Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Значительно меньше известно о механизмах дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов и о факторах, которые управляют этим процессом. Предполагают существование трех основных путей индукции экспансии и дифференцировки цитотоксических CD8+ Т-клеток. Один из них связан с действием антигенпредставляющих дендритных клеток. При условии экспрессии большого числа костимулирующих молекул CD80 и 86 эти клетки способны обеспечить достаточный стимул, чтобы активировать СD8+-клетки и заставить их вырабатывать ИЛ-2 — аутокринный фактор, обусловливающий их дальнейшее развитие и пролиферацию. Второй вариант предполагает участие СD4+-Т-клеток Thl-типа в случае недостаточной интенсивности костимулирующего сигнала АПК: Т-хелперы продуцируют интерферон γ, который усиливает экспрессию В7-1 на АПК, а далее срабатывает первый механизм. Наконец, допускается, что СD4+-Т-клетки под влиянием АПК стимулируются к выработке большого количества ИЛ-2, которым они обеспечивают умеренно стимулированные СD8+-клетки (рис. 79). Таким образом, во всех этих моделях Т-хелперы и вспомогательные клетки нужны лишь для того, чтобы обеспечить аутокринное или паракринное снабжение ИЛ-2 активированных СD8+-клеток. Очевидно, дифференцировочная программа Т-киллеров или срабатывает автоматически в условиях активации и повторных клеточных делений, или включается с участием ИЛ-2.


Рис. 79. Межклеточные взаимодействия при дифференцировке цитотоксических Т-лимфоцитов.
Рис. 80. Формирование изоформ молекулы CD45.
Вверху — схема гена CD45 с указанием основных экзонов, ниже — варианты белковых продуктов, возникающие в результате альтернативного сплайсинга мРНК. N — N-концевой экзон и домен, ВК — внеклеточные, ТМ — трансмембранный, Цит — внутриклеточные (цитоплазматические) экзоны/домены (с. 308).

В процесс дифференцировки вовлекается ряд известных внутриклеточных передаточных механизмов. Об особой роли метаболизма фосфолипидов в подготовке Т-клеток к проявлению цитотоксической активности свидетельствует ключевая роль активации липидной РI3-киназы в развитии этого процесса.

Взаимодействия мембранных молекул с указанием направления основного сигнала, который при этом генерируется. 1 и 2 — стимулирующий и костимулирующий сигналы при представлении антигена (АГ) антигенпрезентирующими клетками СD8+-лимфоцитам; 3 и 4 — то же при презентации антигена АПК Т-хелперам; 5 — активирующее действие Т-хелперов на АПК, опосредованное интерфероном у; 6 и 7 — аутокринный и паракринный ростовой/дифференцировочный сигнал, опосредованный ИЛ-2, который обусловливает формирование цитотоксических Т-лимфоцитов.

Таблица 63. Эффекторные молекулы клеточно-опосредованного цитолиза


Молекулы

Мол. масса, х 1000

Локализация

Функция

Участие в цитолизе, опосредованном Т- и NК-клетками

Перфорин 1

70

Цитоплазма и секрет

Полимеризуется с образованием пор в мембране мишеней

CD8+-T-, NК-клетки

Гранзимы (фрагментины), известно 10 представителей

29-60

То же

Сериновые протеиназы (в основном триптазы), проникая в клетку, включают апоптоз

9 гранзимов обнаружено в CD8+ -T-, 5 — в NK-клетках

Лимфотоксины α и β

α - 20-25, β- 33

Мембрана и секрет

Включают апоптоз, действуя через рецептор р55

CD4+-киллеры

Fas-лиганд

46,75,105 (моно-, ди-  и тример)

Мембрана
киллеров

Включают апоптоз, действуя через Fas- рецептор

СD8+-Т-клетки

Таблица 64. Характеристика покоящихся "наивных", активированных Т-клеток и Т-клеток памяти


Т-клетка

CD4/CD8

Рецепторы Т—В-
взаимодействия

CD45

Молекулы адгезии

Молекулы
активации

Покоя
щаяся

Не связаны с TCR

CD28

CD45RA

CD62L, CD2, LFA-1

1
1

Активи
рованная

Связаны с TCR

CD28, 152 (CTLA-4), CD 154 (CD40L)

CD45RA, RB, RC, R0; связаны с TCR

Ослаблена экспрессия CD62L, усилена — LFA-1 и CD2; появляются VLA-4 и 1, ICAM- 1 и 3

