Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы патологической физиологии

Инфекционный процесс - Основы патологической физиологии

Оглавление
Основы патологической физиологии
Основы учения о здоровье, предболезни и болезни
Внутренние причинные факторы
Роль условий в происхождении болезни
Патогенез
Общие механизмы патологических процессов
Формирование симптоматики болезни
Методы патологической физиологии
Барьерные механизмы
Гематоэпителиальные барьеры
Гематолимфатический барьер
Гистогематические барьеры
Циркуляторно-органные барьеры
Параиммунитет
Неспецифическая клеточная защита
Специфическая иммунная защита
Метаболизм антигенов
Антитела
Регуляция антителообразования
Реакции антиген-антитело
Иммунодефициты
Специфическая клеточная защита
Типовые клеточные патологические процессы
Типовые нарушения клеточной защиты
Повреждение клетки
Патохимические проявления повреждения клетки
Повреждение цитоплазматической мембраны
Нарушение трансмембранного транспорта
Нарушение рецепторной функции мембран
Функции органелл в поврежденной клетке
Цитозоль поврежденной клетки
Ядро поврежденной клетки, типовые нарушения
Патологические процессы при общих нарушениях обмена веществ
Типовые нарушения механизма компенсации недостаточности тканевого дыхания
Виды гипоксии
Патофизиологическое обоснование методов повышения устойчивости к гипоксии
Патология углеводного обмена
Дефекты энергетического использования углеводов
Нарушение утилизации моносахаридов
Врожденные нарушения утилизации моносахаридов
Мукополисахаридозы
Типы недостаточности инсулина
Патология жирового обмена
Внутриклеточное метаболизирование транспортных форм липопротеидов
Гиперлипопротеидемии
Ожирение
Патология белкового обмена
Белково-энергетическая недостаточность
Частичное голодание
Недостаточность растепления и всасывания белков в кишечнике
Типовые нарушения синтеза сывороточных белков
Диспротеинемии
Типовые нарушения внутриклеточного обмена белков
Пуриновый обмен
Патология обмена витаминов
Патология обмена витамина C
Патология обмена витамина A
Патология обмена коферментной группа витаминов
Патология обмена гормоноподобной группы витаминов
Патология обмена незаменимых микроэлементов
Марганец, медь
Магний
Молибден, селен, хром, фтор
Типовые нарушения водно-электролитного обмена
Нарушения объемного гомеостаза
Нарушения внеклеточного осмотического гомеостаза
Нарушения внутриклеточного осмотического гомеостаза
Местные нарушения объемного и осмотического гомеостаза
Типовые нарушения обмена кальция
Типовые нарушения обмена фосфора
Типовые нарушения кислотно-основного состояния
Дисфункция буферных систем - нарушения кислотно-основного состояния
Неспецифическое острое воспаление
Соединительная ткань в процессе воспаления
Противовоспалительная защита
Медиаторы воспаления
Системные проявления острого воспаления
Динамика местного острого воспаления
Хроническое воспаление
Лихорадка
Типовые нарушения регенерации
Неспецифическая над клеточная регуляция клеточной регенерации
Специфические регуляторы клеточной регенерации
Малигнизации клеток
Химический канцерогенез
Физический канцерогенез
Вирусный канцерогенез
Особенности малигнизированных клеток
Самозащита малигнизированных клеток
Противоопухолевая защита организма
Опухолевая болезнь
Боль
Рецепторы болевой чувствительности
Проводящие пути боли
Антиноцицептивная система
Специфическая рецепция опиоидных пептидов
Механизмы действия опиоидных пептидов в ЦНС
Опосредованное действие опиоидных пептидов
Острая боль
Хроническая боль
Стресс
Острый физиологический стресс
Хронический физиологический стресс
Патологический стресс
Типовые нарушения иммунитета
Атопия
Тестирование гиперчувствительности немедленного типа, иммунная аутоагрессия
Болезни иммунных комплексов
Гиперчувствительность замедленного типа
Трансплантационная иммунопатология
Инфекционный процесс
Радиационное повреждение
Повреждающее действие высоких и низких температур
Температурный анализатор
Эфферентные звенья терморегуляции
Типовые нарушения теплового баланса в организме
Ожоговая болезнь
Система крови
Энзимопатические гемолитические анемии
Органические повреждения клеток эритроидного ряда
Экстракорпускулярные гемолитические анемии
Кровопотеря
Возрастные и функциональные изменения эритропоэза
Белая кровь
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы
Пул агранулоцитов
Пул лимфоидных клеток
Пул тромбоцитов
Лейкозы
Гемостаз
Противосвертывающая система крови
Фибринолитическая система крови
Нарушения гемостаза
Сердечно-сосудистая система
Нарушения автоматизма сердца
Номотопные аритмии
Гетеротопные аритмии
Сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам неповрежденного сердца - сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам поврежденного сердца - сердечная недостаточность
Миокардит
Тампонада сердца
Венечное кровообращение
Механизмы повреждения венечных сосудов
Постинфарктные осложнения
Механизмы повреждения сосудистой системы
Механизмы быстрой регуляции артериального давления
Механизмы долгосрочной регуляции артериального давления
Система микроциркуляции
Комбинированные повреждения артериальных сосудов
Алиментарные факторы в патогенезе артериальной гипертензии
Атеросклероз
Нарушения регуляции обмена липопротеидов - атеросклероз
Патология лимфатической системы
Патология венозной системы
Дыхательная система
Нарушения нервной регуляции внешнего дыхания
Дыхательная недостаточность
Бронхиальная астма
Асфиксический синдром
Рестриктивная недостаточность дыхания
Отек легких
Патология плевры
Пищеварение в ротовой полости
Механизмы повреждений слизистой оболочки полости рта
Слюнные железы
Регуляция секреции слюнных желез
Нарушения деятельности слюнных желез
Жевание
Глотание
Пищеварительный транспортный конвейер
Нейроэндокринная регуляция моторной и секреторной функции желудка
Механизмы нарушения пищеварения в желудке
Гастрит
Механизмы язвообразования в желудке
Оперированный желудок
Пищеварение в кишечнике
Иммунная система тонкой кишки
Моторика тонкой кишки
Механизмы нарушения функций тонкой кишки
Острый перитонит
Пищеварение в толстой кишке
Типовые нарушения функции толстой кишки
Поджелудочная железа
Типовые нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы
Панкреатит
Печень
Защита гепатоцитов
Типовые нарушения функций гепатоцитов
Гепатит
Печеночная недостаточность
Генетические дефекты функций печени, регенерация
Желтуха
Желчевыводящие пути
Структура и функции почек
Типовые повреждения нефрона
Типовые нарушения функций почек
Почечная недостаточность
Мочевыводящие пути
Костная ткань скелета
Регуляция активности остеогенных клеток
Типовые нарушения опорно-двигательного аппарата
Компенсационная перестройка кости
Искусственная активация репаративного остеогенеза
Остеопатии
Артропатии
Типовые нарушения суставов
Артрит
Скелетные мышцы
Адаптация скелетных мышц к режиму работы
Типовые нарушения скелетных мышц
Нарушения нервно-мышечной передачи возбуждения и нейротрофических влияний
Общая характеристика гормонов
Типовые нарушения функций эндокринных клеток
Гипофиз
Эпифиз
Паращитовидные железы
Корковое вещество надпочечников
Щитовидная железа
Женская репродуктивная система
Гормональная дисфункция у женщин
Мужская репродуктивная система
Типовые нарушения функций яичек и придатков
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин
Типовые нарушения функций предстательной железы
Врожденная дисфункция гормональной регуляции репродуктивной функции у мужчин

