Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Интерфероны - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Интерферон был описан в 1957 г. как активная субстанция, содержащаяся В аллантоисной жидкости эмбрионов кур, которых обрабатывали инактивированным вирусом гриппа. Эта субстанция была способна воспроизводить феномен интерференции — индуцированной устойчивости к действию различных вирусов, в том числе иных, чем вирусы-индукторы. Позже была показана возможность индукции интерферона невирусными агентами (сначала бактериальным липополисахаридом, затем полианионами и митогенами). В 70-х годах появилось понятие «иммунный интерферон», т.е. интерферон, образующийся в процессе иммунной стимуляции. Первоначально интерфероны рассматривались исключительно как противовирусные факторы. Однако у них были обнаружены также противоопухолевая и иммунорегуляторная активность. В настоящее время интерфероны выделены в особый класс цитокинов.
В 1980 г. принята номенклатура интерферонов, согласно которой выделяют α (макрофагальный), β (фибробластный) и γ (лимфоцитарный, Иммунный) интерфероны.

Интерфероны а и β. У человека известно 20 генов α-интерферона. Они расположены в хромосоме 9 рядом с геном β-интерферона. Молекулярная масса α-интерферонов варьирует от 16 000 до 24 000, для β-интерферона она составляет 20 000. Оба эти интерферона человека получены в рекомбинантной форме. В отличие от γ-интерферона α- и β-интерфероны устойчивы при низких и высоких значениях pH.
Как уже отмечалось, разные интерфероны отличаются клеточным происхождением: α-интерферон образуют моноциты, макрофаги, нейтрофилы и В-лимфоциты, а β-интерферон — преимущественно фибробласты. Однако различия в клеточном происхождении интерферонов менее четки, чем представлялось ранее. Индукторами образования α- и β-интерферонов являются вирусы (РНК- и ДНК-содержащие), бактериальные продукты, полиэлектролиты (особенно двуспиральная РНК), производные пиридина. Синтез интерферонов, вызванный индукторами, усиливается, если после них обработать клетки-продуценты ингибитором синтеза белка циклогексимидом (феномен супериндукции, свойственный также для некоторых других цитокинов, например ИЛ-2).
Биологические эффекты интерферонов α и β практически неразличимы, поскольку они действуют через один и тот же рецептор. Иногда их обозначают как интерфероны I типа (в отличие от интерферона у, относимого ко II типу). Противовирусное действие интерферонов связывают с их способностью подавлять процессы транскрипции и трансляции вирусного генома. Этот эффект реализуется через активацию двух ферментов. Один из них 2'5'-олигонуклеотидсинтетаза, катализирующая образование 2'5’-олигоаденилатов, которые активируют латентную конститутивную эндонуклеазу, разрушающую вирусную РНК, чем достигается подавление транскрипции. Второй фермент — одна из протеинкиназ (Р1-киназа), фосфорилирующая и активирующая белок—ингибитор трансляции, вследствие чего подавляется трансляция белков, в том числе вирусных.
Противоопухолевое действие интерферонов также складывается из нескольких составляющих. Одна из них подавление пролиферации клеток вследствие активации аденилатциклазы и повышения уровня цАМФ внутри клетки. При этом активируется протеинкиназа А, фосфорилирующая белки, которые подавляют пролиферацию и включают процесс дифференцировки. Другой механизм противоопухолевого действия связан с активацией NK-клеток, цитотоксических Т-лимфоцитов, макрофагов. Наконец, большую роль играет усиление экспрессии клетками ряда мембранных молекул иммуноцитов, важных для выполнения иммунологических функций, молекул адгезии (интегринов группы VLA и ICAM-1), продуктов генов МНС I класса и т.д. Последнее способствует осуществлению процессов распознавания, поскольку молекулы МНС презентируют пептидные фрагменты опухолеассоциированных антигенов, которые распознаются Т-киллерами в качестве чужеродных мишеней.
Действие интерферонов а и β на иммунный ответ проявляется в усилении выработки некоторых цитокинов (в частности, ИЛ-1 и 2), хотя в функциональном отношении интерфероны часто выступают как их антагонисты. В достаточно высоких дозах интерфероны а и β подавляют как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ, однако в более умеренных концентрациях оказывают иммунорегуляторное действие, что скорее всего реализуется в естественных условиях in vivo.

