Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Трансформирующий фактор роста - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Трансформирующий фактор роста β

Существует большое число ростовых факторов, лишь косвенно связанных с иммунной системой: эпидермальный фактор роста, фактор роста из тромбоцитов, инсулиноподобный фактор роста, трансформирующий фактор роста а. Родственный последнему, трансформирующий фактор роста β, обладающий очень широким спектром действия, проявляет свою активность и в отношении клеток иммунной системы. В связи с этим мы кратко охарактеризуем его.
Фактор описан в 1978 г. Свое название трансформирующие факторы роста получили из-за их способности индуцировать «трансформированный фенотип» у нормальных клеток, растущих в культуре (потеря контактного торможения роста, отсутствие прикрепления к субстрату, реорганизация цитоскелета). Трансформирующий фактор роста β представляет собой гомодимер (мол. масса одной цепи 25 000). Фактор существует в трех изоформах. Его продуцентами является огромное число клеток, включая стромальные клетки и макрофаги, а также клетки многих видов злокачественных опухолей. Фактор продуцируется в неактивной форме, содержащей наряду с основным димером фрагменты дополнительных цепей молекулы-предшественницы. Активация происходит в форме отщепления этих фрагментов с помощью протеиназ (плазмина, катепсина и др.). Активированная форма фактора может связываться компонентами межклеточного матрикса и а2-макроглобулином.
Мишенями фактора служат также разнообразные клетки, поскольку экспрессия его высокоаффинного рецептора (мол. масса 280 000) широко распространена. При его действии на иммунную систему преобладают ингибирующие эффекты. Фактор подавляет гемопоэз, синтез воспалительных цитокинов, ответ лимфоцитов на ИЛ-2, 4 и 7, формирование цитотоксических ΝΚ- и Т-клеток. В то же время он усиливает синтез белков межклеточного матрикса, способствует заживлению ран, оказывает анаболическое действие.

Таблица 53. Основные типы рецепторов для цитокинов

Тип рецепторов

Цитокины

Характерные особенности

I. Цитоки- новые

ИЛ: 2 (β,γ), 3, 4, 5, 6 (а)*, 7, 9, 12, 13, 15; ГМ-(а), Г-КСФ*, Эпо, пролактин, гормон роста, ЛИФ*

На N-конце 4 остатка Cys, к мембране прилегает последовательность WSXWS; 2—4 внеклеточных домена

II. Интерфе- роновые

Интерфероны α,β,γ

На N- и С-концах пары остатков Cys в характерном окружении; 1—2 внеклеточных домена

III. NGFR/ TNFR

ФНОα и β (I и II), а также Fas, CD30, CD40

2—4 внеклеточных домена, в каждом — 3—4 остатка Cys

IV. Ig-подобные

ИЛ-1 (1,11), М-КСФ (c-fms), фактор стволовых клеток (c-kit)

Ig-подобная β-структура. Цитоплазматические домены c-fms и c-kit обладают активностью тирозинкиназы

V. Хемокиновые

α-(5 типов рецепторов) и β- (4 типа рецепторов) хемокины

7 раз пронизывают мембрану

Примечание. NGFR — рецептор для фактора роста нервов, TNFR — рецептор для фактора некроза опухоли, Эпо — эритропоэтин, ЛИФ — лейкозингибирующий фактор * Содержат также Ig-подобный домен.

Трансформирующий фактор роста β может проявлять дифференцировочное действие. Так, он вызывает переключение изотипов иммуноглобулинов на IgA и совместно с ИЛ-2 10-кратно повышает синтез IgA, тем самым способствуя защите слизистых оболочек.
Исключительно важную роль трансформирующего фактора роста β в функционировании иммунной системы иллюстрируют результаты выключения его гена. Это приводит к развитию фатальной генерализованной воспалительной патологии, в основе которой лежит аутоиммунный процесс.
Таким образом, трансформирующий фактор роста β, оказывая разнообразное влияние на иммунную систему, выступает преимущественно как супрессорный фактор, сдерживающий, в частности, аутоиммунные процессы.

Рецепторы для цитокинов

Строение цитокиновых рецепторов
Рис. 65. Строение цитокиновых рецепторов.
I. Основные типы строения внеклеточной части рецепторов: 1 — цитокиновые (отмечена типичная последовательность аминокислот в однобуквенном обозначении); 2 — интерфероновые; 3 — тип рецепторов ФНО (или фактора роста нервов); 4 — иммуноглобулиноподобные; 5 — родопсиноподобные. II. Характерные варианты строения внутриклеточной части рецепторов и их связи с ферментами: 6 — контактные взаимодействия с тирозинкиназами (обычно Jak- или Lck-киназами); 7 — наличие различных участков взаимодействия с киназами — проксимального и дистального боксов; 8 — наличие домена смерти (DD), обусловливающего генерацию сигнала к развитию апоптоза; 9 — тирозинкиназная активность (ТК) внутриклеточного домена рецептора.