Глава 19
ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС

Инфекционный процесс — период между внедрением, размножением микроорганизмов в стерильных средах организма, развитием болезни с последующим уничтожением инфекта и восстановлением исходного стерильного состояния либо созданием симбиоза (с бактерионосительством) при сохранении повышенной активности систем иммунитета. При его недостаточности инфекционный процесс заканчивается гибелью хозяина. В норме стерильность внутренних сред организма эффективно поддерживается не только барьерами, непроницаемыми для микроорганизмов, системами неспецифического и специфического иммунитета, но и «нормальной» микрофлорой, локализованной на поверхности покровных тканей. Нормальная микрофлора — постоянный биоценоз микробов на отдельных территориях покровных тканей индивидуума, жизнедеятельность которых не вызывает развития болезни хозяина. В состав биоценоза входят тысячи видов бактерий, в меньшем числе вирусы, грибы и простейшие (табл. 43).
Таблица 43. Основные виды «нормальной» микрофлоры человека


Локализация

Наиболее частые типы

 

грамположительные

грамотрицательные

другие

Кожа

Стафилококки, коринебактерии, пропионобактерии, микобактерии

Кишечная палочка

Грибы

Носоглотка

Альфа-гемолитический стрептококк, коринебактерии, пневмококки

Нейссерии, бактероиды, псевдомонас

Микоплазмы, спирохеты, моракселлы

Ротовая полость Желудок
Тонкий кишечник

Стафилококки, стрептококки, лактобациллы
Стафилококки, стрептококки, лактобактерии
Энтерококки, лактобациллы

Нейссерии Кишечная палочка

Вибрионы Грибы,сарцины

Толстый кишечник

Энтерококки, стафилококки, микрококки, стрептококки (энтерококки), лактобациллы. В фекальной флоре анаэробы составляют 90—95 %

Кишечная палочка, клостридии, бактероиды, псевдомонас. В фекальной флоре аэробные бактерии составляют 1 —4 %

Протей

Мочевыводящий тракт мужчин и женщин

Стафилококки, стрептококки, коринебактерии, микобактерии

Бактероиды

Грибы; фузоспирохетозный комплекс

Влагалище женщины

Лактобациллы, стрептококки

Бактероиды

Микоплазмы

В подавляющем числе (до 90 %) виды «нормальной» микрофлоры являются комменсалами, не только не причиняющими вреда, но и осуществляющими защиту организма хозяина. Комменсалы образуют и высвобождают во внешнюю среду антибиотики, или «летальные» белки-бактериоциды. Эти вещества резко ограничивают размножение патогенных микробов (пневмококки, менингококки и др.), содержащихся в составе «нормальной» флоры (до 10 %), и способствуют постоянной изменчивости их видов. Антигенные субстанции, выделяемые нормальной микрофлорой, играют важную роль в поддержании специфического гуморального иммунитета.

Хотя антитела против отдельных видов микроорганизмов содержатся в сыворотке крови в низких титрах, они способны осуществлять эффективную защиту организма здорового хозяина. Уменьшение количества и видов микробов ведет к гипотрофии лимфоидной системы, особенно в ЖКТ, и к развитию дефицита продукции антител классов IgA, IgG, IgM. Кроме того, микрофлора участвует в процессах пищеварения, в обмене стероидных продуктов, синтезе ряда витаминов (Β1, В2, никотиновой кислоты, фолиевой кислоты и др.). Нормальная флора может выступать в роли болезнетворного фактора при повреждении тканей хозяина, когда создаются условия для развития процессов колонизации.
Физиологическая противоинфекционная защита существенно нарушается при местном и общем повреждении организма. Местные изменения защиты часто связаны с острой или хронической локальной недостаточностью объема кровотока, вентиляции отделов легких (гипостатическая пневмония при сердечной слабости). Общие нарушения наиболее часто обусловлены дефектами питания. Белковокалорийная, витаминная, микроэлементная недостаточность снижает функцию различных барьеров, угнетает процессы синтеза антител, ослабляет неспецифическую и специфическую иммунную защиту. В таких условиях возможно нарушение биоценоза, что ведет к недостаточности ингибирования размножения патогенной флоры — сообщества микроорганизмов, способного проникать через барьеры во внутренние среды, образовывать в тканях продукты, вызывающие местные и/или общие функционально-структурные нарушения в организме хозяина. При активации патогенной микрофлоры процессы нарушения состава «нормальной» микрофлоры потенцируются, так как патогенные микробы выделяют антибиотики, подавляющие деятельность микробов-комменсалов. Аналогичное действие оказывают фармакологические антибиотики (стрептомицин и др.). Пути внедрения разных видов микроорганизмов через дефектные барьеры в организм хозяина отличаются разнообразием (табл. 44), при этом отдельные виды «нормальной» микрофлоры обнаруживают способность вызывать разные виды заболеваний хозяина (табл. 45).
Инфекционный процесс в острой и хронической форме вызывают внеклеточные возбудители и факультативные внутриклеточные паразиты.
Таблица 44. Основные пути внедрения патогенных микроорганизмов в организм хозяина


Вид
контакта

Виды
микроорганизмов

Локализация
колонии

Ингаляция

Аэрозоли микробов, вирусов

Легкие

Пищевые
продукты

Бактероиды

Подслизистые слои кишечника

Клостридии
(difficile)

Подслизистые слои кишечника

Дрожжевые грибы, стафилококк

Подслизистые слои кишечника

Сексуальные
контакты

Гонококк, бледная спирохета, вирусы

Подслизистые слои
мочеполового
тракта

Укусы
насекомых

Плазмодии малярии, вирусы (энцефалит и др.), бактерии

Кожа, подкожная клетчатка, клетки крови

Раневые
поверхности

«Нормальная» и патогенная микрофлора

Ткани в месте инокуляции

Таблица 45. Бактерии аутофлоры — возбудители инфекционных болезней


Вид микроорганизма

Локализация преимущественно адекватного обитания

Виды инфекций

Стафилококки

Кожа,
слизистые
оболочки

Ангина, флегмона, абсцесс, пневмония, эндокардит, менингит, сепсис и др.