Интерферон γ. Интерферон γ кодируется двумя (вероятно, идентичными) генами, локализующимися в хромосомах 10 и 12. Он представляет собой чувствительный к кислой среде гликопротеин с молекулярной массой 20 000-25 000.
Источником γ-интерферона служат активированные Т-лимфоциты и NK-клетки (в качестве активаторов выступают в первую очередь антигены и митогены). Среди Т-лимфоцитов продуцентами интерферона γ являются как цитотоксические CD8+-, так и хелперные СD4+-клетки, однако при дифференцировке последних на Тh1 и Th2 способность вырабатывать интерферон γ сохраняют только Тh1-клетки. Условия индукции синтеза γ-интерферона те же, что и для любых Т-лимфоцитарных интерлейкинов (к которым он фактически относится). Экспрессия его гена происходит позже, чем генов многих интерлейкинов: пик ее приходится на 48—72 ч после действия митогенов или антигенов. Продолжительность синтеза интерферона γ больше, чем ИЛ-2.
Образование γ-интерферона может быть индуцировано также действием вирусов и полиэлектролитов, но такая индукция слабее, чем синтеза а- и β-интерферонов. Продукция интерферона γ усиливается им самим, а также ИЛ-2. Описан феномен супериндукции синтеза интерферона γ — повышение его продукции при действии ингибиторов синтеза белка.
Хотя интерферон γ реализует свое действие через другой тип рецептора, такие эффекты, как подавление репликации вирусов, антипролиферативное действие и некоторые иммуномодулирующие влияния, сходны у интерферонов всех трех типов. В то же время интерферон γ теснее связан с системой лимфокинов и вносит более существенный вклад в иммунорегуляцию, чем интерфероны аир.
Важнейшей функцией интерферона γ является его участие в опосредовании взаимосвязей между лимфоцитами и макрофагами и в регуляции соотношения клеточной и гуморальной составляющих иммунного ответа. Интерферон γ служит стимулятором макрофагов, способствуя проявлению различных функций этих клеток, включая обработку и представление антигенов и выработку цитокинов, генерацию активных форм кислорода и азота. Первый из названных эффектов в значительной степени связан с усилением под влиянием интерферона γ экспрессии молекул МНС II класса, необходимой для презентации антигенных пептидов д-хелперам. Среди цитокинов, продукция которых усиливается под влиянием интерферона γ, ИЛ-1 и 12. Последний, как было сказано выше, усиливает синтез интерферона γ и дифференцировку Т-хелперов в направлении Тh1-клеток.
Являясь основным продуктом Тh1-клеток, интерферон γ снижает Секреторную активность Тh2-клеток. В результате всех этих гуморальных взаимодействий интерферон γ усиливает развитие клеточного иммунитета и подавляет проявления гуморального иммунного ответа. В то же время он служит фактором, обеспечивающим переключение С-генов иммуноглобулинов, приводящее к экспрессии генов Ig2a и Ig3, и, следовательно, способствует выработке IgG2a- и 3-антител.
Интерферон у, как и интерфероны α и β, обладает противоопухолевым и противовирусным действием. Все сказанное выше относительно механизмов проявления этих эффектов справедливо и для данного цитокина. Можно лишь добавить, что интерферон γ в большей степени стимулирует процесс распознавания опухолевых антигенов (усиливая экспрессию молекул МНС как I, так и II класса) и что проявлению обеих названых форм защиты способствует та роль, которую играет интерферон у в развитии клеточного иммунного ответа. Являясь гуморальным продуктом цитотоксических Т- и NK-клеток, он, по-видимому, участвует в реализации цитотоксического эффекта.
Таким образом, интерфероны образуют группу полифункциональных белковых факторов с ярко выраженным противовирусным и противоопухолевым действием. В основе их эффектов лежат разнообразные влияния на процессы транскрипции и трансляции, пролиферации и дифференцировки, экспрессии мембранных антигенов и т.д. Интерферон γ, кроме того, играет важную роль в иммунорегуляции, являясь ключевым цитокином клеточного иммунного ответа и ингибитором гуморального иммунного ответа.



 
« Основы иммунологии   Основы патологической физиологии »