Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы иммунологии (Ярилин)

Кортикальные тимоциты и селекция их клонов - Основы иммунологии (Ярилин)

Оглавление
Основы иммунологии (Ярилин)
Введение
Лимфоциты
В-лимфоциты
Субпопуляции В-лимфоцитов
Т-лимфоциты
Генез Т-лимфоцитов
Формирование рецептора Т-клеток для антигена
Кортикальные тимоциты и селекция их клонов
Формирование субпопуляций Т-клеток
Подготовка Т-клеток к эмиграции, эмиграция и заселение
Маркеры Т-лимфоцитов, определение Т-клеток и их субпопуляций
NK-клетки
Моноциты и макрофаги
Дендритные клетки
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы и тучные клетки
Тромбоциты
Стромальные клетки
Структурная организация иммунной системы
Структурная организация иммунной системы - костный мозг
Структурная организация иммунной системы - тимус
Лимфоидные клетки тимуса
Микроокружение, инволюция тимуса
Периферические лимфоидные органы - структурная организация иммунной системы
Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками
Лимфоидная ткань, связанная с кожей
Кровь и лимфа
Рециркуляция лимфоцитов
Молекулы адгезии
Преодоление сосудистого барьера и миграция лимфоцитов в ткань
Рециркуляция лимфоцитов и взаимодействие со стромой лимфоидных органов
Факторы естественного иммунитета
Вовлечение и активация клеток—эффекторов естественного иммунитета
Фагоцитоз
Адгезия фагоцитов к объекту фагоцитоза
Активация фагоцитов при адгезии, погружение частицы
Формирование фаголизосомы, лизис и расщепление фагоцитированных клеток
Секреторная активность фагоцитов
Киллерная активность фагоцитов
Функционирование естественных киллеров
Гуморальные факторы естественного иммунитета
Классическая активация комплемента
Альтернативная активация комплемента
Атака клеточной мембраны
Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите
Медиаторы воспаления
Белки острой фазы
Другие медиаторы воспаления
Молекулярные и клеточные основы адаптивного иммунитета
Мембранные иммуноглобулины
Fc-рецепторы
Рецепторный комплекс Т-лимфоцитов TCR-CD3
Формирование разнообразия антигенраспознающих молекул лимфоцитов
Антигены и их взаимодействие с антителами
Иммуногенность антигенов
Тимуснезависимые антигены, толерогенность
Специфичность антигенов
Взаимодействие антигенов и антител
Антигены и Т-клетки
Процессинг и презентация антигенов Т-клеткам
Особенности антигенов, распознаваемых Т-клетками
Молекулярные основы межклеточных взаимодействий
Интегрины, цитокины
Интерлейкины
Интерлейкины - факторы некроза опухолей
Интерфероны
Трансформирующий фактор роста
Эффекты цитокинов на уровне организма
Активация лимфоцитов
Дальнейшая передача сигнала и формирование транскрипционных факторова активации лимфоцитов
Сигналы лимфоцитов, включаемые через корецепторы
Сигнализация лимфоцитов, запускаемая цитокинами
Продвижение активации лимфоцитов по клеточному циклу
Дифференцировка лимфоцитов
Дифференцировка Т-хелперов
Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти
Апоптоз
Нобелевские премии, литература

Незрелые кортикальные тимоциты образуют самую многочисленную фракцию клеток тимуса (80—85 % от общего числа тимоцитов). Они локализуются преимущественно в глубоких слоях коры тимуса. Важной особенностью этих клеток является одновременная экспрессия двух корецепторов — CD4 и 8 и довольно низкий уровень мембранной экспрессии рецепторного комплекса TCR-CD3 (CD310). Молекула CD8 на поверхности тимоцитов представлена гетеродимером αβ, тогда как на тех Т-клетках слизистых оболочек, которые развиваются вне тимуса (см. раздел 1.2.3), CD8 присутствует в форме гомодимера αα. У незрелых кортикальных тимоцитов есть и стадиоспецифический антиген — CD1, существующий в трех разновидностях (а, b, с). Для этих клеток характерны блокада экспрессии гена а-цепи рецептора для ИЛ-2 (CD25) и отсутствие высокоаффинного рецептора ИЛ-2 даже в условиях активации клеток. Тем не менее около 20 % клеток этого типа находятся в клеточном цикле; природа ростового фактора для них не установлена.
На поверхности С04+С08+-тимоцитов присутствует молекула Fas (CD95), служащая проводником в клетку сигналов к апоптозу — активной форме гибели клеток (см. раздел 3.5.3). В сочетании с низкой экспрессией Вс1-2 (табл. 6) это делает незрелые кортикальные тимоциты очень чувствительными к действию индукторов апоптоза, так что на многие стимулирующие влияния они реагируют не активацией и пролиферацией, а развитием апоптоза. Этим же обусловлена их высокая чувствительность к кортикостероидам и ионизирующим излучениям.
Превращение пуриновых нуклеотидов
Рис. 10. Превращение пуриновых нуклеотидов.
Показаны этапы превращений, катализируемые аденозиндезаминазой (АДА) пуриннуклеотидфосфорилазой (ПНФ).