Стрептококки

Слизистые
оболочки

Ангина, отит, цистит, менингит, раневая инфекция, сепсис, эндокардит, нефрит

Кишечная
палочка

Толстая кишка

Энтерит, колит, отит, уретрит, пневмония, сепсис, раневая инфекция

Протей,
клебсиеллы

Толстая кишка

То же

Бактероиды

Толстая кишка

Раневая инфекция, менингит, аднексит, абсцесс

Лактобактерии

Желудочно- кишечный тракт

Эндокардит

Синегнойная
палочка

Желудочно- кишечный тракт

Раневая инфекция, сепсис, пневмония

Грибы

Желудочно- кишечный тракт

Молочница, ангина, пневмония

Моракселла

Рот, носоглотка,
мочеполовой
тракт

Абсцесс, цистит, пневмония

Внеклеточные возбудители (стафилококки, стрептококки, патогенные штаммы кишечной палочки и многие другие), не обладающие капсулой, наиболее часто являются причиной инфекционных заболеваний. Такие возбудители уже с первых часов после внедрения в ткани активно повреждают их компоненты за счет как самих микробных клеток, так и выделяемых ими биологически активных продуктов — ферментов, антиферментов, токсинов и др. При деструкции тканей хозяина, как правило, образуются различные аутоантигены, которые наряду с антигенами микробных клеток вызывают сложный иммунный ответ.
У бескапсульных форм микробов повышена, как правило, гидрофобность цитоплазматической мембраны. Благодаря этому они легко повреждаются клетками иммунной системы. Однако устойчивость бескапсульных бактерий к факторам защиты организма может повышаться за счет устранения мембраноатакующих комплексов с бактериальной поверхности и нековалентного взаимодействия, препятствующего погружению мембраноатакующего комплекса в наружную мембрану бактерий. Этого погружения не происходит в результате изменчивости поверхностных антигенов, продукции антикомплементарных и лимфотоксических факторов, угнетения функций лизосом в зараженных клетках, а также обволакивания инфекционных агентов (паразита) слоем белков (имаго шистосом и др.). В таких случаях обычно формируется хроническая инфекция. Аутозащита инфекционных агентов не препятствует стимуляции специфических иммунных процессов, в которые вовлекаются Т-(клеточный иммунитет) и В-лимфоциты (гуморальный иммунитет). Одновременно активируются биологические системы, усиливающие неспецифические защитные реакции организма — комплементо-, кининообразование, факторы свертывания крови, синтез белков острой фазы и др. Эти системы функционируют по триггерному механизму. При усилении иммунной защиты, применении бактерицидных и бактериостатических препаратов антитела, реагируя с поверхностными структурами, ведут к иммобилизации и повреждению микробных агентов, в результате чего облегчается фагоцитоз, активируется комплемент, наступает бактериолиз. В отличие от бескапсульных капсульные формы бактерий вызывают наиболее тяжелые повреждения организма хозяина. Это объясняется тем, что капсула, состоящая из гидрофильного материала, ослабляет взаимодействие микробов с цитоплазматической мембраной клеток иммунной системы и часто не вызывает развития иммунных реакций.
Факультативные микробные внутриклеточные паразиты (Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolica, псевдотуберкулезные микобактерии, сальмонеллы и др.) могут размножаться внутриклеточно в макрофагах и вызывать хронически протекающий инфекционный процесс с активацией реакций замедленной аллергии.
Облигатные вирусные внутриклеточные паразиты как нуклеопротеидные комплексы, способные к независимой репликации, могут находиться в организме хозяина не только внутри-, но и внеклеточно. Внутриклеточное заражение облигатными вирусами осуществляется путем передачи их от одной клетки к другой через десмосомы или за счет образования межклеточных мостиков (герпес-группа, вирус цитомегалии, вирус Varycella zoster; синтициальные вирусы — вирус оспы). Внеклеточные заражения облигатными вирусами связаны с продукцией полных вирионов и их освобождением вирус инфицированными клетками во внешнюю среду. В этих случаях происходит инфицирование дополнительных клеток (аденовирусы, вирус гриппа и др.). Одним из видов внутриклеточного заражения является инкорпорация вируса в геном клетки (ретровирусы). В инфицированных клетках вирусы оказывают цитолитическое и/или антиметаболическое действие.
Противовирусная защита организма осуществляется в основном двумя системами — антителами и клеточными цитотоксическими реакциями. В специфической гуморальной защите очень важную роль играют иммуноглобулины класса А, обладающие высокой антивирусной активностью, и комплемент- связывающие антитела (класса IgG и др.). Специфическая гуморальная защита эффективна в случаях внеклеточного расположения вирусов. Она неэффективна при внутриклеточном заражении вирусом. Внутриклеточно вирус инфицированные клетки распознаются и уничтожаются цитотоксическими Т-клетками, натуральными киллерами при участии антигенов главного комплекса гистосовместимости (у человека HLA). Интерферон повышает цитотоксическое действие натуральных киллеров на вирус инфицированные клетки. Для вирусных инфекций характерно модулирование иммунных ответов. Временные дефекты иммунной системы являются частыми компонентами патогенеза острых и хронических вирусных инфекций, так как они предрасполагают к развитию сопутствующих инфекционных заболеваний. У человека нарушение иммуногенеза может сохраняться в течение нескольких месяцев после перенесенного острого периода вирусной инфекции. При недостаточности иммунной системы часто возникает инфекция, вызываемая грамотрицательной микрофлорой, внутриклеточными паразитами, грибами, вирусами, простейшими.
Если защита организма от микробов или вирусов оказывается несостоятельной, то возникающий инфекционный процесс протекает в виде трех фаз (этапов) — колонизации, инвазии и болезни (предболезни). Конечный этап — завершение инфекционного процесса выздоровлением или гибелью организма.
Колонизация — образование микробных или микробно-вирусных сообществ на участках тканей хозяина с поврежденными защитными барьерами. Возникновению колонизации патогенными микроорганизмами способствует развитие дисбактериоза (нарушение биоценоза), так как при нем активируется размножение патогенной микрофлоры. При колонизации формируются «входные ворота», через которые повреждающие агенты поступают в среды организма хозяина. В зависимости от локализаций «входных ворот» различают аэрогенные, кишечные и другие инфекции. Эффективность действия барьеров в зоне расположения «входных ворот» часто зависит от свойств инфекционного агента. К этим свойствам относятся контагиозность (способность передаваться от больного организма к здоровому), инвазивность (степень диссеминации в организме хозяина), патогенность (продукция различных вредных для организма веществ и способность противостоять неспецифической и специфической защите хозяина), вирулентность (способность высвобождать токсичные вещества, вызывающие органотропные повреждения). Чем слабее выражены эти свойства у микробов, вирусов и простейших, тем эффективнее действие барьеров в зоне «входных ворот» в защите организма. У человека приблизительно в 80 % случаев инфекционный процесс начинается с колонизации открытых частей тела — кожи, слизистых оболочек, воздухоносных путей, желудочно-кишечного и мочеполового тракта. В остальных 20 % случаев колонизация происходит во внутренних органах (эндотелий сосудов, мозговые оболочки). Колонизации всегда предшествует адгезия инфекционных агентов, для чего они вначале должны преодолеть защитные барьеры. Преодоление барьеров (пенетрации) в одних случаях происходит за счет активных движений микробов, расщепления компонентов слизи гиалуронидазой, нейраминидазами и различными протеазами. В других случаях инфекционный агент связывается с рецепторами цитоплазматической мембраны клеток покровных тканей. Так, например, вирус гриппа вначале взаимодействует с рецепторами апикальной поверхности эпителиоцитов дыхательного тракта, затем проникает в клетки и вызывает их повреждение. Однако имеются также другие пути повреждения инфекционных агентов без развития процессов колонизации. Ряд микроорганизмов, попадая на поверхность слизистых оболочек, поглощаются макрофагами слизистого барьера. Поскольку макрофаги обладают способностью не только проникать на поверхность слизистой, но и мигрировать в подлежащие ткани, то инфицированные клетки таким способом переносят инфекционные факторы на внутренние среды и вызывают развитие инфекционного процесса. Так, доказано, что вирус СПИДа из семенной жидкости сперва проникает в макрофаги слизистого барьера мочеполового тракта. Нагруженные вирусом макрофаги транспортируют его в подслизистые структуры, откуда вирус, распространяясь с кровью и лимфой, избирательно поражает системы Т-лимфоцитов-хелперов. Повреждение тканей хозяина продуктами микроорганизма возможно также без каких-либо повреждений барьеров. Некоторые бактериальные экзотоксины способны проникать через неповрежденные барьеры и селективно повреждать определенные виды клеток (альфа-мотонейроны спинного мозга при ботулизме и др.). Экзотоксины, образующиеся при распаде патогенных микробов в просвете желудочно-кишечного тракта, например холерный токсин, связываются с рецепторами цитоплазматической мембраны эпителиоцитов, индуцируют энзиматический перенос АДФ-рибозы на Gs-белок. Это вызывает мощную активацию аденилатциклазы и продукцию большого количества цАМФ, что резко повышает транспорт жидкости из системы циркуляции в просвет кишечника. При колонизации тканей инфекционные агенты чаще вызывают местный воспалительный процесс, в результате которого индуцируется комплекс общих системных реакций: это снижение уровня артериального давления, нарушение проницаемости капилляров, повышение свертываемости крови, активация функции РЭС — лейкоцитарной и лимфоидной систем, лихорадка и др. При развитии таких реакций обычно повышаются неспецифическая и специфическая противоинфекционная защита и распространение инфекционного агента из очага инокуляции затрудняется. Если этого не происходит, то возникает инвазия.
