Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Эффекты цитокинов на уровне организма - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Таблица 54. Общие цепи рецепторов для цитокинов

Общие цепи

Рецепторы, в состав которых входят общие цепи

Структура

Функция

β-цепь
(CD131)

ИЛ-3, 5; ГМ-КСФ

4 внеклеточных цитокиновых домена. Цитоплазматические домены box-l/box-2

Передача
сигнала

γ-цепь
(CD132)

ИЛ-2, 4, 7, 9, 13, 15

2 внеклеточных цитокиновых домена

То же

gpl30
(CD130)

ИЛ-6, 11, 12, онкостатин М, лейкозингибирующий фактор

Внеклеточные домены: 1 — Ig, 2 — цитокиновые, 3 — фибронектиновые. Цитоплазматические домены box-l/box-2

 

Подавляющее большинство сведений о биологических эффектах цитокинов получено in vitro. Учитывая широту и многоплановость действия цитокинов, взаимную индукцию разных цитокинов и их взаимосвязи на уровне проявления эффектов, нетрудно представить сложность перенесения результатов, полученных in vitro, на ситуацию в целостном организме, а также интерпретации данных, полученных in vivo. Важная информация была получена при анализе последствий мутаций или целенаправленного выключения генов цитокинов, а также при введении больших доз цитокинов людям с лечебной целью.

Последствия выключения цитокиновых генов.

Долгое время не существовало точного представления о значении конкретных цитокинов для нормальной жизнедеятельности организма. Высказывалось мнение о возможном существовании наследственной патологии, в основе которой лежит мутация цитокиновых генов. Точные сведения были получены в экспериментах на мышах, у которых были направленно удалены соответствующие гены с помощью технологии «knockout». Оказалось, что последствия подобного отключения генов менее значительны, чем ожидалось. Это рассматривается как проявление избыточности цитокиновой сети, дублирования функций цитокинов. В ряде случаев при этом доминирует выпадение функций, отнюдь не считающихся главными для данного цитокина; это означает лишь отсутствие их дублирования. Сведения о последствиях направленной инактивации цитокиновых генов приведены в табл. 55.
Иногда наблюдаются последствия удаления или мутации генов, соответствующие представлениям об основных функциях цитокинов, например исчезновение IgE, снижение уровня IgGl, дефицит Тh2-клеток при инактивации гена ИЛ-4 или лимфопения, опустошение лимфоидных органов, включая тимус, нарушение развития Т- и отсутствие В-клеток при устранении гена ИЛ-7. Напротив, отключение гена ИЛ-2 вызывает отнюдь не нарушение функций Т-лимфоцитов, как можно было бы ожидать, а развитие гемолитической анемии, хронического энтероколита, повышение уровня IgG 1 и IgE. К тем же последствиям (кроме энтероколита) приводит мутация гена β-цепи рецептора для ИЛ-2, а удаление гена γ-цепи, общей для рецепторов Т-ростовых факторов (ИЛ-2, 4, 7, 9, 13, 15), обусловливает развитие нарушений, аналогичных тем, которые наблюдаются при отключении гена ИЛ-7.

Таблица 55. Последствия разрушения (нокаута) генов цитокинов и их рецепторов        


Ген

Последствия разрушения

Инактивация генов цитокинов

ИЛ-2

Гемолитическая анемия, хронический энтероколит, повышение уровня IgGl, IgE

ИЛ-4

Исчезновение IgE, снижение уровня IgGl, дефицит Тh2-клеток. Облегчается индукция толерантности к аллотрансплантатам у новорожденных, предотвращается пренатальная аутоиммунизация

ИЛ-5

Отсутствие эозинофилов, дефицит Тh2-клеток

ИЛ-6

Повреждение костей. Снижение уровня IgA. Нарушение выработки белков острой фазы. Снижение образования IgG-антител, активности цитотоксических Т-лимфоцитов при вирусных инфекциях. Повышение чувствительности к листериям

ИЛ-7

Лимфопения, опустошение лимфоидных органов, в том числе тимуса, блокада развития В-клеток, нарушение развития В- и Т-клеток

ИЛ-10

Анемия, воспалительные заболевания кишечника

ИЛ-12

Снижение образования Тh1-клеток. Повышение устойчивости к септическому шоку, снижение продукции ИФНу, IgG2a

ΙΙΤα,β

Отсутствие лимфатических узлов и групповых лимфатических фолликулов (пейеровых бляшек), зародышевых центров, дефект фолликулярных дендритных клеток

