Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Генез Т-лимфоцитов - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

В своем происхождении Т-лимфоциты, как и В-лимфоциты и другие клетки крови, связаны с костным мозгом (у эмбрионов — с желточным мешком и печенью). Однако Т-лимфоциты являются единственным типом клеток крови, для развития которых микроокружение костного мозга не является достаточным. В связи с этим на определенном этапе созревания предшественники Т-лимфоцитов покидают костный мозг и мигрируют в тимус, где и завершают свое развитие. Основные этапы развития Т-лимфоцитов отражены в табл. 5 и на рис. 5.
В костном мозгу формируются (по-видимому, из общего лимфоидного предшественника) ранние предшественники Т-лимфоцитов. Они лишь частично детерминированы к развитию в направлении Т-лимфоцитов, сохраняя способность при соответствующих условиях развиваться в направлении В-лимфоцитов, миелоидных клеток и естественных киллеров. Раньше других Т-клеточных маркеров на поверхности развивающихся клеток Т-ряда человека экспрессируется (уже на стадии проТ) CD7 (см. табл. 5). Однако этот маркер не может служить абсолютным показателем того, что клетка детерминирована к развитию только в направлении Т-лимфоцитов. Эти клетки несут также мембранный маркер CD38, свойственный многим кроветворным клеткам на промежуточных этапах развития.
У мышей ранними маркерами клеток Т-ряда служат антигены, выявляемые также в головном мозгу, Sca-Ι и 2, которые содержатся и на более ранних кроветворных предшественниках. Экспрессия другого антигена, общего для Т-клеток и головного мозга, Thy-Ι, также характерна для кроветворных клеток и ранних представителей Т-ряда. Однако в отличие от названных выше маркеров Thy-Ι экспрессируется у мышей и на зрелых Т-клетках, причем сильнее, чем на предшественниках Т-лимфоцитов, и нередко определение этого антигена используют для идентификации Т- лимфоцитов. Еще одним маркером клеток, способных дифференцироваться в сторону Т-лимфоцитов, является CD4. Эта молекула известна как маркер зрелых Т-хелперов. На клетках-предшественниках она появляется на короткий промежуток времени и в малом количестве (CD410).

Таблица 5. Стадии созревания Т-лимфоцитов человека


Стадия
(локализация)

Рецептор для антигена

Мембранные
маркеры

Ростовые
факторы

ПроТ
(костный мозг)

Продукты V5- и Ур8-генов в зародышевой конфигурации

CD34

ФСК, ИЛ-7

ПреТ:
а) костного мозга
б)  субкапсулярной зоны тимуса (стадии 1, 2, 3)

а) Отсутствует

  1. Отсутствует
  2. VanpeT/p-CD3
  3. То же

Общие — CD7 и 38 а) CD410

  1. CD2, 5, 44
  2. CD2, 31°, 5, 25
  3. CD2, 31°, 5, HSA

а) ИЛ-7, 3, 2
б)  ИЛ-2, 4, 7, 1, кофакторы ФНОа, ИЛ-6

Незрелые (кортикальные) тимоциты

TCRap-CD3/int

CD1 а, Ь, с, 2, 4, 8, 38, CD33lo/int, 52, 95

?

Зрелые
сф+-Т-клетки:
а) медуллярные тимоциты
б) периферические оф+-Т-клетки
хелперы
киллеры

TCRaP-CD3

Общие — CD2, 3 5, 7, 27, 28, 45
а)  CD38, 48, 52, 69, 121а, 127
б)  CD6, 11с, 31, 35, 43, 45RB, 57, 60, 73, 76, 94, 98, 101, 102, 103, 122, 124, 128 CD4
CD8

Общие — ИЛ-2, 7, 13, 15, кофактры ИЛ-1, ФНОа
ИЛ-9

Зрелые
у8+-Т-клетки

TCRγδ-CD3

CD2, 5, 3, 8, 43, 45

ИЛ-2

Примечание. Надстрочный значок «hi» означает высокую экспрессию марк (от англ, high), «1о» — низкую (от англ, low), int — промежуточную (от англ, intermediate