Инвазия — распространение инфекционного агента и продуктов его жизнедеятельности из места инокуляции в окружающие ткани и отдаленные органы с последующей фиксацией и размножением на клетках-мишенях. По способности к инвазии инфекционные агенты подразделяются на моно- и полиорганные. На этой стадии инфекционного процесса можно выделить лишь неспецифические механизмы, индуцируемые поступлением во внутренние среды организма допороговых количеств патогенных агентов. У человека в основном это субстанции, высвобождаемые грамотрицательной (энтеробактерии, кишечная палочка, протей и др.) и грамположительной (стафилококки, пневмококки, стрептококки и др.) микрофлорой. Расщепление сравнительно небольшого количества микробных тел системами преимущественно неспецифического иммунитета приводит к появлению в крови в свободном виде компонентов наружных мембран микробов, состоящих главным образом из ЛПС, в малых допороговых количествах заметно повышающих уровень противоинфекционной защиты организма.
Проникновение допороговых доз ЛПС во внутренние среды организма вызывает развитие умеренных по интенсивности реакций стресса и активирует процессы срочной адаптации в связи с высвобождением адаптивных гормонов, снижением проницаемости барьеров, повышением неспецифической защиты клеток. В этих условиях активируется синтез антител типа М вне зависимости от кооперации Т- и В-лимфоцитов, возбуждаются клетки микро- и макрофагальной системы, облегчается формирование воспалительных барьеров в зонах фиксации инфекционных агентов на клетках-мишенях. Одновременно возрастает активность неспецифического гуморального иммунитета. Стимуляция макрофагальной системы способствует вовлечению в процесс иммуногенеза Т-лимфоцитов, на что указывает снижение числа этих клеток в крови благодаря усиленному поступлению антиген стимулированных Т-лимфоцитов в лимфоидные органы. Позднее это приведет к значительному повышению в крови количества В-лимфоцитов. При высокой эффективности механизмов срочной адаптации к инфекционным агентам инфекционный процесс проявляется в виде бессимптомного заболевания (предболезнь) с постепенным восстановлением стерильности внутренних сред организма. При недостаточности механизмов срочной адаптации и прогрессирования накопления инфекционных патогенных факторов микробной, вирусной и тканевой природы возникает инфекционная болезнь. При любой форме динамика болезни включает инкубационный и продромальный периоды, период клинических проявлений, период реконвалесценции, выздоровления или рецидива, который может быть связан с активацией того же возбудителя. Особую группу составляют постинфекционные осложнения, часто имеющие аллергическую природу.
Инкубационный период инфекционной болезни — интервал времени между моментом инфицирования до начала появления первых, даже слабо выраженных признаков заболевания. Каждой нозологической форме инфекции свойственна своя продолжительность этого периода (от нескольких часов до нескольких лет). В течение инкубационного периода инфекционные агенты адаптируются к внутренним средам организма, начинают размножаться, продуцировать факторы агрессии, токсины, ферменты и другие биологически активные вещества. В инкубационном периоде среди патогенных субстанций, образуемых микробами, важную роль играют ЛПС. В пороговых и сверхпороговых дозах ЛПС обладают высоким сродством к клеточным мембранам, особенно мембранам эндотелиоцитов и клеток крови. При связывании ЛПС с цитоплазматической мембраной происходят перемещение и встраивание липидного компонента в двухслойный фосфолипидный слой, что дестабилизирует мембрану, повышает ее проницаемость и изменяет (как правило, усиливает) ответ клетки на раздражители. Одновременно с повреждением мембраны в клетке стимулируется образование свободных радикалов и угнетается антиоксидантная защита. Первичными реакциями клеток крови, повреждаемых ЛПС, являются дегрануляция (экзоцитоз) биологически активных соединений, освобождение лизосомных ферментов, активация аденилатциклазной системы, Na+- и К+-АТФазы. Возникающие тканевые повреждения сочетаются с местными накоплениями поли- и мононуклеаров, биологически активных веществ, заметно потенцирующих альтерацию клеток и расширяющих зону первичных тканевых нагноений. Несмотря на частичную инактивацию инфекционных факторов системами неспецифического гуморального и клеточного иммунитета, в инкубационном периоде начинается интенсивная антигенная стимуляция клеток иммунной системы. Любой возбудитель инфекции представляет собой сложный антигенный комплекс, состоящий из десятков и сотен антигенных компонентов, каждый из которых может вызывать иммунный ответ. Поэтому в динамике инфекционного заболевания важное значение придается процессингу антигенов, состоящему в его ферментативной переработке. Участвующие в этом процессе антигенпредставляющие клетки (макрофаги и их варианты), как известно, синтезируют и несут на своей поверхности антигены гистосовместимости 2-го класса. У человека это продукты генов DK, DQ и DP района HLA-комплекса, которые обозначаются как Iа-антигены. Эти антигены участвуют на всех стадиях иммуногенеза и определяют силу иммунного ответа, а также обеспечивают генетическую рестрикцию клеточного взаимодействия. Мощным стимулом для экспрессии Iа-антигенов является антигенное раздражение, а естественным регулятором Iа-антигенов — гамма-интерферон, действие которого проявляется через особый макрофагальный фактор. Антигены бактерий взаимодействуют с поверхностью антигенпредставляющих клеток путем связывания с фиксированными иммуноглобулинами, комплементом (С3), Fc-рецепторами или за счет неспецифического связывания с цитолеммой. Далее происходят адсорбционный эндоцитоз бактериальных антигенов, процессинг в фаголизосомах, где образуются фрагменты — пептиды, комплексирующиеся с Iа- антигенами, синтезированными в той же клетке. Комплекс Iа-антиген + пептид экзоцитируется и в жидких средах организма распознается Т-хелперами, стимулирующими В-лимфоциты с превращением их в плазмоциты — продуценты антител. Инфекционные агенты, образующие высокоспецифичные токсические вещества, являются, как правило, мощными индукторами продукции специфических антител класса G, создающими выраженный иммунитет. При высокой контагиозности инфекционного возбудителя в течение инкубационного периода возможно заражение здоровых людей при контакте. При накоплении в организме пороговых доз патогенных агентов микробного, вирусного и тканевого происхождения инкубационный период постепенно заканчивается и переходит в продромальный период, который может возникать медленно, остро или молниеносно в зависимости от интенсивности возрастания концентрации патогенных факторов.
Продромальный период характеризуется выраженными местными и/или генерализованными нарушениями гомеостаза, сочетающимися обычно с умеренно выраженными деструктивными процессами в тканях. Структурные и функциональные повреждения тканей в продромальном периоде чаще всего одинаковы при инфекциях, вызываемых самыми различными возбудителями, но они всегда вызывают развитие патологического стресса. Поэтому проявления болезни в продроме пока не представляют чего-либо характерного и ограничиваются лихорадкой, общим недомоганием, головной болью, отсутствием аппетита, рвотой, катаральными явлениями в дыхательных путях, желудочно-кишечном тракте. В связи с формированием патологического стресса нарушается синтез белка, усиливаются процессы катаболизма (особенно на фоне лихорадки), появляется отрицательный азотистый баланс, активируется глюконеогенез. Активация распада гликогена ведет к возникновению гипергликемии, которая поддерживается путем уменьшения клиренса глюкозы из-за высокого уровня кортизола и глюкагона, ингибирующих утилизацию глюкозы в инсулинзависимых органах как прямо, так и опосредованно в результате угнетения секреции инсулина. Одновременно возрастает образование глюкозы в печени из лактата. Активация жирового обмена сопровождается накоплением в тканях и крови недоокисленных продуктов метаболизма липидов (кетоновых тел), а также ненасыщенных жирных кислот и особенно их производных. Нарушение гормональной регуляции способствует задержке выведения натрия и хлора с мочой на фоне усиления экскреции калия, магния, цинка и серы.
При многих инфекциях в продромальном периоде возникают мелкоочаговые повреждения микроциркуляторного русла. На кожных покровах появляется сыпь гематогенного (риккетсии, вирусы), дермогенного (бруцеллез, скарлатина), лимфогенного (розеолы при брюшном тифе) и нейрогенного (опоясывающий лишай) происхождения. В основе происхождения кожных сыпей, а также местных повреждений внутренних органов (некрозы кожи геморрагического характера, инфекционные осложнения беременности и родов, гастроэнтерит у детей, диффузный колит новорожденных и др.) лежит, вероятно, местный феномен Шварцмана.
Классический феномен (местный) Шварцмана воспроизводится путем парентерального введения препарирующей, а затем через 24 ч разрешающей дозы эндотоксинов кишечной группы микробов.
