 6, 9, 10 и 13; оба типа клеток вырабатывают ИЛ-3 и ГМ-КСФ. В определенной степени аналогичная поляризация характерна также для CD8+-клеток, но интенсивность секреции цитокинов этими клетками значительно ниже, чем Т-хелперами.
Цитокины взаимосвязаны и образуют цельную систему взаимодействующих элементов — цитокиновую сеть. Для ее функционирования свойственны некоторые общие черты. Назовем некоторые из них.
Без антигенной стимуляции иммунной системы цитокиновая сеть функционирует на минимальном уровне. В отсутствие стимуляции клетки иммунной системы практически не выделяют цитокины и обычно не реагируют на них при их экзогенном введении. Синтез цитокинов и экспрессия их рецепторов, достаточная для развития ответа на эти факторы, осуществляются при действии на клетки иммунной системы антигенов или иных стимулирующих агентов. Исключение составляют гемопоэтические цитокины, которые функционируют практически постоянно в ограниченных компартментах, а также некоторые цитокины, продуцируемые в малых количествах спонтанно (например, ИЛ-6 и 15 в моноцитах и ИЛ-1 в кератиноцитах). Такая особенность биосинтеза цитокинов связана с характером функционирования их генов. Практически все эти гены являются индуцибельными, т.е. для их активации требуется действие индукторов, в качестве которых выступают транскрипционные факторы, взаимодействующие с усиливающими (энхансерными) последовательностями регуляторного участка гена. Структура промоторных участков, ответственных за индукцию генов различных цитокинов и их рецепторов, различна, хотя и содержит общие элементы. Промотор гена ИЛ-2 содержит последовательности, с которыми взаимодействуют факторы транскрипции, из которых особенно важны NF-AT, АР-1 и NFkB. Указанные факторы транскрипции в готовом виде в покоящейся клетке не содержатся, они формируются в процессе передачи активационного сигнала.
Индукторами выработки цитокина и экспрессии его рецептора служат одни и те же факторы. Это обусловливает преимущественно локальный характер действия цитокинов. Локальность действия обеспечивается также тем, что экспрессия генов рецепторов продолжается дольше, чем экспрессия генов самих цитокинов. На уровне индивидуальной клетки экспрессия гена ИЛ-2 и выработка ИЛ-2 продолжаются 1 сут, а экспрессия высокоаффинного рецептора — до 3 сут. За этот срок локально секретированный цитокин успевает полностью утилизироваться клетками- мишенями. Кроме того, экспрессия рецептора усиливается под влиянием самого ИЛ-2. В результате местно секретированный цитокин полностью потребляется в том микрообъеме, в котором он проявляет свое действие. В норме в кровотоке присутствуют следовые количества цитокинов, недостаточные для проявления системных эффектов. Помимо указанных выше обстоятельств, это обусловлено чрезвычайно быстрым выведением цитокинов из кровотока через почки (время полужизни Τ1|2 составляет обычно минуты). Так, в случае ИЛ-1 Τ1|2 для быстрой составляющей равно 1,9 мин, для медленной — 41,1 мин, в случае ИЛ-2 — соответственно 5—7 и 30—120 мин. Лишь у отдельных цитокинов время полужизни достаточно большое.

Рис. 63. Взаимные влияния цитокинов на уровне их выработки и секреции клетками-продуцентами.
Стрелки — влияние одного цитокина на выработку другого. Все влияния усиливающие, за исключением двух случаев, помеченных знаком — (подавление секреции ИЛ-1 и ФНОα под действием ИЛ-6).

Для системы цитокинов характерна избыточность: каждая их разновидность может продуцироваться разными клетками (в связи с этим разделение их на моно- и лимфокины условно). Однако клетки одного и того же типа могут секретировать разные цитокины. Все цитокины полифункциональны, для них характерно значительное перекрывание функций. Цитокины могут усиливать или угнетать как выработку, так и функции друг друга. Пример взаимовлияний («сеть») воспалительных цитокинов в отношении их выработки представлен на рис. 63. В этой «сети» практически все влияния стимулирующие; лишь ИЛ-6 подавляет выработку ИЛ-1 и ФНОα. В результате отсутствие любого из цитокинов, обусловленное мутациями соответствующего гена, не вызывает катастрофических последствий (см. ниже). Воздействие же на любое звено системы (например, с лечебной целью) вызывает реакцию, в которую вовлекается вся система.
Другой пример иллюстрирует взаимосвязи между субпопуляциями Тh1 и Th2 (см. раздел 3.5.2), между которыми существует антагонизм.
Цитокины, действующие на клетки
Риc. 64. Цитокины, действующие на клетки различных типов и продуцируемые ими.
а — Т-хелпер, дифференцирующийся в хелперы Тh1- и Тh2-типов; б — В-клетка; в — цитотоксический Т-лимфоцит; г — NK-клетка.


д — моноцит/макрофаг; е — дендритная клетка; ж — эндотелиальная клетка; з — тучная клетка. В прямоугольных рамках, находящихся вне кружков, помещены названия цитокинов, действующих на клетки (направление стрелки в сторону кружка — клетки), а в рамки, находящиеся внутри кружка (клетки), помещены названия цитокинов, секретируемых клеткой (направление стрелки наружу кружка).

Та б л и и a 50. Клетки — продуценты цитокинов

Примечание. М — моноциты/макрофаги, Тх1 — Т-хелперы 1-го класса, Тх2 — Т-хелперы 2-го класса, ЦТЛ — цитотоксические Т-лимфоциты, NK — естественные киллеры, В — В-лимфоциты, СтрК — стромальные клетки (фибробласты, эндотелий), ТК — тучные клетки, ЭК — эпителиальные клетки, ДК — дендритные клетки, А — астроциты, СК — синовиальные клетки.
Здесь, а также в табл. 51 и 52 незаполненные графы — отсутствие данных.

Таблица 51. Молекулярная и генетическая характеристика цитокинов

* Хромосома, в которой локализован ген соответствующего цитокина у человека.

Таблица 52. Клетки-мишени и биологические эффекты цитокинов

Примечание. М — моноциты/макрофаги, Г — гранулоциты, Э — эозинофилы, Т — Т-лимфоциты, В — В-лимфоциты, ЕК — естественные киллеры, Гем — гемопоэтические клетки, Энд — эндотелиальные клетки; Хем — хемотаксис, 02 — индукция кислородного взрыва, МНС — усиление экспрессии молекул МНС (указаны классы молекул МНС), Адг — усиление адгезии, Апо — индукция апоптоза; а — активация, п — пролиферация, д — дифференцировка, с — супрессия, и — переключение классов иммуноглобулинов.

В регуляцию дифференцировки и соотношений этих клеток вовлекаются продукты нелимфоидных клеток, прежде всего макрофагов. В конечном счете это определяет структуру иммунного ответа и преобладающий характер иммунной защиты.
Таким образом, цитокины образуют систему (сеть) близкодействующих факторов, тесно взаимосвязанных на уровне продукции и осуществления эффекта. Цитокиновая сеть характеризуется высокой надежностью вследствие избыточности обеспечения основных влияний; условием ее функционирования служит активация клеток иммунной системы.
Наиболее существенные сведения о происхождении, структуре и биологических свойствах цитокинов суммированы в табл. 50—52 и на рис. 64.



 
« Основы иммунологии   Основы педиатрии »