CD25.30, 69,70,71, 83, 95-97, 134, молекулы HLA II класса

Клетка
памяти

Не связаны с TCR

CD28

CD45R0

LFA-1, VLA-4, CD2, CD44

Главным результатом дифференцировки Т-киллеров является синтез молекул, участвующих в реализации киллинга клеток-мишеней (перфорина, гранзимов), а также мембранных молекул, обусловливающих индукцию апоптоза (FasL и, вероятно, других молекул). Характеристика некоторых молекул, экспрессируемых цитотоксическими Т-клетками и играющих ключевую роль при цитолизе, представлена в табл. 63. Кроме того, цитотоксическая клетка приобретает вспомогательный молекулярный аппарат, способствующий реализации киллинга: прежде всего усиление экспрессии мембранных молекул адгезии LFA-1, CD2, 58 и 44, экспрессия de novo β1-интегрина VLA-4, интегриновых рецепторов ICAM-1, ICAM-3 (табл. 64). Эти изменения обусловливают установление достаточно прочного контакта с клеткой-мишенью.
Все перечисленные изменения в экспрессии мембранных молекул характерны также для формирующихся Т-клеток памяти. В отличие от В-клеток памяти, которые образуют особую линию дифференцировки, Т-клетки памяти представляют собой варианты эффекторных Т-клеток, которые в силу невыясненных причин «выбывают из игры». Это сопровождается изменениями мембранного фенотипа, свойственными также активированным и эффекторным Т-клеткам: ослаблением экспрессии
L-селектина, усилением экспрессии Р2-интегрина LFA-1, появлением β2 интегрина VLA-4 (см. табл. 64).
В условиях иммунного ответа эффекторные Т-клетки и Т-клетки памяти присутствуют в большей степени в афферентной, чем в эфферентной лимфе лимфатических узлов, что свидетельствует о склонности этих клеток оседать в тканях. Им присуща особенность, не свойственная «наивным» Т-лимфоцитам, — определенная степень органоспецифичности их хоминга. Так, клетки, активированные в слизистых оболочках, возвращаются в слизистые оболочки, то же справедливо в отношении лимфатических узлов и групповых лимфатических фолликулов (пейеровых бляшек).
Часть СD4+-клеток памяти экспрессирует (под влиянием стимуляции через CD2 с участием трансформирующего фактора роста β) молекулу CLA, обусловливающую возможность миграции клеток в кожу. Аналогично клетки, активированные в слизистой оболочке кишечника, экспрессируют интегрин αΕβ7, определяющий их тропность к рецептору MadCAM. Последний экспрессируется на клетках высокого эндотелия посткапиллярных венул в групповых лимфатических фолликулах или в lamina propria кишечника (особенно в воспаленных участках).
К дифференцировке эффекторных Т-лимфоцитов и в еще большей степени Т-клеток памяти имеет отношение переключение изотипов CD45. Об этой молекуле уже говорилось в связи с тирозинфосфатазной активностью ее цитоплазматического домена. При дифференцировке Τ- клеток изменения затрагивают внеклеточную часть молекулы. На поверхности «наивных» Т-клеток экспрессируется максимальная по размеру изоформа этой молекулы CD45RA (мол. масса 220 000). После стимуляции антигеном в процессе иммунного ответа доля CD45RA+-клеток уменьшается и прогрессивно нарастает содержание Т-клеток, несущих меньшие по размерам изоформы CD45. Последние образуются в результате альтернативного сплайсинга внеклеточных доменов — CD45RB и CD45RC (мол. масса соответственно 200 000 и 190 000). Наконец, на зрелых эффекторных клетках, а также на Т-клетках памяти экспрессируется молекула CD45R0 (мол. масса 180 000), соответствующая конечной стадии превращений (рис. 80, с. 305). Биологический смысл этих переключений пока неясен. Показано лишь, что CD45R0+-клетки при прочих равных условиях более чувствительны к индукции апоптоза.
Выше уже отмечалось, что активация Т-клеток сопровождается экспрессией Fas-рецептора (CD95), через который в клетку поступают сигналы, индуцирующие апоптоз. Параллельно на различных клетках, включая АПК и сами Т-лимфоциты, появляется молекула Fas-лиганда, посылающая сигналы для развития апоптоза. Как правило, в активированных клетках экспрессируются митохондриальные факторы Вс1-2 и Вс1-хL, обеспечивающие защиту от многих форм апоптоза. Баланс этих факторов определяет судьбу клеток: быструю гибель эффекторных клеток после выполнения функций, коррелирующую со слабой экспрессией указанных факторов, и продолжительный срок жизни клеток памяти, характеризующихся сильной экспрессией этих факторов. Существенно, что для поддержания экспрессии Вс1-2 и увеличения срока жизни клеткам памяти требуется повторный контакт со специфическим антигеном: при перенесении Т-клеток памяти в среду, в которой антиген отсутствует (например, сингенным неиммунизированным животным), Т-клетки памяти быстро гибнут.



 
« Основы иммунологии   Основы патологической физиологии »