Препарирующая доза, вводимая внутрикожно (подкожно, субсерозно и другим путем), может состоять не только из эндотоксина, но из любого, даже индифферентного вещества (каолин, агар и др.), способного вызвать местное скопление преимущественно полинуклеарных лейкоцитов в месте инокуляции с индукцией легкого асептического воспаления. Разрешающая доза должна обязательно содержать эндотоксин, и она вводится внутривенно. Эндотоксин кишечной группы не содержит протеинов, не подвергается протеолизу, а при циркуляции в крови легко воздействует на клетки-мишени в кровотоке, особенно на клетки в зоне инокуляции препарирующей дозы (лейкоциты, тромбоциты, эндотелиоциты, гемокоагуляционные, фибринолитические системы). В зоне введения препарирующей дозы эндотоксин вызывает сильную дегрануляцию полинуклеаров, тучных клеток, базофилов, что приводит к местному резкому повышению концентрации вазоактивных веществ, протеолитических ферментов, тяжелому повреждению сосудов, образованию микротромбоза концевых отделов, протеолизу. Это определяет степень местных повреждений вплоть до некроза. При местном феномене Щварцмана общих нарушений кровообращения не возникает. При лейкопении местный феномен Шварцмана не развивается.
В связи с массивным возбуждением и активацией продукции пирогенных субстанций поли- и мононуклеарными лейкоцитами в продромальном периоде развиваются разные виды лихорадки (постоянная, гектическая и др.). Возникновение лихорадки обусловлено настройкой центров теплорегуляции на более высокий уровень. Повышение температуры сердцевины и оболочки тела достигается активацией сократительного и несократительного термогенеза. При комбинации тяжелой лихорадки с анорексией часто возникает гиперметаболическая утрата клетками питательных веществ. При предшествующем угнетении иммунитета (сахарный диабет, агранулоцитоз, лейкозы, злокачественные опухоли, иммунодепрессивная терапия) в основном возникает активация грамотрицательной микрофлоры, что значительно отягощает повреждения в организме, развивающиеся в продромальном периоде.
Период основных проявлений инфекционной болезни с типичной клинической симптоматикой совпадает с возникновением срыва срочной адаптации и началом развития «медленной» адаптации и компенсации в динамике заболевания. Период основных проявлений болезни поддерживается пороговыми и сверхпороговыми концентрациями в организме патогенных факторов, высвобождаемых микробами, вирусами, альтерированными, погибшими тканями. В зависимости от типа взаимоотношений организма хозяина с инфекционными агентами этот период инфекционной болезни условно протекает в виде местных очаговых, регионарных или общих циклических и генерализованных форм.
В отличие от продромального периода здесь выявляется сочетание неспецифических и специфических адаптационных и компенсаторных процессов с появлением специфических функциональных и структурных нарушений, свойственных данной нозологической форме инфекционной болезни. Неспецифические механизмы противодействия патогенным эффектам в основном связаны с сохранением нередко более тяжелых реакций патологического стресса, лихорадки, что проявляется в усилении катаболизма, особенно белков, нарушениях водно-электролитного баланса, недомогании, катаральном состоянии слизистых оболочек, головных болях и другой симптоматике. Вместе с тем благодаря селективности специфического действия инфекционных агентов на определенные типы клеток (крови, покровных тканей, внутренних органов, ЦНС и др.) на стадии основных проявлений болезни формируются специфические механизмы повреждений с типичными проявлениями. Специфические механизмы максимально выражены при действии инфекционных агентов с яркой органотропностью (повреждение Т-хелперов вирусом СПИДа, гепатоцитов вирусами гепатита, мотонейронов передних рогов спинного мозга вирусом полиомиелита и нейротоксином ботулизма, постсинаптического торможения в спинальных моторных центрах нейротоксином столбняка и т.д.). Менее специфическая картина поражения организма возникает в случаях инфицирования бактериями — источниками эндотоксинов. Период основных проявлений инфекционной болезни является ключевым, так как он обычно определяет ее исход. В случаях возникновения в этот период несовместимых с жизнью органных и/или системных поражений, например паралича дыхательной мускулатуры при ботулизме, полиомиелите или длительного спазма дыхательных мышц в момент столбнячных судорог, асфиксия неминуемо ведет к смертельному исходу, если дефекты внешнего дыхания не компенсируются искусственной вентиляцией легких и соответствующей медикаментозной терапией. При других типах повреждений, не ведущих к летальному исходу, на протяжении периода основных проявлений болезни в организме активируются системы неспецифического и специфического иммунитета, направленные на уничтожение, нейтрализацию и выделение с секретами (моча, слюна и др.) разнообразных патогенных агентов. При высокой эффективности действия комплекса антиинфекционных механизмов постепенно наступает период реконвалесценции, при низкой — заболевание переходит в хроническую форму, а в случаях особо тяжелой их недостаточности развивается сепсис или септический шок.
Период реконвалесценции, ведущим признаком которого является нормализация температуры как показателя снижения продукции в организме пирогенных субстанций, прежде всего ЛПС, характеризуется исчезновением напряжения неспецифических механизмов защиты (стресса и др.), нормализацией нервно-гормональной регуляции, грубых нарушений разных видов метаболизма. Однако в период реконвалесценции еще сохраняется недостаточность трофического обеспечения клеток органов и тканей, в связи с чем они обладают пониженной резистентностью к действию самых различных патогенных факторов. При активации жизнедеятельности инфекционных агентов, уже вызывавших инфекционное заболевание, может возникнуть рецидив с соответствующими периодами инфекционного процесса. Если этого не происходит, то в периоде реконвалесценции завершаются остаточные патологические процессы, при которых необратимо поврежденные клетки органов и тканей подвергаются элиминации макрофагальной системой, а тканевые дефекты чаще всего замещаются соединительной тканью (постинфекционный склероз органов). Поэтому даже после полного очищения организма от инфекционных агентов часто развиваются постинфекционные болезни — нефрогенная гипертония, цирроз печени, ревматические повреждения сердца и др., несмотря на высокий уровень постинфекционного специфического иммунитета. В происхождении этих осложнений важную роль играет формирование аутоиммунных реакций, которые возникают в результате адъювантного действия бактерий, особенно продуцентов ЛПС, либо из-за наличия у бактерий антигенных детерминант, вызывающих образование антител, перекрестно реагирующих с соматическими антигенами. Синтез аутоантител в организме может быть спровоцирован органными аутоантигенами, проникающими в кровоток при воспалительных процессах, вызываемых бактериями и вирусами.
Хронизация инфекционных болезней связана с развитием приобретенного иммунодефицита в результате ингибирования иммуногенеза, накопления в органах и тканях медиаторов воспаления, неадекватной продукции белков острой фазы и др. Последнее происходит из- за множественной антигенной стимуляции и конкуренции антигенов (бактериальных, тканевых и др.), что вызывает перенапряжение активности системы иммунитета и развитие иммунных дефектов. При незначительных иммунных дефектах ослабляется иммунная защита главным образом покровных тканей. Это способствует активации размножения грибковой флоры и поражения ею слизистых оболочек (кандидамикозы и др.) и кожи (дерматиты разных видов). При более выраженных иммунных дефектах могут возникать рецидивы заболевания с повторением в более тяжелой форме соответствующих стадий инфекционного процесса с развитием значительных повреждений органов и тканей, которые уже перенесли ранее первичные патогенные воздействия патогенных инфекционных агентов. В этих случаях возникают хронические инфекционные заболевания — хроническая пневмония, пиелит, синусит и др. Появление тяжелой недостаточности параиммунитета, специфического клеточного и гуморального иммунитета связано с развитием грубых нарушений функциональной активности клеток иммунной системы, дисрегуляцией продукции цитокинов и эндотоксикозом. Эндотоксикоз при инфекционном заболевании обусловлен гиперпродукцией фактора некроза опухолей, играющего патогенетическую роль в возникновении гипоксии и ограничении объема кровотока в системе микроциркуляции в результате повреждения эндотелия сосудов. В генез расстройств микроциркуляции свой вклад вносит также повышенная адгезивная способность нейтрофильных лейкоцитов к эндотелиоцитам, опосредованная цитокинами, особенно фактором роста опухолей.
В совокупности указанные нарушения обычно приводят к развитию сепсиса — конечного этапа неблагоприятного течения инфекционного заболевания. Развитие сепсиса облегчается при генетически опосредованных иммунодефицитах, угнетении иммуногенеза при общем наркозе, тяжелых оперативных вмешательствах, уремии, злокачественных опухолях, а также при быстром расходе специфических антител, реагирующих с инфекционными антигенами, и недостаточности восполнения их убыли. Развитию сепсиса способствуют нарушения кооперации Т- и В-лимфоцитов, дефицит Т-хелперов, чрезмерная стимуляция Т- и В-супрессоров при туберкулезе, вторичном сифилисе, лимфогранулематозе, повышенная секреция глюкокортикоидов, усиливающих катаболизм антител и угнетающих функцию Т-хелперов и В-лимфоцитов.