ГМ-КСФ

Патология легких

Г-КСФ

Множественные дефекты макрофагов и гранулоцитов

М-КСФ

Остеопороз

ΤΦΡβ

Снижение массы тела. Массивные очаги воспаления аутоиммунной природы с инфильтрацией лейкоцитами. Снижение содержания клеток миелоидного ряда

ИФНγ

Множественные дефекты в иммунной системе. Подавление образования антител к эритроцитам барана

Инактивация генов рецепторов для цитокинов

β-цепь ИЛ-2Р

Гемолитическая анемия, гипер-IgGl, гипер-IgE

ИЛ-3P(CD123)

Изменения отсутствуют

ИЛ-7P(CD127)

Нарушение развития Т- и В-клеток

ИЛ-8P(CD128)

Увеличение лимфатических узлов и селезенки

Общая
β-цепь(СD131)

Патология легких

Ген

Последствия разрушения

Общая
γ-цепь(CDl 32)

Нарушение развития Т- и В-клеток, отсутствие NK- и γδ-клеток

Общая цепь gpl30(CD130)

Гибель плода, нарушение развития миокарда

ΦΗΟαΡ,
p55(CD120a)

Устойчивость к индукции некрозов при введении ЛПС или ФНО, чувствительность к листериям. Иммунодефицит

ΦΗΟαΡ,
p75(120b)

Устойчивость к индукции некрозов и летальному действию ФНОα

ИФНγР

Резистентность к ЛПС, чувствительность к листериям

ИФНα/βΡ

Нарушение противовирусной защиты

Примечание. Нокаут — см. раздел 5.1.1. ЛТ — лимфотоксины, ИНФ - интерферон, ТФР — трансформирующий фактор роста, ЛПС — липополисахарид.

В целом не вызывает сомнений, что выпадение функций конкретных цитокинов, хотя и не проходит для организма совершенно бесследно, но, как правило, хорошо компенсируется. Среди немногих исключений драматические эффекты разрушения генов интерферона у, трансформирующего фактора роста β, лимфотоксина β, ИЛ-7, о которых упоминалось выше.
Участие цитокинов в реализации системных реакций и иммунном ответе. В норме наиболее существенным и закономерным является участие цитокинов в реализации процессов кроветворения, воспаления или иммунного ответа.
На рис. 66 показано участие различных цитокинов в гемопоэзе.

Цитокиновый контроль процессов гемопоэза
Рис. 66. Цитокиновый контроль процессов гемопоэза.
Указаны цитокины, действующие (как правило, обеспечивающие выживание и поддерживающие пролиферацию) на клетки (рядом в прямоугольных рамках). Непрерывные стрелки — превращения клеток, прерывистые стрелки — влияния цитокинов на клетки. В нижнем ряду около стрелок приведены названия цитокинов, влияющих на процессы соответствующих превращений.

Можно сформулировать несколько принципов цитокиновой регуляции процесса кроветворения:

  1. каждый этап созревания клеток всех кроветворных рядов находится под контролем нескольких факторов, среди которых обычно можно выделить основной, тогда как остальные выступают в роли кофакторов;
  2. «по вертикали», т.е. по мере созревания кроветворных клеток, происходит смена доминирующих факторов в последовательности: ИЛ-3 и фактор стволовых клеток (для стволовых клеток и недифференцированных предшественников), ГМ-КСФ (для юных миелоидных клеток) и ИЛ-7 (для недифференцированных лимфоидных клеток), линейно-специфические факторы;
  3. «ранние» факторы полностью не утрачивают своего действия на более зрелые представители кроветворных рядов, выступая в роли кофакторов линейно-специфических цитокинов. Последние, как правило, действуют и на зрелые клетки соответствующих рядов при условии активации этих клеток;
  4. действие цитокинов на кроветворные клетки заключается преимущественно в поддержании их выживания путем блокады программы апоптоза и в меньшей степени — в обеспечении пролиферации клеток; существуют супрессорные цитокины, подавляющие, как правило, размножение клеток или блокирующие действие других цитокинов.

