Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Регуляция клеточного цикла
Рис. 73. Регуляция клеточного цикла.
Стрелками отмечены активирующие влияния; стрелки, направленные на круг, символизирующий клеточный цикл, отражают влияния указанных факторов на включение соответствующей фазы цикла. Прерывистые линии — изменение активности фактора E2F в процессе его взаимодействий с фактором рабдомиосаркомы (Rb) (с. 294).

Процесс активации выводит лимфоциты из фазы покоя в фазу клеточного цикла G1. Для дальнейшего продвижения по циклу и осуществления митоза клетке необходим сигнал, поступающий не с рецептора для антигена, а с рецептора для фактора роста (ИЛ-2 в случае Т-клеток, ИЛ-4 и lругих цитокинов — в случае В-клеток). Лишь при этом условии преодолевается «точка рестрикции», разделяющая субфазы Gla и Glb.
Молекулярные события, индуцируемые связыванием цитокинов с их рецепторами, изучены меньше, чем пусковые механизмы активации лимфоцитов. Существенно, что это особый путь передачи сигналов, отличающийся от такового при связывании рецептора с антигеном. В то же время в случае цитокинов с ростстимулирующей активностью их действие включает очередной этап продвижения клетки к митозу: если активация через рецептор для антигена доводит процесс активации до экспрессии генов цитокинов и их рецепторов, то взаимодействие последних, преодолевая «точку рестрикции», завершает подготовку клетки к пролиферации. Некоторые события, связанные с передачей сигнала от рецептора для интерферона γ, показаны на рис. 72 (с. 286).

Таблица 60. Тирозинкиназы JAK и транскрипционные факторы STAT, участвующие в передаче цитокинового сигнала в клетку


Цитокины

JAK

STAT

ИЛ-2, 4, 7

JAK1, 3

5, 3

ИЛ-3 и 5, ГМ-КСФ

JAK1, 2

ИЛ-6, LIF

JAK1, 2, TYK

3

ИФНγ, Г-КСФ

JAK1, 2

la

ИФНα, β

JAK1, TYK

Ιαβ, 2, 4

Примечание. LIF — фактор, ингибирующий лейкозные клетки.

Известно, что активация фосфолипазы С и протеинкиназы С, а также мобилизация Са2+ не имеют значения для реализации эффекта ИЛ-2. Ответ на ИЛ-2 не зависит также от активности протеинфосфатазы CD45 и от большинства тирозинкиназ, связанных с рецепторами для антигена.
Как и в случае с рецепторами для антигена Т- и В-лимфоцитов, важную роль в передаче сигнала играет цитоплазматический домен рецепторов для цитокинов. Этот домен, как правило, лишен ферментативной активности (исключение составляет тирозинкиназная активность в цитоплазматических доменах рецепторов для М-КСФ и фактора стволовых клеток — соответственно c-fms и c-kit), однако способен устанавливать связь с сигнальными ферментами. В цитоплазматическом домене рецептора для ИЛ-2 выделяют несколько участков, важных для взаимодействия с тирозинкиназами. Так, в β- и γ-цепях имеются так называемые проксимальный и дистальный участки (боксы 1 и 2), которые связывают ключевые тирозинкиназы цитокинового сигнального каскада — JAK1 (взаимодействует с β-цепью) и JAK3 (взаимодействует с γ-цепью). Название «JAK» происходит от «Yanus-associated family kinases» (Янус — римский бог с двумя лицами, смотрящими в разные стороны), что подразумевает двусторонний характер связей этих киназ. В составе этого семейства известно несколько членов — JAK1, JAK2, JAK3, TYK1, TYK2; все они в разных сочетаниях участвуют в передаче цитокиновых сигналов (табл. 60).
Субстратом JAK-киназ являются транскрипционные факторы семейства STAT (от англ. Signal transductors and activators of transcription). При действии ИЛ-2 фосфорилирование факторов STAT обусловлено преимущественно киназой JAK3, которая активирует транскрипционные факторы STAT3 и 5. Представители этого семейства столь же важны для реализации эффекта цитокинов, как тирозинкиназы JAK. Факторы STAT активируются при передаче сигнала через рецепторную цепь gp 130, общую для нескольких цитокинов (включая ИЛ-6). Факторы STAT, которые зависят от сигналов, исходящих от разных участков цитоплазматического домена цепи gpl30, ответственны за ростовой эффект, экспрессию FcγR и лизоцима.
В дистальных отделах цитоплазматических участков β- и γ-цепей рецептора для ИЛ-2 имеются участки с преобладанием отрицательно заряженных аминокислотных остатков, предназначенные для взаимодействия с БН2-доменами тирозинкиназ. Эти участки фосфорилируются по остатку тирозина под влиянием JAK. С таким участком β-цепи связывается тирозинкиназа р561ск, о которой упоминалось в связи с запуском сигнала от антигенного рецептора. Вероятнее всего через р56lcк в передачу сигнала вовлекается PI-3-киназа, ответственная за перестройку цитоскелета клетки и участвующая в контроле пролиферации (через подключение к MAP-каскаду или в результате активации S6-киназы). Другим результатом вовлечения р561ск является активация фактора p21ras с последующей активацией Raf-Ι и включением MAP-каскада. Как отмечалось выше, этот сигнальный путь приводит к экспрессии ранних генов активации c-jun и c-fos. При действии ИЛ-2 активируются и другие ранние гены активации с-тус и c-myb. По крайней мере для гена с-mус показана роль в дальнейшем продвижении клетки по циклу. При наличии в окружении клетки факторов роста реализуется программа пролиферации, при его отсутствии развивается апоптоз.
Подключение Ras-пути сигнализации свойственно для действия большинства цитокинов, имеющих рецепторы «цитокинового» типа. Существует одно исключение — ИЛ-4. Вероятно, различия эффектов ИЛ-2 и ИЛ-4 связаны с активацией Ras-пути или с ее отсутствием, тогда как черты сходства обусловлены общими механизмами сигнализации. Ras- путь сигнализации используется не только при реализации ростовых эффектов. Так, при действии ИЛ-6 на гепатоциты Ras-путь является одним из трех основных сигнальных путей, приводящих к экспрессии генов белков острой фазы.



 
« Основы иммунологии   Основы педиатрии »