Для развития и выживания кортикальных тимоцитов важны особенности экспрессии в них ферментов, имеющих отношение к метаболизму нуклеиновых кислот, экто-5'-нуклеотидазы, аденозиндезаминазы и риннуклеотидфосфорилазы (рис. 10). Они катализируют последовательные фазы превращения пуриновых нуклеотидов, содержание которых е внутренней среде тимуса велико в связи с массовой гибелью клеток. Hакопление некоторых метаболитов пуринового обмена токсично для клеток. В кортикальных тимоцитах выше, чем в периферических Т-клетка активность экто-5'-нуклеотидазы и аденозиндезаминазы и ниже — активность пуриннуклеотидфосфорилазы. Вследствие этого в кортикальных тимоцитах накапливаются дезоксигуанозин, гуанозин, соответствующе нуклеотиды, ди- и трифосфаты, среди которых наиболее токсичны ГТФ дезоксиГТФ. Это служит одной из причин массовой гибели кортикальных тимоцитов. Фактором, защищающим их от токсического действия этих метаболитов, может служить контакт с макрофагами стромы тимуса, богатыми пуриннуклеотидфосфорилазой, которая может передаваться в тимоцит через цитоплазматические мостики. Наследственный дефицит аденозиндезаминазы и пуриннуклеотидфосфорилазы служит основой двух разновидностей Т-клеточного иммунодефицита (см. раздел 5.1.1).
Выше отмечалось, что первичный клональный репертуар теоретически перекрывает все мыслимые антигенные специфичности, включая аутологичные. Для того чтобы он соответствовал своему назначению распознавать чужеродные для данного конкретного организма, но не аутологичные белки (точнее, их пептидные фрагменты в комплексе с продуктами аутологичных генов МНС), клоны тимоцитов должны подвергнуться процедуре отбора, осуществляемого в несколько этапов на стадии незрелых тимоцитов. Сказанное выше относится к Т-клеткам, несущи TCR αβ-типа, поскольку селекция их клонов осуществляется в тимус! Что касается у5+-Т-клеток, в том числе происходящих из тимуса, т практически неизвестно, где и каким образом происходит их селекция.

Рис. 11. Судьба клонов тимоцитов в зависимости от специфичности их рецепторов (TCR).
Заштрихованы символические изображения распознаваемых молекул МНС и пептидов, отличающихся от аутологичных («своих»); изображения «своих» молекул не заштрихованы.

Наиболее широко приняты следующие представления о селекции Т- клеток (рис. 11; см. также введение). Более ранняя по времени положительная селекция осуществляется в глубоких слоях коры тимуса. Ее основой служит взаимодействие тимоцитов с эпителиальными клетками, несущими на поверхности молекулы МНС II класса. На этом этапе поддерживаются те клоны тимоцитов, рецепторы которых обладают той или иной степенью сродства к продуктам аутологичных генов МНС в сочетании с любыми антигенными пептидами, т.е. на этом этапе поддерживаются клоны, способные распознать как полностью аутологичные комбинации молекул МНС и пептидов, так и аутологичные молекулы МНС, модифицированные чужеродными пептидами. Все остальные «конструкции» не имеют отношения к функциям Т-клеток, которые состоят в поддержании нативности, сохранности клеток организма, и клетки, распознающие «посторонние» антигенные детерминанты, игнорируются отбором.
Основой положительной селекции является контактное взаимодействие клеток вследствие комплементарности рецептора тимоцита и молекулы МНС эпителиальной клетки (рис. 12). В этом взаимодействии участвуют уже упоминавшиеся пары адгезивных молекул, стабилизирующие взаимодействие. Его результаты до конца не выяснены: или аутоспецифические клетки стимулируются к пролиферации, или они лишь избегают гибели (спонтанной, индуцируемой эндогенными гормонами коры надпочечников, метаболитами гуанидина или иными агентами). Не исключено, что срабатывают оба механизма. В пользу участия активации и пролиферации свидетельствует экспрессия на клетках, поддержанных положительным отбором, раннего маркера активации — молекулы CD69. Уже упоминалось о чувствительности незрелых тимоцитов к действию кортикоидов и пуриновых метаболитов, которые включают программу гибели по механизму апоптоза. Защита части клеток от действия кортикоидов может осуществляться при одновременной подаче сигнала через рецептор CD3—TCR (когда тимоцит распознает «свою» молекулу МНС или путем индукции вследствие этого же распознавания перехода клеток на кортизонустойчивую стадию развития.