Помимо нарушений параиммунитета и специфического клеточного и гуморального иммунитета, возникновение сепсиса зависит от числа, патогенности, вирулентности и органотропности микробов, вызывающих развитие инфекционного процесса. Сепсис как стадия инфекционного процесса характеризуется формированием местных очагов размножения патогенных микробов в органах и тканях, откуда они постоянно или периодически поступают в систему циркуляции крови и ведут к развитию токсических и/или воспалительных мультиорганных повреждений. В патогенезе сепсиса участвуют не только патогенные микробы, но и продукты, высвобождаемые в жидкие среды поврежденными и разрушенными структурами органов и тканей.
Сепсису предшествует создание септического очага, в котором размножаются инфекционные агенты, чаще всего банальная гноеродная флора. Повреждая кровеносные и лимфатические сосуды, инфекционные агенты из септического очага поступают в кровоток с последующим формированием септических метастазов в органах и тканях. В крови размножение микробов происходит очень редко, за исключением сибирской язвы, чумы и некоторых других особо опасных инфекций. В начале развития сепсиса срыв иммунокомпетентности организма в сочетании с комплексом метаболических расстройств резко нарушает функции гистогематических барьеров, что способствует массивному всасыванию токсинов грамотрицательной флоры из просвета желудочно-кишечного тракта и в несколько меньшей степени токсинов грамположительной микрофлоры преимущественно в поврежденных участках покровных тканей.
В динамике сепсиса возникает в основном три вида патологических процессов. Первый является следствием патогенных эффектов эндо- и экзотоксинов, ведущих к резкому угнетению окислительно-восстановительных процессов в клетках органов и тканей. Второй вид обусловлен образованием цитотоксических медиаторов, оказывающих прямое повреждающее действие на мембраны клеток и тем самым вызывающих нарушение их функции. Третий вид связан с прогрессирующим уменьшением объема кровотока в системе микроциркуляции, что является причиной развития тяжелых ишемических и гипоксических повреждений органов и тканей.
Массивное проникновение эндо- и экзотоксинов в систему циркуляции вызывает сильную активацию симпатико-адреналовой системы, чрезмерное высвобождение КТА и развитие лихорадочной реакции. В клетках эндо- и экзотоксины грубо нарушают метаболизм, вызывают дисфункцию бета1-адренорецепторов и аденилатциклазной системы. Эти нарушения потенцируются при активации каскадных систем плазмы крови (схема 40).
Одновременно с активацией каскадных систем плазмы крови эндо- и экзотоксины повреждают эндотелий сосудов, возбуждают лейкоциты в крови и тканях и стимулируют образование многочисленных медиаторов воспаления. В происхождении этих продуктов важную роль играют макрофаги (схема 41).
В механизме развития сепсиса наиболее важную роль играют фактор некроза опухолей (кахексии), интерлейкины, компоненты комплемента С3а, С5а, а также биологически активные вещества, выделяемые клетками поврежденных органов и тканей, — метаболиты арахидоновой кислоты, протеазы, активные радикалы на основе кислорода и оксид азота (NO), синтезируемый эндотелиоцитами из 1-аргинина.

