Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Наиболее удовлетворительно изучены последствия связывания корецептора Т-клеток CD28. Уже упоминалось (см. раздел 3.4.1), что своей цитоплазматической частью эта молекула может контактировать с липидной киназой — фосфатидилинозитол-3-киназой (PI-3K). Этот фермент Катализирует фосфорилирование гидроксила D3 фосфоинозитидов. Молекула фермента содержит регуляторную и каталитическую субъединицы |{мол. масса соответственно 85 000 и 110 000), первая из которых включает шва домена SH2 и один SH3. При перекрестном сшивании TCR без участия CD28 происходит слабая активация PI-3K. Однако лишь связывание CD28 приводит к интенсивной активации этого фермента. Это обусловлено взаимодействием домена SH2 регуляторной субъединицы фермента с фосфорилированной последовательностью YMNM цитоплазматической части CD28; при этом PI-3K перемещается в мембрану. Различие путей сигнализации, запускаемых при связывании TCR и CD28, детерминируется уже на самых ранних этапах активации. Так, при связывании CD28 не затрагиваются тирозинкиназы комплекса TCR— CD3—CD4/8, зато активируется адапторный белок р62, по активности сходный с Grb2.
Точкой конвергенции активационных сигнальных путей, запускаемых через TCR и CD28, являются серинтреониновые киназы JNK1 и 2 (от англ. c-Jun-N-terminal kinase), формирование которых происходит При участии р21-зависимого ГТФ-связывающего белка Rac, о котором уже упоминалось как о факторе сигнального пути, параллельного МАР- каскаду. Активация JNK также зависит от кальциневрина и CD28-зависимых сигналов.

Таблица 58. Ключевые внутриклеточные факторы активации лимфоцитов

Фактор

Мол.
масса,
х1000

Ферментативная
активность

Функции

р59fуn

59

Тирозинкиназа

Реагирует на связывание TCR. Участвует в запуске сигнала в клетку

p56lck

56

 

То же, фосфорилирует ζ-цепь

ZAP-70

70

I

Обусловливает передачу сигнала от названных выше киназ к фосфолипазе С и p21ras

p56ras

56

 

Включает сигнал при связывании BCR

р53ras

53

 

То же

Фосфолипаза С

 

Фосфолипаза

Расщепляет фосфатидилинозитол-4,5- дифосфат на диацилглицерин и инозитолтрифосфат, что обусловливает включение протеинкиназы С и Са2+ в передачу сигнала

Протеинкиназа
С

80

Серинтреониновая киназа

Участвует в активации p21ras и Raf-Ι, в формировании транскрипционного фактора NF-κΒ и т. д.

Са2+

0,04

Активирует кальциневрин, участвует в активации протеинкиназы С

PI-3-киназа

195

Липидная
киназа

Обусловливает подключение сигнала от корецептора (CD28)

JNK 1 и 2

 

Серинтреониновые киназы

Обусловливают конвергенцию сигналов от TCR и CD28

P21ras

21

ГТФ-связывающий белок

Включает Raf- и Rac-зависимые сигнальные пути

Raf-1

 

Серинтреони- новая киназа

Включает МАР-каскад

MAP-киназы (МЕК, МАРК, МАР)

 

Серинтреони- новые киназы

Образуют MAP-каскад, приводящий к экспрессии генов c-fos и c-jun и формированию транскрипционного фактора АР-1

Кальциневрин

 

Серинтреони- новая фосфатаза

Активирует субъединицу с транскрипционного фактора NF-AT

 Результатом активации этого пути является фосфорилирование транскрипционных факторов при участии факторов Rho \ CDC42. Еще один путь, на котором кооперируют CD28- и TCR-зависимые сигналы, связан с активацией транскрипционного фактора NFkB В суммарном виде сигналы, поступающие в ядро при стимуляции через
TCR и костимуляции через CD28, представлены на рис. 71, а наиболее значимые факторы, которые опосредуют передачу сигналов, перечислены в табл. 58.
Источником костимуляции В-лимфоцитов являются сигналы, поступающие при связывании CD40. Не останавливаясь детально на путях стимуляции и костимуляции В-клеток (они в принципе аналогичны таковым Т-клеток, но изучены менее детально), упомянем лишь наиболее принципиальные факты. При связывании BCR без костимуляции сильно активируется киназа ERK2 и очень слабо — ERK1, JNK и р38; при совместной активации две последние киназы активируются значительно больше. Этому соответствуют принципиально различные результаты: полный набор сигналов, сопровождающийся сильной активацией названных киназ, приводит к пролиферации клеток, а изолированное связывание BCR с активацией одной ERK2 — к развитию апоптоза. Отсутствие пролиферации при изолированной активации BCR по крайней мере частично обусловлено снижением активности циклиновых киназ (см. раздел 3.5.1.6) cdc4 и cdc6, играющих ключевую роль в продвижении клетки по циклу (см. ниже), тогда как одновременное связывание CD40 предотвращает этот эффект.
Расшифровка путей активации лимфоцитов не закончена. Успехи в этой области достигнуты благодаря использованию передовых технологий молекулярной инженерии — направленной инактивации генов и их трансфекции, направленного мутагенеза, конструирования гибридных молекул и т.д.

