Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Интерлейкины - факторы некроза опухолей - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

В 1975 г. было обнаружено, что в сыворотке крови мышей, сенсибилизированных M.bovis и получивших затем инъекцию Л ПС, накапливается гуморальный фактор. Этот фактор вызывал рассасывание перевиваемой опухоли и обусловливал развитие геморрагического некроза на месте введения ЛПС. Цитокин, ответственный за этот эффект, был назван фактором некроза опухолей (ФИО). Еще ранее был описан продукт Т-лимфоцитов, участвующий в опосредовании иммунного цитолиза опухолевых клеток, названный лимфотоксином. Оказалось, что оба эти фактора действуют на один и тот же рецептор и вызывают сходные биологические эффекты. Поэтому оба фактора были включены в группу факторов некроза опухолей, причем первый получил обозначение ФНОα, а второй (лимфотоксин) — ΦΗΟβ. Позже обнаружили еще один член этого семейства — лимфотоксин β (в связи с этим ΦΗΟβ стали называть также лимфотоксином α), представленный в основном мембранной формой. Гены всех трех представителей семейства ФНО расположены тандемно в участке хромосомы 6, занимаемом генами МНС.
ФНОα и лимфотоксины представляют собой гликопротеины с молекулярной массой соответственно 17 400 и 20 000—25 000. Гомология между ними (у человека) составляет 34 %, более велико сходство третичной структуры молекул. Молекулы ФНО гомологичны Fas-лиганду, мембранным молекулам CD40, CD30, фактору роста нервов и образуют особое семейство белков. Последнее обусловливает общность рецепторов для них. Известно две формы таких рецепторов — gp55 и gp75, относящиеся к семейству рецепторов для фактора роста нервов, в которое входит также Fas-рецептор — мембранная молекула, принимающая сигнал к апоптозу. Это свойство обусловлено присутствием «домена гибели» в цитоплазматической части молекулы данного рецептора, который имеется в gp55, но не в gp75. Соответственно первый, но не второй тип рецептора для ФНО способен передавать летальный сигнал внутрь клетки-мишени. Имеются высоко- и низкоаффинные рецепторы для ФНО. Kd первого из них для ФНОα составляет 10-11 М, для ΦΗΟβ — почти на порядок ниже. Лимфотоксин β имеет особый рецептор, который воспринимает сигнал мембранного лимфотоксина. Указанный рецептор экспрессируют стромальные клетки лимфоидных органов, что определяет важную роль лимфотоксина β в гистогенезе этих органов.
Наиболее радикально ФНОα и β отличаются по клеточному происхождению. ФНОα является продуктом моноцитов/макрофагов, эндотелиальных, тучных и миелоидных клеток, ЛАК-клеток, клеток нейроглии, в особых случаях — активированных Т-лимфоцитов. Последние (как CD4+, так и CD8+) являются основными продуцентами ΦΗΟβ. Индукторами образования ФНОα служат микроорганизмы и их продукты, форболовые эфиры, полиэлектролиты, прилипание к субстрату и фагоцитоз. Экспрессия гена ФНОα происходит так же быстро, как таковая генов ИЛ-1. Секреция фактора регистрируется через 40 мин, максимум ее достигается через 1,5—3 ч после стимуляции. В сыворотке крови здоровых людей ФНОα практически не определяется. Его уровень возрастает при инфицировании, поступлении в организм бактериальных эндотоксинов. При ревматоидном артрите ФНОα накапливается в суставной жидкости, при многих воспалительных процессах он определяется в моче. В моче присутствуют также два ингибитора ФНОα, которые оказались растворимыми формами его рецепторов. Лимфотоксин (ΦΗΟβ) образуется при действии на Т-клетки антигенов и митогенов значительно позже, чем ФНОα (2-е — 3-и сутки после активации).
По спектру клеток-мишеней и биологических эффектов ФНОа близок ИЛ-1 и ИЛ-6. На ФНОα реагируют моноциты/макрофаги, Т-, В- и NK-клетки, кроветворные, тучные, хрящевые, костные клетки. Особенность ФНО состоит в их действии на трансформированные (опухолевые) клетки различной природы.