Схема 41. Роль макрофагов в образовании воспалительных медиаторов при сепсисе (по Schuster, 1993)

Обозначения: ИЛ — интерлейкины; ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный стимулирующий фактор; Г-КСФ — гранулоцитарный стимулирующий фактор; М-КСФ — макрофагальный стимулирующий фактор; ТФР — тромбоцитарный фактор роста; ФНО — фактор некроза опухолей; Инф — интерферон.
Секреция кахексина значительно возрастает при бактериемии и эндотоксинемии в результате резкого усиления синтеза и высвобождения этого фактора возбужденными клетками макрофагальной системы. По структуре кахексии близок к ИЛ-1, но не идентичен ему. Кахексии считают центральным медиатором в патогенезе сепсиса. Через специфические рецепторы кахексии может оказывать патогенное влияние на функцию клеток многих органов и тканей. Он тормозит активность ЛПЛ, стимулирует образование вторичных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.), вызывает аккумуляцию гранулоцитов на эндотелии сосудов, активирует диапедез лейкоцитов из сосудов в интерстиции и высвобождение прокоагулянтов эндотелием, стимулирует образование вторичных медиаторов — простагландинов (12, Е2), лейкотриенов (В4, С4), тромбоксана А2, фактора активации тромбоцитов, оксида азота и др. С патогенным действием кахексина связаны снижение сократимости скелетных мышц, миокарда, усиление катаболизма белков, торможение синтеза альбумина и другие нарушения метаболизма, лежащие в основе развития потенциально летального синдрома кахексии.
Чрезмерное образование метаболитов арахидоновой кислоты способствует патологическому повышению проницаемости сосудов, нарушению сосудистого тонуса и развитию тяжелой тканевой гипоксии.
Избыток протеаз и активных радикалов ведет к повреждению не только цитоплазматической мембраны клеток, но и органелл, что служит причиной возникновения некроза. При этом активные радикалы инактивируют внутриклеточные ингибиторы протеаз и тем самым резко усиливают деструктивное действие высвобождаемых в цитоплазму протеаз.
Усиление образования оксида азота эндотелием при сепсисе вызывает патологическую вазодилатацию и десенсибилизирует гладкую мышцу сосудов к вазоконстрикторам. При сепсисе патогенное действие биологически активных веществ может в той или иной степени ослабляться при избытке глюкокортикоидов, так как они обладают антивоспалительным, антипролиферативным и иммуносупрессивным эффектом. Кроме того, при высокой концентрации глюкокортикоидов в
жидких средах угнетается образование липидных медиаторов, что может ограничивать развитие воспалительного процесса в органах и тканях.
Функциональные проявления развивающегося сепсиса определяются характером муль- тиорганных повреждений, которые могут являться следствием кардиоциркуляторных нарушений, резкой активации образования медиаторов воспаления и каскадных реакций в плазме крови. Клинически сепсис протекает в три стадии. В первой стадии превалируют признаки нарушений насосной функции сердца, внешнего дыхания и печени. Во второй стадии эти нарушения углубляются и дополняются угнетением окислительно-восстановительных процессов, снижением величины РO2, появлением метаболического ацидоза. Третья стадия характеризуется развитием тяжелой недостаточности функции многих органов, особенно жизненно важных. Переход второй стадии в третью осуществляется быстро, в течение нескольких часов.
Механизмы мультиорганных нарушений при сепсисе неоднородны, так как отдельные системы подвергаются патогенному воздействию разных групп повреждающих агентов.
Кардиоциркуляторные нарушения при сепсисе возникают в результате комбинированного воздействия избытка КТА и кардио- депрессивных медиаторов. Повышение концентрации КТА в плазме крови в 10 раз и более вызывает не только тахикардию, но и накопление в кардиомиоцитах цАМФ, Са2+ и других метаболитов, что значительно ослабляет сократимость миокарда (схема 42).
Схема 42. Действие избытка катехоламинов на сердце при сепсисе

Эндотоксины, повышенный уровень кахексина, метаболические дефекты еще более ослабляют насосную функцию сердца, так как они снижают величину диастолического наполнения, понижают центральное венозное давление и сократимость миокарда, особенно желудочков. Последнее происходит в результате блокады кальциевых каналов сарколеммы и дисфункции саркоплазматического ретикулума.
Вазодилатация, снижение ОПС с последующим развитием гипотонии возникают при комплексном воздействии избытка вазоактивных продуктов на гладкие мышцы сосудов. В происхождении вазодилатации ключевую роль играет активация NO-синтетазы эндотоксинами и цитокинами (схема 43).
Схема 43. Механизм нарушения тонуса сосудов при сепсисе