О пролиферативной активности костномозговых клеток — предшественников Т-лимфоцитов известно мало. Их размножение поддерживают фактор стволовых клеток и ИЛ-7, рецепторы которых присутствуют поверхности этих клеток. Пролиферация указанных клеток может быть вызвана ИЛ-3, 2, 9, 1 и 6 (в различных сочетаниях друг с другом). Κратковременную пролиферацию (вероятно, одно деление) костномозгов; предшественников Т-лимфоцитов вызывают пептиды тимусного npoхождения, в том числе гормоны.
У тимэктомированных и генетически бестимусных животных (в пример, «голых» мышей с мутацией nude) развитие клеток Т-ряда в костном мозгу приостанавливается на стадии рассмотренных выше клеток предшественников. Их главное предназначение — превращение в Т-лифоциты — может быть реализовано лишь при условии их миграции тимус (пока это не произошло, клетки способны выполнять некоторые функции, например регулировать процесс гемопоэза). Это связано с те что только в условиях микроокружения тимуса может сформировать рецептор для распознавания антигена — TCR αβ-типа. В костном мозге происходит перестройки генов а- и β-цепей Т-клеточного рецептора лишь в очень ограниченной степени реализуется перестройка у- и δ- цепей TCR. Таким образом, для того чтобы реализовалось решающее событие в развитии большинства Т-лимфоцитов — формирование антиген-распознающего рецептора, клетки-предшественники должны мигрировать из костного мозга в тимус.
Миграция предшественников Т-лимфоцитов из костного мозга в тимус обусловлена целым рядом свойств этих клеток, что позволяет им покинуть костный мозг, целенаправленно задержаться в сосудистой системе тимуса и преодолеть гематотимический барьер(см. раздел 1.2.2). Это достигается благодаря достаточно высокой подвижности клеток, наличию поверхностных структур — рецепторов хоминга (например, CD44), которые позволяют претимоцитам распознавать молекулы клеток, образующих гематотимический барьер, а также благодаря инвазивности. обеспечивающей преодоление преград в виде базальных мембран.
Из клеток-предшественников Т-ряда, покинувших костный мозг, в тимус проникает не более 5 %. Под влиянием микроокружения тимуса они включаются в дальнейшее развитие. Судьба проТ-клеток, «затерявшихся» после выхода из тимуса, неизвестна; есть данные, что, попадая в селезенку, часть из них дифференцируется в NK-клетки.
Формула мембранного фенотипа клеток-предшественников, мигрирующих в тимус, такова: CD2_3-4lo5-7+8~25_16+44+45+. Кроме того, они несут на своей поверхности интегрин VLA-4 (у мышей также VLA-6), рецептор для фактора стволовых клеток (CD117), α-цепь рецептора ИЛ-7, а также γ-цепь, общую для рецепторов ИЛ-7 и 2 и ряда других интерлейкинов. Попав в субкапсулярную зону тимуса (см. раздел 1.2.2), эти клетки быстро теряют CD4, на короткий срок экспрессируют β-цепь рецептора ИЛ-2, которая вскоре сменяется его α-цепью (CD25). Тогда же на поверхности клеток появляется молекула CD2. В этот начальный период пребывания в тимусе клетки сохраняют способность дифференцироваться в направлении не только Т-лимфоцитов, но и В-, NK-клеток, дендритных клеток. Для удобства выделяют 4 стадии развития предшественников Т- лимфоцитов в тимусе до момента появления на их поверхности  реццепторов: CI344+CD25-, CD44+CD25+, CD44-CD25+ и CD44-CD25-. Следует обратить внимание, что лишь наиболее юные из внутритимусных предшественников Т-лимфоцитов несут мембранный антиген CD44, который послужил им проводником в тимус. Эта уже выполнившая свою роль молекула исчезает в условиях микроокружения тимуса до времени, когда зрелым тимоцитам предстоит покинуть этот орган и вновь возникнет потребность в «рецепторе хоминга».

Рис. 9. Дифференцировочные потенции предшественников Т-лимфоцитов.

Сплошными линиями обозначены основные пути дифференцировки клеток; прерывистые линии отражают потенциальную способность предшественников Т-лимфоцитов на разных стадиях развития дифференцироваться в клетки других рядов при воздействии соответствующих факторов микроокружения. ЛП — общий лимфоидный предшественник; МП — общий миелоидный предшественник; ПВ — предшественник В-лимфоцитов; ПТ — претимоциты (клетки, способные мигрировать в тимус); МоП — моноцитарно-макрофагальные предшественники; ГП — гранулоцитарные предшественники; Мон — моноцит; ДК — дендритная клетка; Мф — макрофаг. При обозначении предшественников Т-клеток и зрелых лимфоцитов опущено слово «клетка».

Экспрессия CD25 знаменует собой «сужение» дифференцировочных потенций клеток-предшественников (они способны дифференцироваться, кроме Т-лимфоцитов, и в дендритные клетки, но эта способность утрачивается на следующем этапе развития с потерей мембранной молекулы CD44) (рис. 9). На этом этапе включаются процессы, в конечном итоге приводящие к формированию рецептора TCR. По аналогии с дифференцировкой В-лимфоцитов стадия, на которой начинается реаранжировка рецепторных генов, обозначается как проТ (CD44+CD25+), стадия реализации реаранжировки первой группы генов (Vp) — как npeTI(CD44-CD25+), стадия завершения реаранжировки — как npeTII(CD44-CD25-) (см. рис. 6, табл. 5).
Во взрослом тимусе дифференцируются в основном Т-клетки, несущие рецептор TCR αβ-типа. Значительное число γδ-клеток созревает в тимусе в эмбриональном периоде, тогда как у взрослых особей интенсивность развития этих клеток в тимусе резко снижается, что отражается в низком содержании γδ+-клеток в тимусе (около 1 %). Для внутритимусных предшественников Т-лимфоцитов характерно отсутствие антигенов CD4 и 8, что послужило основанием для их обозначения как двойных отрицательных клеток (оно используется для их дифференцирования от других тимоцитов). Значительная (наиболее молодая) часть этих клеток лишена также рецепторного комплекса TCR — CD3, т.е. эти клетки являются «тройными отрицательными клетками». На долю CD4-CD8_- клеток приходится 3—5 % от общего числа тимоцитов, причем примерно 50 % их несут на поверхности CD25.



 
« Основы иммунологии   Основы педиатрии »