Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Дифференцировка Т-хелперов - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Обнаруженная совсем недавно дихотомия Т-хелперов на клетки подклассов Тh1 и Th2 оказалась в центре внимания иммунологов. Ранее считалось, что под влиянием антигенной стимуляции происходит лишь активация СD4+-Т-хелперов, состоящая в индукции выработки ими цитокинов и экспрессии некоторых мембранных молекул. Однако в экспериментах на длительных культурах клонированных Т-клеток мышей была показана специализация этих клеток в выработке определенных наборов цитокинов. Позже в опытах in vivo реальность такой специализации была подтверждена и была установлена связь одной субпопуляции, названной воспалительными хелперами (или воспалительными клетками), Тh1, с развитием преимущественно клеточного иммунного ответа, а другой субпопуляции — иммунных хелперов (или просто хелперных клеток), Th2, с развитием гуморального иммунного ответа. У человека это разделение обнаружили не сразу и с большим трудом, поскольку для разделения человеческих Т-хелперов на Тh1 и Th2 требуется более длительное культивирование с повторными стимуляциями Т-клеток. Тем не менее реальная роль Тh1/Тh2-дихотомии показана и у человека, причем особенно ярко на примере патологии, избирательно затрагивающей клеточный или гуморальный иммунный ответ (см. раздел 4.3). Основные особенности субпопуляций Т-хелперов перечислены в табл. 62.

Кратко повторим сведения о выработке цитокинов в процессе дифференцировки Тh1- и Тh2-клеток (см. раздел 3.4.2). «Наивные» CD4+-T- лимфоциты человека, будучи стимулированы in vitro, вырабатывают в выявляемых количествах лишь ИЛ-2. При повторной стимуляции формируются клетки, продуцирующие в малом количестве разные цитокины (ИЛ-2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 13 и 14, ФНОα и β, интерферон γ, ГМ- и Г-КСФ). И лишь при дополнительных воздействиях активирующих агентов удается получить клоны Тh1 и Th2, четко различающиеся по синтезу маркерных цитокинов, которыми служат для Тh1 интерферон у и ИЛ-2 (в меньшей степени ФНОα и β), а для Th2 — ИЛ-4, 5 и 10 (в меньшей степени ИЛ-6, 9 и 13). Надежных различий между Тh1- и Th2-клетками по мембранным или каким-либо иным характеристикам выявить не удалось (показано, что маркер CD30 в большей степени характерен для Th2).
Исключительно важным (не только с теоретической, но и с практической точки зрения) является вопрос о факторах, определяющих направление дифференцировки Т-хелперов в сторону Тh1 или Th2 (рис. 78, с. 299). Не удалось обнаружить влияний при модификации структуры антигенного пептида, индуцирующего активацию клонов Т-хелперов. Тем не менее при индукции аллергенами чаще формируются клоны Th2- клеток, а при индукции туберкулином — клоны Тh1 -клеток. Безусловно важна доза антигена: при действии высоких и низких доз индуцируется преимущественно дифференцировка Тh1-клеток, при действии промежуточных доз — Тh1-клеток. Путь дифференцировки в определенной степени зависит от природы антигенпредставляющих клеток (АПК), с которыми взаимодействует СD4+-лимфоцит, и от молекул, вовлекаемых в это взаимодействие. Так, при контакте с В-лимфоцитами и при связывании молекулы CD28 Т-клетки с молекулой CD80 (В7-1) преимущественно развиваются Тh1-клетки, а при контакте Т-лимфоцита с дендритными клетками и макрофагом и взаимодействии CD28 с CD86 (В7-2) — Th2-клетки. АПК, экспрессирующие комплексы молекул МНС с пептидами высокой плотности, способствуют дифференцировке СD4+-клеток в большей степени в направлении Тh1, чем в направлении Th2.
Важным фактором дифференцировки Т-хелперов является микроокружение органов, в котором она происходит. Микроокружение лимфатических узлов благоприятствует развитию Тh1-клеток, а микроокружение слизистых оболочек — Тh1-клеток. Имеются данные, что в первом случае имеет значение присутствие в тканях дегидроэпиандростерона, образующегося локально благодаря наличию в лимфатических узлах соответствующего фермента (сульфатазы дегидроэпиандростерона), а во втором случае дифференцировочный эффект связан с присутствием другого стероида — 1,25-дигидроксивитамина D3).
Однако наиболее важные сведения были получены при анализе цитокинового контроля Тh1/Тh2-дихотомии. Обнаружено три уровня этого контроля. Один из них реализуется при выборе пути дифференцировки и осуществляется с участием АПК (в основном дендритных клеток и макрофагов). Показано, что некоторые инфекционные агенты (особенно внутриклеточные) индуцируют выработку этими клетками ИЛ-12. Последний направляет дифференцировку СD4+-лимфоцитов в сторону Тh1- клеток. Аналогичным, но менее четко выраженным действием обладает интерферон γ. Поскольку основной источник интерферона γ — Thl-клетки — на этой стадии еще не функционирует, предполагают, что указанное влияние оказывает интерферон γ, продуцируемый NK-клетками. При отсутствии вмешательства указанных цитокинов С04+-клетки дифференцируются в Тh2-клетки. Развитию последних способствует ИЛ-4, однако неясен источник этого цитокина в данной ситуации. Вероятнее всего его продуцируют тучные клетки (как и Th2-клетки, участвующие в развитии аллергического ответа). Другим цитокином, «склоняющим» дифференцировку С04+-клетки в сторону Тh2-клеток, является трансформирующий фактор роста β, образуемый клетками микроокружения слизистых оболочек.
Два других уровня имеют отношение не к дифференцировке Т-хел- перов, а к регуляции баланса Thl/Th2; они рассматривались выше (см. раздел 3.4.2): продукты Thl- и Тh2-клеток, соответственно интерферон γ и ИЛ-10, обусловливают взаимное ингибирование секреторной активности Тh1- и Тh2-вариантов. Пролиферативная активность Thl- и Th2- клеток поддерживается аутокринно: фактором роста для Тh1 служит ИЛ-2, для Th2 — ИЛ-4 (хотя их пролиферацию поддерживает и ИЛ-2).



 
« Основы иммунологии   Основы педиатрии »