Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы патологической физиологии

Радиационное повреждение - Основы патологической физиологии

Оглавление
Основы патологической физиологии
Основы учения о здоровье, предболезни и болезни
Внутренние причинные факторы
Роль условий в происхождении болезни
Патогенез
Общие механизмы патологических процессов
Формирование симптоматики болезни
Методы патологической физиологии
Барьерные механизмы
Гематоэпителиальные барьеры
Гематолимфатический барьер
Гистогематические барьеры
Циркуляторно-органные барьеры
Параиммунитет
Неспецифическая клеточная защита
Специфическая иммунная защита
Метаболизм антигенов
Антитела
Регуляция антителообразования
Реакции антиген-антитело
Иммунодефициты
Специфическая клеточная защита
Типовые клеточные патологические процессы
Типовые нарушения клеточной защиты
Повреждение клетки
Патохимические проявления повреждения клетки
Повреждение цитоплазматической мембраны
Нарушение трансмембранного транспорта
Нарушение рецепторной функции мембран
Функции органелл в поврежденной клетке
Цитозоль поврежденной клетки
Ядро поврежденной клетки, типовые нарушения
Патологические процессы при общих нарушениях обмена веществ
Типовые нарушения механизма компенсации недостаточности тканевого дыхания
Виды гипоксии
Патофизиологическое обоснование методов повышения устойчивости к гипоксии
Патология углеводного обмена
Дефекты энергетического использования углеводов
Нарушение утилизации моносахаридов
Врожденные нарушения утилизации моносахаридов
Мукополисахаридозы
Типы недостаточности инсулина
Патология жирового обмена
Внутриклеточное метаболизирование транспортных форм липопротеидов
Гиперлипопротеидемии
Ожирение
Патология белкового обмена
Белково-энергетическая недостаточность
Частичное голодание
Недостаточность растепления и всасывания белков в кишечнике
Типовые нарушения синтеза сывороточных белков
Диспротеинемии
Типовые нарушения внутриклеточного обмена белков
Пуриновый обмен
Патология обмена витаминов
Патология обмена витамина C
Патология обмена витамина A
Патология обмена коферментной группа витаминов
Патология обмена гормоноподобной группы витаминов
Патология обмена незаменимых микроэлементов
Марганец, медь
Магний
Молибден, селен, хром, фтор
Типовые нарушения водно-электролитного обмена
Нарушения объемного гомеостаза
Нарушения внеклеточного осмотического гомеостаза
Нарушения внутриклеточного осмотического гомеостаза
Местные нарушения объемного и осмотического гомеостаза
Типовые нарушения обмена кальция
Типовые нарушения обмена фосфора
Типовые нарушения кислотно-основного состояния
Дисфункция буферных систем - нарушения кислотно-основного состояния
Неспецифическое острое воспаление
Соединительная ткань в процессе воспаления
Противовоспалительная защита
Медиаторы воспаления
Системные проявления острого воспаления
Динамика местного острого воспаления
Хроническое воспаление
Лихорадка
Типовые нарушения регенерации
Неспецифическая над клеточная регуляция клеточной регенерации
Специфические регуляторы клеточной регенерации
Малигнизации клеток
Химический канцерогенез
Физический канцерогенез
Вирусный канцерогенез
Особенности малигнизированных клеток
Самозащита малигнизированных клеток
Противоопухолевая защита организма
Опухолевая болезнь
Боль
Рецепторы болевой чувствительности
Проводящие пути боли
Антиноцицептивная система
Специфическая рецепция опиоидных пептидов
Механизмы действия опиоидных пептидов в ЦНС
Опосредованное действие опиоидных пептидов
Острая боль
Хроническая боль
Стресс
Острый физиологический стресс
Хронический физиологический стресс
Патологический стресс
Типовые нарушения иммунитета
Атопия
Тестирование гиперчувствительности немедленного типа, иммунная аутоагрессия
Болезни иммунных комплексов
Гиперчувствительность замедленного типа
Трансплантационная иммунопатология
Инфекционный процесс
Радиационное повреждение
Повреждающее действие высоких и низких температур
Температурный анализатор
Эфферентные звенья терморегуляции
Типовые нарушения теплового баланса в организме
Ожоговая болезнь
Система крови
Энзимопатические гемолитические анемии
Органические повреждения клеток эритроидного ряда
Экстракорпускулярные гемолитические анемии
Кровопотеря
Возрастные и функциональные изменения эритропоэза
Белая кровь
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы
Пул агранулоцитов
Пул лимфоидных клеток
Пул тромбоцитов
Лейкозы
Гемостаз
Противосвертывающая система крови
Фибринолитическая система крови
Нарушения гемостаза
Сердечно-сосудистая система
Нарушения автоматизма сердца
Номотопные аритмии
Гетеротопные аритмии
Сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам неповрежденного сердца - сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам поврежденного сердца - сердечная недостаточность
Миокардит
Тампонада сердца
Венечное кровообращение
Механизмы повреждения венечных сосудов
Постинфарктные осложнения
Механизмы повреждения сосудистой системы
Механизмы быстрой регуляции артериального давления
Механизмы долгосрочной регуляции артериального давления
Система микроциркуляции
Комбинированные повреждения артериальных сосудов
Алиментарные факторы в патогенезе артериальной гипертензии
Атеросклероз
Нарушения регуляции обмена липопротеидов - атеросклероз
Патология лимфатической системы
Патология венозной системы
Дыхательная система
Нарушения нервной регуляции внешнего дыхания
Дыхательная недостаточность
Бронхиальная астма
Асфиксический синдром
Рестриктивная недостаточность дыхания
Отек легких
Патология плевры
Пищеварение в ротовой полости
Механизмы повреждений слизистой оболочки полости рта
Слюнные железы
Регуляция секреции слюнных желез
Нарушения деятельности слюнных желез
Жевание
Глотание
Пищеварительный транспортный конвейер
Нейроэндокринная регуляция моторной и секреторной функции желудка
Механизмы нарушения пищеварения в желудке
Гастрит
Механизмы язвообразования в желудке
Оперированный желудок
Пищеварение в кишечнике
Иммунная система тонкой кишки
Моторика тонкой кишки
Механизмы нарушения функций тонкой кишки
Острый перитонит
Пищеварение в толстой кишке
Типовые нарушения функции толстой кишки
Поджелудочная железа
Типовые нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы
Панкреатит
Печень
Защита гепатоцитов
Типовые нарушения функций гепатоцитов
Гепатит
Печеночная недостаточность
Генетические дефекты функций печени, регенерация
Желтуха
Желчевыводящие пути
Структура и функции почек
Типовые повреждения нефрона
Типовые нарушения функций почек
Почечная недостаточность
Мочевыводящие пути
Костная ткань скелета
Регуляция активности остеогенных клеток
Типовые нарушения опорно-двигательного аппарата
Компенсационная перестройка кости
Искусственная активация репаративного остеогенеза
Остеопатии
Артропатии
Типовые нарушения суставов
Артрит
Скелетные мышцы
Адаптация скелетных мышц к режиму работы
Типовые нарушения скелетных мышц
Нарушения нервно-мышечной передачи возбуждения и нейротрофических влияний
Общая характеристика гормонов
Типовые нарушения функций эндокринных клеток
Гипофиз
Эпифиз
Паращитовидные железы
Корковое вещество надпочечников
Щитовидная железа
Женская репродуктивная система
Гормональная дисфункция у женщин
Мужская репродуктивная система
Типовые нарушения функций яичек и придатков
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин
Типовые нарушения функций предстательной железы
Врожденная дисфункция гормональной регуляции репродуктивной функции у мужчин