Цитотоксическое действие ФНО имеет комплексную природу. Обладая способностью индуцировать апоптоз, ФНОα вызывает также генерацию в клеточной мембране активных форм кислорода, супероксид-радикалов, а также окиси азота. Вероятно, ФНОα участвует в реализации цитотоксического действия ΝΚ- и ЛАК-клеток, среди продуктов которых он обнаружен. ФНОα способен лизировать не только опухолевые, но и инфицированные вирусом или инвазированные паразитами клетки. Цитотоксический эффект ФНОα обусловливает вклад этого фактора в развитие альтеративных признаков воспаления (например, при геморрагическом некрозе Шварцмана). Клеточная деструкция наряду с подавлением активности липопротеиновой липазы (ведущим к расходованию жировой ткани) является причиной кахексии, вызываемой ФНОα (одно из первоначальных названий фактора — кахексии).
Как и два других флогогенных цитокина (ИЛ-1 и ИЛ-6), ФНОα участвует в реализации многих местных и системных проявлений воспалительной реакции. Он влияет на эндотелий, усиливая экспрессию на нем молекул адгезии, макрофаги, нейтрофилы, усиливает ангиогенез и секрецию простагландинов, оказывает хемотаксическое действие на различные клетки, вызывает лихорадку и обусловливает синтез белков острой фазы воспаления.
ФНОα участвует в развитии иммунного ответа в качестве кофактора ростовых цитокинов, обусловливающих пролиферацию В- и Т-лимфоцитов. In vivo ФНОα усиливает антителообразование (только тимусзависимое), подавляет гиперчувствительность замедленного типа, препятствует формированию иммунологической толерантности. ФНОα влияет на процессы кроветворения, преимущественно угнетая эритро-, миело- и лимфопоэз. На фоне подавленного кроветворения проявляется стимулирующее действие ФНОα. Ему свойствен также радиозащитный эффект, реализуемый через систему кроветворения.
ФНОα определяется в цереброспинальной жидкости (особенно при воспалительных процессах) и действует на центральную нервную и нейроэндокринную системы, в частности усиливает экспрессию гена проопиомеланокортина. Вероятно, он участвует в межсистемной регуляции.
Биологические эффекты, описанные для ФНОα, свойственны и ΦΗΟβ, хотя и выражены слабее, более локально и в более непосредственной связи с иммунным ответом, при котором активируются Т-клетки — продуценты лимфотоксина. Наряду с участием в цитолизе опухолевых клеток лимфотоксин усиливает экспрессию на клетках продуктов генов МНС и опухолеассоциированных антигенов, влияет на пролиферацию лимфоцитов и кроветворных клеток, участвует в развитии воспаления.
Из двух форм лимфотоксинов α-лимфотоксин идентичен ΦΗΟβ; помимо растворимой, обнаружена его мембранно-связанная форма. Эта форма лимфотоксина а не имеет трансмембранного домена: он является частью тримерного комплекса, две цепи которого представлены лимфотоксином β, имеющим трансмембранный домен. Лимфотоксин β гомологичен ФНОα и лимфотоксину α. По-видимому, мембранная форма является основным вариантом молекулы лимфотоксина β.
Большой интерес вызвали данные о последствиях выключения (knockout) всех трех генов ФНО. Такое выключение генов привело к отсутствию развития лимфатических узлов и групповых лимфатических фолликулов (пейеровых бляшек), а также формирования зародышевых  центров при иммунном ответе. При этом мыши сохраняли жизнеспособность и у них не наблюдалось грубых нарушений «результативности» иммунного ответа. Эффект обусловлен преимущественно утратой гена лимфотоксина β. Полагают, что мембранный тример лимфотоксинов играет важную роль в морфогенезе лимфоидной ткани и развитии дендритных клеток зародышевых центров.
Таким образом, ФНО представляют собой сходные по свойствам и спектру биологического действия продукты макрофагов (ФНОα) и Т- лимфоцитов (ΦΗΟβ). Помимо флогогенного действия и участия в регуляции иммунного ответа и гемопоэза, оба ФНО обладают способностью влиять на трансформированные клетки, вызывая их гибель, и участвуют в морфогенезе лимфоидных органов.