Ответ клеток иммунной системы на действие цитокинов возможен лишь при условии экспрессии на поверхности этих клеток соответствующих рецепторов. В покоящемся состоянии лимфоциты и моноциты/макрофаги содержат на своей мембране небольшое число рецепторных молекул, как правило, недостаточное для развития полноценной реакции на цитокины. Лишь при активации клеток в результате усиления экспрессии генов число рецепторов на поверхности клеток увеличивается до необходимого уровня, а в составе некоторых рецепторов (например, рецепторов для ИЛ-2) появляются дополнительные полипептидные цепи, обеспечивающие необходимое сродство к цитокину.
Почти для всех цитокинов клетки имеют как минимум два типа рецепторов, отличающихся по сродству к цитокинам. Назначение низкоаффинных рецепторов неизвестно. Только высокоаффинные рецепторы с Ка около 10-10—10-11 М обеспечивают погружение связавшегося цитокина вместе с рецептором внутрь клетки, что, как правило, служит условием развития ответа. Варианты рецепторов, отличающихся по сродству к цитокину, уже рассматривались при описании ИЛ-2. В большинстве случаев высокоаффинные рецепторы содержат несколько полипептидных цепей (рецепторы для ИЛ-2, 3, 4, 5, 6 и 7, ГМ-КСФ), реже они имеют одну цепь (рецепторы для Г-КСФ, эритропоэтина).
При всем разнообразии структур рецепторов для цитокинов удается выделить 5 основных типов, которые, однако, не перекрывают всего разнообразия рецепторных молекул. Характеристика этих типов представлена в табл. 53 и на рис. 65. Основные отличия их сводятся к различной структуре внеклеточных доменов. Число цитоплазматических доменов, как правило, варьирует внутри каждого типа, причем не все домены относятся к данному типу, например из 4 доменов рецептора ИЛ-6 лишь два соответствуют типу рецептора для цитокинов. В случае рецепторов ФНО/фактора роста нервов в состав семейства входят также мембранные молекулы, не связанные с рецепцией цитокиновых сигналов (например, CD40, CD30, CD27, Fas).
Преобладающим структурным компонентом рецепторов для цитокинов является полипептидная цепь типа I, для которой характерно присутствие последовательности, содержащей остатки триптофана (W) и серина (S): WSXWS (X — любой другой остаток), а также 4 остатка Cys. Цитокиновые рецепторы типа II относятся к семейству рецепторов для фактора роста нервов. Во внеклеточной части они содержат несколько повторов домена, включающего 6 остатков цистеина. Заметную (хотя и не ведущую) роль в структуре рецепторов для цитокинов играют белки суперсемейства иммуноглобулинов, входящие в состав рецепторов для ИЛ-1, общей α-цепи рецепторов для ИЛ-3, 5 и ГМ-КСФ, а также М-КСФ и фактора стволовых клеток. Полипептидная цепь, относящаяся к семейству фибронектина, входит в состав рецептора для интерферонов а и β, а α-цепь для рецептора ИЛ-2 содержит домены контроля комплемента.
У большинства факторов роста неимунной природы (например, эпидермального фактора роста) цитоплазматический домен обладает ферментативной (обычно тирозинкиназной) активностью. Это обеспечивает прямую трансформацию конформационных изменений рецептора, обусловленных его связыванием с лигандом, в энзиматический сигнал. Последний проявляется в фосфорилировании внутриклеточных белков (обычно каскадном), что и составляет сущность передачи внеклеточных сигналов генетическому аппарату клетки. Среди рецепторов для цитокинов лишь рецепторы для фактора стволовых клеток, М-КСФ и трансформирующего фактора роста β (тип V) обладают ферментативной активностью: два первых (c-fms и c-kit) представляют собой тирозинкиназы (продукты протоонкогенов), а третий — серинтреониновую киназу. В остальных случаях передача сигнала также осуществляется через киназы, однако для этого используются адапторные механизмы или установление временных связей с молекулами ферментов. При этом обычно в процесс передачи сигнала от рецепторов для различных цитокинов вовлекаются общие компоненты и даже целые цепи реакций (см. раздел 3.5.1). Очевидно, с этим частично связано перекрывание эффектов цитокинов.
Другой причиной подобного перекрывания является наличие общих полипептидных цепей в рецепторах для разных цитокинов. Известно по крайней мере три примера такого рода (табл. 54). Рецепторы для ИЛ-2, 4, 7, 9, 13 и 15 имеют общую γ-цепь (CD132). Рецепторы для ИЛ-3 и 5, а также ГМ-КСФ имеют общую β-цепь (CD131). Общий компонент — gpl30 (CD130) — входит в состав рецепторов для ИЛ-6 и 11, а также онкостатина М и фактора, ингибирующего лейкозные клетки (LIF).



 
« Основы иммунологии   Основы патологической физиологии »