Маркеры активации

Продукты некоторых из этих генов, связанных с активацией, появляются в различные сроки активации на поверхности лимфоцитов; их называют активационными антигенами (табл. 59). Первыми после действия стимулятора на поверхности Т-клеток появляются молекулы CD23 (примерно через час) и CD69. К активационным антигенам лимфоцитов относятся молекулы CD29, 30, 56, 69 и 70, рецепторы для интегринов ICAM-1 и 3. Активационным антигеном Т-клеток является дипептидилпептидаза IV (CD26). Для В-клеток маркером активации служат молекулы МНС II класса; они экспрессируются также на активированных Т-клетках, но только на хелперах и лишь у человека. Позже, уже в период пролиферации, на лимфоцитах экспрессируется рецептор для трансферрина (CD71), еще позже — интегрины группы VLA.
Однако, как отмечалось выше, наиболее важным результатом активации является экспрессия генов факторов роста и их рецепторов. Формирование высокоаффинного рецептора для ИЛ-2 на поверхности Т-клеток происходит через сутки после действия стимулирующего агента в результате экспрессии гена CD25 — легкой (а) цепи рецептора. Экспрессия гена самого ИЛ-2 осуществляется раньше: соответствующая мРНК определяется в клетке через 2 ч после активации, а через сутки экспрессия гена ИЛ-2 прекращается. Гены других факторов роста экспрессируются позже в последовательности: ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-9 (через 24 ч).

Таблица 59. Маркеры активации лимфоцитов

Группа маркеров

В-клетки

Т-клетки

Ранние маркеры активации

CD69

CD23, CD69

Молекулы МНС

 

МНС II класса

Молекулы межклеточных взаимодействий

CD86, CD30

CD152 (СПА-4), CD154 (CD40L), CD 30

Молекулы адгезии

CD 39

VLA-4 и 1, CD44, CD50 (ICAM-3), CD54 (ICAM-1)

Рецепторы для цитокинов

CD25 (α-цепъ ИЛ-2Р), CD126 (α-цепь ИЛ-6Р), CD130 (gpl 30, общая цепь)

CD25 (α-цепь ИЛ-2Р), CD 134

Маркеры пролиферации

CD71 (рецептор для трансферрина)

CD71 (рецептор для трансферрина)

Ферменты

CD26 (дипептидилпепти- даза ГУ)

CD26 (дипептидилпепти- даза IV)

Маркеры, связанные с апоптозом

CD95

CD95

Прочие маркеры активации

CD26, 70, 83, 85 и 86

CD26, 70, 83, 96 и 97

Эти события приводят к усилению биосинтетических процессов, что отражается на морфологии клетки. Клетка увеличивается в размерах за счет увеличения объема цитоплазмы, которая становится базофильной, обогащается гранулами; увеличивается также ядро, изменяется структура его хроматина. Малый лимфоцит превращается в бластную клетку (активацию лимфоцитов иногда обозначают термином «бласттрансформация»).
Экспрессия рецепторов факторов роста при условии присутствия этих факторов в среде (а в случае активации лимфоцитов они продуцируются частью активированных клеток — Т-хелперами) и их связывания с рецепторами приводит к дальнейшему продвижению клетки по циклу — к развитию пролиферативного процесса. В случае отсутствия фактора роста, как правило, происходит апоптоз — программированная гибель клеток. Ее предпосылкой является экспрессия в процессе активации Fas- рецептора (CD95) и Fas-лиганда — соответственно рецептора и источника сигналов, приводящих к развитию апоптоза.



 
« Основы иммунологии   Основы патологической физиологии »