Цитокинам принадлежит ключевая роль в развитии воспалительной реакции. Запуск этой реакции в значительной степени связан с включением продукции цитокинов макрофагами и другими локальными клеточными элементами и с активацией клеток эндотелия. Дальнейшее развитие и самоподдержание локальной воспалительной реакции обусловливаются вызванной цитокинами миграцией из крови лейкоцитов, их активацией и продукцией цитокинов. Цитокины служат медиаторами всех трех основных типов тканевых процессов при воспалении — экссудации, альтерации и пролиферации. Цитокины участвуют также в развитии системных проявлений воспалительной реакции (подробнее см. в разделе 2.3.2).
Являясь продуктами клеток иммунной системы, цитокины, естественно, играют важную роль в ее функционировании. Их участие в осуществлении иммунного ответа иллюстрирует рис. 67. Воспалительная реакция, формирующаяся с участием цитокинов, служит основой развития иммунного ответа. В еще большей степени и с большим разнообразием эффекты цитокинов проявляются на антигенспецифической фазе иммунного процесса. Выделим лишь ключевые позиции, отражающие роль цитокинов в иммунном ответе.

  1. Цитокины способствуют распознаванию антигенов, увеличивая экспрессию молекул МНС, которые их презентируют Т-лимфоцитам. Экспрессия молекул МНС повышается под влиянием интерферонов, причем интерферон γ проявляет это действие особенно сильно и стимулирует экспрессию молекул МНС как I, так и II класса.
  2. Цитокины способствуют экспрессии на клетках иммунной системы молекул адгезии, ответственных за межклеточные взаимодействия. К контролю экспрессии молекул адгезии причастны в первую очередь ИЛ-1 и 6, ФНОα, интерфероны.
  3. Некоторые цитокины влияют на миграцию иммуноцитов. Так, миграцию дендритных клеток стимулируют ГМ-КСФ и ФНОα. Хемотаксис макрофагов и лимфоцитов осуществляют разные цитокины (в частности, ИЛ-1 и другие флогогены), но в первую очередь β-хемокины.
  4. Среди цитокинов особенно многочисленны факторы, способные активировать моноциты и макрофаги. Это все те цитокины, которые участвуют в развитии воспалительной реакции: ИЛ-1, ФНОα, ИЛ-6, ГМ-, Г- и М-КСФ, хемокины. Наиболее мощным активатором макрофагов является интерферон у.
  5. Цитокины сами по себе не способны вызывать активацию лимфоцитов (исключение составляют ИЛ-2 и 4, которые в высоких концентрациях активируют соответственно Т- и В-лимфоциты). Они являются кофакторами антигенов при активации и последующей пролиферации лимфоцитов. Для Т-клеток основным фактором роста является ИЛ-2. Пролиферацию активированных Т-клеток самостоятельно могут вызвать ИЛ-4, 7 и 9, в сочетании с другими факторами — ИЛ-1, 6 и 12, ФНОα. Факторами роста В-лимфоцитов служат ИЛ-4,13, 10, 2,1, 5 и 6 (последний действует также на стадии плазматических клеток). Кофакторами роста В-клеток могут быть все интерфероны, ФНО, ИЛ-3 и 7.
  6. Цитокины обусловливают дифференцировку цитотоксических клеток (интерферон γ, ИЛ-2 и 12). Они определяют также дифференцировку Т-хелперов на субпопуляции Тh1 и Th2: первое направление развития поддерживается ИЛ-12 и интерфероном γ, второе — ИЛ-4. Дифференцировочное действие цитокинов в отношении В-клеток проявляется главным образом в переключении изотипов иммуноглобулинов: переключение на IgGl и IgE вызывает ИЛ-4, на IgG2a и lgG3 — интерферон γ, на IgG2b и IgA — трансформирующий фактор роста β1.
  7. Выполнение эффекторных иммунологических функций лишь в малой степени обусловлено активностью цитокинов. Полагают, что определенный вклад в осуществление цитотоксического эффекта Т- и NK-киллеров вносят выделяемые ими цитокины, обладающие способностью вызывать апоптоз — ФНОα и β, а также интерферон γ.

Участие цитокинов в иммунных процессах
Рис. 67. Участие цитокинов в иммунных процессах.
В левой части жирным шрифтом указаны названия процессов, связанных с мобилизацией факторов естественного иммунитета или с иммунным ответом. Жирными стрелками отмечены превращения клеток, тонкими — влияние цитокинов на клетки и их превращения, прерывистыми — секреция факторов. ЭК — эндотелиальная клетка; ХК — хемокин; Нф — нейтрофил; Мф — макрофаг; ИФН — интерферон; ДК — дендритная клетка; Тх — Т-хелпер; Тк — Т-киллер; ПК — плазматическая клетка; АТ — антитела; ТК — тучная клетка; Эф — эозинофил; ФСК — фактор стволовых клеток; ΝΚ — NK-клетки.