Колониестимулирующие факторы

В эту группу входят три фактора, поддерживающих in vitro формирование колоний миелоидного и моноцитарного рядов, — ГМ-, Г- и М-КСФ. Фактически в эту группу должны быть отнесены ИЛ-3, 7 и 11, что подчеркивает условность существующей классификации цитокинов.
Первоначальная идентификация этих факторов была связана с разработкой методов получения колоний кроветворных клеток in vitro. По биологическим эффектам три названных КСФ были описаны в 70-е годы, но их окончательная молекулярная характеристика была осуществлена в 1985—1986 гг., когда были клонированы гены этих факторов.
КСФ представляют собой гликопротеины с молекулярной массой: ГМ-КСФ — 21 000—25 000, М-КСФ — 70 000—76 000 (димер субъединиц с молекулярной массой 30 000 и 40 000—45 000) и Г-КСФ — 19 000— 25 000. Все КСФ образуются клетками стромы костного мозга и других органов (фибробластами, эндотелиальными клетками), макрофагами, активированными Т-лимфоцитами. По-видимому, физиологический уровень секреции этих факторов в костном мозгу достигается благодаря слабым активирующим импульсам, возникающим при контактном взаимодействии клеток. Индукторами синтеза КСФ могут служить также бактериальные продукты, полиэлектролиты, митогены и антигены.
Если ИЛ-3 является ростовым фактором для самых юных кроветворных элементов, то ГМ-КСФ поддерживает пролиферацию несколько более дифференцированных, хотя тоже юных клеток — общих гранулоцитарно-макрофагальных предшественников, юных эритроидных, эозинофильных и мегакариоцитарных предшественников. Несколько слабее ГМ-КСФ действует на формирование специализированных гранулоцитарных и моноцитарно-макрофагальных колоний, а также на активность зрелых моноцитов макрофагов, гранулоцитов и эозинофилов. Последний эффект определяет «место» ГМ-КСФ среди воспалительных цитокинов. Кроме того, этот фактор повышает продукцию ИЛ-1 макрофагами. Действие ГМ-КСФ на кроветворение осуществляется во взаимосвязи с ИЛ-3, Г- и М-КСФ. Г- и М-КСФ влияют соответственно на гранулоцитарный и моноцитарно-макрофагальный ростки кроветворения и активируют зрелые клетки этих ростков. Действие этих факторов синергично влиянию ГМ-КСФ и ИЛ-3, а также кофакторов, присутствующих в сыворотке крови.

В функциональном отношении гемопоэтинами — колониестимулирующими факторами — может быть назван также фактор стволовых клеток. Последний был идентифицирован в связи с изучением мутаций W (затрагивающих ген его рецептора — протоонкогена c-kit) и SI (от англ. steel — стальной, по окраске волос; мутация затрагивает ген самого фактора). Эти мутации проявляются одинаково — изменением окраски волос, разнообразными нарушениями гемопоэза (в частности, макроцитарной анемией), дефицитом тучных клеток. Синонимы названия фактора стволовых клеток — c-kit-лиганд и steel-фактор.
Как и другие гемопоэтины, фактор стволовых клеток вырабатывается прежде всего стромальными клетками, особенно фибробластами. Его основные клетки-мишени — стволовые кроветворные клетки, ранние коммитированные предшественники клеток различных кроветворных рядов и тучные клетки. Фактор стволовых клеток действует на стволовые клетки и юные представители кроветворных рядов синергично с ИЛ-3, ГМ-КСФ, ИЛ-7 и эритропоэтином. Он участвует в поддержании пролиферации наиболее юных форм предшественников Т-лимфоцитов в тимусе. В отношении тучных клеток он является основным фактором роста и хемотаксическим агентом.
К той же группе цитокинов относят также эритропоэтин, продуцируемый эпителиальными клетками почек в ответ на гипоксию и действующий как линейно-специфический фактор на определенные стадии развития эритроидных клеток. То, что он синтезируется почти исключительно эпителиальными клетками почек и не связан по происхождению с иммунной системой, ставит этот фактор особняком по отношению к другим цитокинам, включая колониестимулирующие факторы (КСФ).
Таким образом, КСФ представляют собой группу цитокинов, влияющих на определенные стадии и ветви миело/моноцитопоэза. Эти факторы продуцируются клетками стромы кроветворных и лимфоидных органов, а также активированными макрофагами и Т-лимфоцитами. По- видимому, они являются факторами, обеспечивающими миело/моноцитопоэз в естественных условиях.



 
« Основы иммунологии   Основы педиатрии »