Легочная недостаточность развивается вследствие патогенного воздействия эндотоксинов и медиаторов на легочную ткань, в которой возникает воспалительный процесс с характерным повреждением альвеолокапиллярной мембраны. Вначале это приводит к гиперкапнии и развитию тахипноэ. Гипервентиляция легких вызывает гипокапнию, ослабление внешнего дыхания с грубыми нарушениями кислотно-основного баланса и метаболизма в клетках органов и тканей.
Нарушения функции печени в разные периоды развития сепсиса неоднозначны. Вначале, когда в организме возрастают энергетические затраты, в печени угнетается синтез альбумина, ЛПЛ при одновременной стимуляции образования белков острой фазы, липогенеза, глюконеогенеза. Это ведет к появлению гиперлипемии, гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии. Мобилизация гликогена и активация продукции глюкозы сочетаются с усилением утилизации ее в клетках органов и тканей. В более поздние периоды развития сепсиса функция печени существенно нарушается: возникает угнетение синтетической, антитоксической и других видов деятельности этого органа.
Нарушение функции почек при сепсисе характеризуется прогрессирующим снижением диуреза и клиренса (по креатинину), угнетением процессов аммониогенеза и участия почек в регуляции кислотно-основного гомеостаза и других процессов.
Повреждения лейкоцитов и активация каскадных систем плазмы крови играют весьма важную роль в механизме развития сепсиса. При лейкоцитозе, реже при лейкопении, среди клеток крови моноциты и нейтрофильные лейкоциты в большей степени, чем другие клетки ответственны за возникновение септических повреждений органов и тканей. Макрофаги, возбуждаемые антигенами, эндо- и экзотоксинами, становятся не только высокоактивными фагоцитами, но и продуцентами многих видов цитокинов. Высвобождение макрофагами кахексина, ИЛ-1 и фактора активации тромбоцитов ведет к глубоким нарушениям функции эндотелия сосудов, в результате чего повышается сосудистая проницаемость, усиливаются адгезия лейкоцитов, их диапедез. Секреция макрофагами комплекса кахексии, ИЛ-1, фактора активации тромбоцитов, колониеобразующего фактора приводит к возбуждению Т-хелперов, а при их участии — к возбуждению эозинофильных лейкоцитов и тучных клеток. Это вызывает высвобождение из клеток большого количества протеаз, оксигеназ, липидных медиаторов, гистамина, серотонина и других биологически активных продуктов. Кроме того, указанные выше цитокины возбуждают Т-киллеры и резко повышают их цитотоксичность. Выделение макрофагами комплекса кахексии, ИЛ- 1—8, колониестимулирующего фактора вызывает возбуждение нейтрофильных лейкоцитов и высвобождение протеаз, оксигеназ и липидных медиаторов воспаления.
Патогенные эффекты цитокинов, медиаторов воспаления, биогенных аминов дополняются патогенными эффектами активированных компонентов каскадных систем плазмы крови. Образование кахексина и ИЛ-1 при сепсисе резко повышает свертывающую способность крови. Под воздействием этих цитокинов эндотелий сосудов утрачивает способность выделять тромбомодулин и активировать протеин С, что ведет к выключению антисвертывающего механизма эндотелия и проникновению тканевого тромбопластина в систему циркуляции. Активация свертывания крови в сосудистом русле сочетается с повышением образования продуктов распада фибриногена, фибрина, а также кининов и других вазоактивных веществ. Это происходит на фоне нарастания концентрации в плазме крови глюкозы, молочной кислоты, креатинина и многих других продуктов нарушенного обмена веществ. Нарушение биохимического гомеостаза плазмы крови вызывает активацию фактора XII. В свою очередь фактор Ха активирует каскад реакций комплемента, в результате чего образуются анафилатоксины С3а и С5а, которые являются очень сильными медиаторами воспаления, оказывающими прямое патогенное действие на фагоцитирующие клетки — нейтрофилы, макрофаги, клетки РЭС и, наконец, на тучные клетки.
Развитие выраженных нарушений гемодинамики, дыхания и обмена веществ сочетается с патологическими изменениями функции ЦНС. Клинически они проявляются в виде спутанности сознания, беспокойства, анорексии и др. При этом отмечаются достаточно выраженные нарушения деятельности ядер гипоталамуса, гипофиза и других эндокринных желез.
Прогрессирование при сепсисе альтерации мембран клеток органов и тканей, нарушений макро- и микроциркуляции приводит к развитию следующей, более тяжелой стадии инфекционного процесса — септического шока, возникающего главным образом при инфекциях, вызванных грамотрицательной микрофлорой.
Септический шок является одной из тяжелых форм недостаточности кровообращения, органной перфузии и экстракции кислорода клетками в связи с ярко выраженным повреждением эндотелия и гладкомышечных клеток сосудов. Он проявляется как острая сердечнососудистая недостаточность в сочетании с повреждениями многих внутренних органов. Этот шок возникает вскоре после поступления в жидкие среды организма из септических очагов чрезмерного количества бактериальных эндотоксинов, содержащих липополисахариды. Как и при других видах шока, в патогенезе септического шока ключевую роль играют нарушения гемоциркуляции — гипотония, застой крови в системе микроциркуляции, уменьшение венозного возврата, ОПС, снижение сердечного выброса, резкое повышение содержания КТА (норадреналина в 10—20 раз, адреналина в 70—100 раз), серотонина, токсических продуктов в плазме крови.

Схема 44. Патогенез септического шока

На этом фоне быстро нарастает степень нарушений обмена веществ, в жидких средах происходит накопление чрезмерного количества триглицеридов, липопротеидов, недоокисленных продуктов распада. Высвобождение факторов свертывания крови ведет к отложению фибрина в системе микроциркуляции легких, печени, почек и других органов, что вызывает тяжелые и часто необратимые ишемические повреждения. В механизме развития септического шока не менее важную роль играют активация компонентов комплемента, калликреин-кининовой системы, образование брадикинина и других биологически активных веществ (схема 44). Под воздействием этих факторов эндотелий сосудов набухает, повышается проницаемость сосудистой стенки и облегчается транспорт липополисахаридного компонента эндотоксинов в межклеточное пространство. Проникающие в интерстиции липополисахариды фиксируются на цитоплазматической мембране клеток органов и тканей, в результате чего угнетается дыхание, резко снижается содержание лабильных фосфатов, развивается тяжелый внутриклеточный ацидоз, возрастает коэффициент лак- тат/фосфат, тормозится синтез белка, нарушаются протеолиз и водно-электролитный обмен. Деструктивные процессы в клетках органов и тканей потенцируются при повреждении клеток крови в сосудистом русле. Альтерированные клетки крови, особенно моноциты и нейтрофильный лейкоциты, прилипая к эндотелию капилляров, высвобождают массу активных радикалов, лизосомных ферментов, кахексина и других патогенных биологически активных продуктов. Это сочетается с чрезмерным потреблением ингибиторов протеиназ плазмы крови и угнетением защиты против протеолиза. В этих условиях снижается объем кровотока, происходит задержка крови в периферических сосудах с одновременным развитием тяжелой дисфункции органов и глубоким нарушением клеточного метаболизма. Одновременно угнетается фибринолиз, снижается уровень тромбомодулина, тканевого активатора плазминогена, повышается активность ингибитора активатора плазмина и усиливается адгезия лейкоцитов на эндотелии сосудов. Ограничение объема кровотока в органах и тканях, нарушение систем гемостаза ведут к развитию ДВС-синдрома. Последнему обычно предшествуют развитие легочного дистресс-синдрома, острого некроза коры и мозгового вещества почек, геморрагические тромбозы в надпочечниках, в результате которых возникает острая надпочечниковая недостаточность. В покровных тканях появляются геморрагические очаги. Общие механизмы развития септического шока близки к механизмам развития генерализованного феномена Шварцмана.



 
« Основы иммунологии (Ярилин)   Основы педиатрии »