Таким образом, значение цитокинов является определяющим в индуктивной фазе иммунного ответа, когда они обусловливают развитие базовых реакций макрофагов и антигенспецифических клеток: взаимодействие этих клеток с лимфоцитами, активацию и пролиферацию последних, в определенной степени — формирование клеток-эффекторов. На поздних этапах иммунного ответа, в период реализации эффекторных иммунологических функций роль цитокинов становится менее значительной.

Таблица 56. Системные проявления (синдромы) токсического действия цитокинов


Синдром

Основные проявления

Описан при введении цитокинов

Цитокины, участвующие в развитии синдрома

Гриппопо
добный
синдром

Недомогание, потеря аппетита, тошнота, утомляемость, адинамия, мышечные боли

ИФНа, ИФНу, ГМ-, Г-КСФ, ИЛ-1, 2 и 3

ИЛ-1 и др.

Синдром протекания капилляров

Повышение проницаемости капилляров, потеря жидкой части крови, жажда, отеки (в том числе отек легких)

ИЛ-2,
ГМ-КСФ

ФНОα,
ИЛ-1,
хемокины

Синдром, подобный септическому шоку

Падение кровяного давления, лихорадка, метаболический ацидоз, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция без бактериемии

ФНОα, ИЛ-1

ФНОα, ИЛ-1 и 6

Системное действие токсических доз цитокинов. При введении цитокинов in vivo в умеренных дозах удается воспроизвести эффекты, в целом соответствующие тем представлениям о функциях цитокинов, которые сложились на основе их изучения in vitro. Иная картина наблюдается при введении высоких, субтоксических и токсических, доз. В этом случае нарушается один из основных принципов действия цитокинов — локальность и проявляется эффект активации всей цитокиновой сети. Причем «на выходе» может преобладать эффект не вводившегося, а другого цитокина, эндогенный синтез которого был индуцирован активацией цитокиновой сети.
В табл. 56 приведены сведения о трех наиболее часто наблюдающихся осложнениях при введении цитокинов в высоких дозах с терапевтической целью (например, при лечении злокачественных опухолей). Гриппоподобный синдром наблюдается при введении самых разнообразных цитокинов. Его возникновение отражает роль цитокинов в развитии общих проявлений начальных стадий различных инфекционных процессов, в частности гриппа. Синдром, подобный септическому шоку, в наибольшей степени связан с действием ФНОα и чаще всего развивается при введении именно этого фактора. Синдром протекания капилляров, являющийся грозным осложнением цитокинотерапии (в частности, введения высоких доз ИЛ-2), также обусловлен гиперпродукцией ФНОα, что может служить иллюстрацией изложенного выше тезиса о вовлечении цитокиновой сети в реализацию токсического действия цитокинов.
Таким образом, благодаря чрезвычайно многосторонним взаимосвязям цитокинов в целостном организме цитокиновая сеть функционирует как целое, что особенно четко проявляется при системном введении высоких доз цитокинов. Это имеет первостепенное значение при использовании высоких доз препаратов цитокинов с лечебной целью.
Одного сигнала, поступающего в лимфоциты через рецептор для антигена, недостаточно, чтобы вызвать полноценную активацию этих клеток. Для этого требуется костимуляция, т.е. поступление в клетку дополнительных сигналов. Эти сигналы возникают в процессе межклеточных взаимодействий, как контактных, так и опосредованных гуморальными факторами. Контактные взаимодействия клеток иммунной системы становятся возможными благодаря взаимному прилипанию (адгезии). Наиболее важными являются взаимодействия двух пар молекул: CD28 на Т-клетках и CD80 (или CD86) на АПК, а также CD40 на В-клетках и АПК и CD154 на Т- клетках. Взаимодействие первой пары молекул служит костимулирующим сигналом для Т-хелперов, второй пары — в основном для В-клеток. В результате поступления сигналов от рецептора для антигена и от костимулирующей молекулы лимфоциты активируются. Для последующего развития пролиферации и дифференцировки они должны получить гуморальные сигналы, источником которых являются цитокины. Цитокины — это белковые продукты активированных клеток иммунной системы, обусловливающие межклеточные коммуникации не только при иммунном ответе, но и при кроветворении, развитии воспаления и т.д. К ним относятся интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, хемокины и др. Система цитокинов характеризуется тесной взаимосвязью факторов, выражающейся во взаимных влияниях и индукции, сильном перекрывании эффектов. Несмотря на преимущественно локальный характер действия, полифункциональность и опасность развития токсических эффектов, цитокины в настоящее время все шире используются в качестве лекарственных средств.



 
« Основы иммунологии   Основы патологической физиологии »