Межклеточные взаимодействия при селекции тимоцитов
Рис. 12. Межклеточные взаимодействия при селекции тимоцитов.
Показана судьба клонов тимоцитов в зависимости от способности или неспособности распознавать комплекс аутологичной молекулы МНС с аутологичным пептидом на поверхности эпителиальных и дендритных клеток стромы тимуса. Кор ТН — кортикальный тимоцит; ЭК — эпителиальная клетка; ДК — дендритная клетка.

Таблица 7. Судьба клонов тимоцитов, экспрессирующих рецепторы различной специфичности


Специфичность клонов тимоцитов

Судьба клонов

Этап селекции

К молекулам, не связанным с продуктами МНС

Элиминируются

Положительная

К чужому пептиду/чужому МНС

-

-

К своему пептиду/чужому МНС

-

-

К чужому пептиду/своему МНС

Сохраняются,
пролиферируют

Отрицательная

К своему пептиду/своему МНС

Элиминируются

-

О возможных путях защиты тимоцитов от токсического действия продуктов метаболизма пуриновые нуклеотидов речь шла выше. Пролиферация выживших клеток осуществляется при условии снятия блокады с α-гена рецептора ИЛ-2 (что является результатом дифференцировки клеток, поддержанных отбором), и при этом ИЛ-2 является основным ростовым фактором.

 

Таблица 8.  Характеристика основных субпопуляций зрелых Т-лимфоцитов


Тип рецептора

Экспрессия CD4 и 8

Распознавание АГ в составе МНС

Локализация, содержание

Функции

αβ

CD4+CD8-

II класса

Т 8-10 %; ЛУ 30-40 %;
С 20—25 %; кровь 35—50 %; кожа; слизистые оболочки, групповые лимфатические фолликулы

Хелперы,
супрессоры

αβ

CD4-CD8+

I класса

Т 4—5 %; ЛУ 15-20 %; С 10—15 %; кровь 20—25 %; кожа; слизистые оболочки

Киллеры, ограниченные по МНС, супрессоры

αβ

CD4-CD8-

?

Печень; брюшная полость; костный мозг

?

αβ

CD4+CD8+

?

Т 80—85 %; кровь < 1 %

?

Υδ

CD4-CD8±

Т 1 %; С, ЛУ и кровь 3— 4 %; слизистые оболочки, кожа

Киллеры, не ограниченные по МНС

Примечание.Т— тимус; С — селезенка; ЛУ — лимфатические узлы; АГ — антиген.

После осуществления фазы положительного отбора на поверхности клеток выживших клонов усиливается экспрессия CD3—TCR и вспомогательных молекул CD4 и 8. Клетки, претерпевшие такие изменения, становятся субстратом для отрицательной селекции. Она осуществляется в мозговом слое и кортико-медуллярной зоне тимуса в процессе взаимодействия с дендритными клетками, богатыми продуктами МНС I и I классов. Достаточно высокая экспрессия молекул МНС на дендритных клетках и рецептора на тимоцитах может стать источником сильного сиг нала в случае распознавания аутологичного антигенного комплекса (аутологичного пептида на «своей» молекуле МНС). Такой сигнал вызывающий активацию зрелых Т-клеток, индуцирует гибель незрелы тимоцитов по механизму апоптоза. Эта активационная форма апоптоз лишь в деталях отличается от апоптоза, вызванного кортизолом (имеются некоторые отличия в чувствительности к ингибиторам, особенно к циклоспорину А, который подавляет только апоптоз, вызванный связыванием рецептора). Такая форма реакции тимоцитов (апоптоз вместо активации) обусловлена уже упоминавшейся предрасположенностью кортикальных тимоцитов к апоптозу вследствие высокой экспрессии рецептоpa Fas и слабой — рецептора Вс1-2.
В конечном счете внутри тимуса гибнет более 90 % развивающихся клеток Т-ряда. В результате двух фаз отбора элиминируются те клоны тимоцитов, которые несут рецепторы, специфичные к антигенам, не имеющим никакого отношения к аутологичным МНС, а также к комплексах аутологичных антигенных пептидов с аутологичными МНС. И лишь клоны Т-клеток, несущих рецепторы к комплексам чужеродных антигенных пептидов с аутологичными МНС, поддерживаются отбором (табл. 1 см. рис. 11). Специфичностью этих клеток и определяется вторичны: клональный репертуар популяции Т-лимфоцитов.



 
« Основы иммунологии   Основы патологической физиологии »