Глава 20
РАДИАЦИОННОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ НЕИОНИЗИРУЮЩЕГО И ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ
Любой вид энергии оказывает биологическое действие на организм только в той части, которая поглощается клетками тканей и органов. Поглощение энергии измеряется в зивертах (Зв). Один Зв (1 грэй, или 100 бэр) — количество поглощаемой энергии, равное 1 Дж/кг массы. Поглощение энергии чаще всего сопровождается изменениями регуляции метаболизма и функции клеток-мишеней. Облучение как частный случай поглощения энергии изменяет регуляцию в прямой зависимости от соотношения доза/эффект, отражающего активацию регулируемых процессов при малых дозах и их торможение при больших дозах. При нормальной экологической обстановке организм человека подвергается облучению природным радиоактивным фоном. Установлено, что малые дозы ионизирующего облучения природного радиационного фона необходимы для развития живых организмов, так как они удлиняют сроки жизни клеток, снижают спонтанный канцерогенез, повышают иммунитет, ускоряют развитие эмбрионов. Большие дозы ионизирующего облучения, наоборот, губительны для организма, поскольку они стимулируют мутагенез, спонтанный канцерогенез, подавляют иммунитет и др.
Патогенное действие поглощаемой энергии связано с разрывом ковалентных связей в биомолекулах, что возможно лишь при значительной мощности энергетического влияния. Видимый свет, инфракрасное и радиоволновое излучение, а также значительная часть спектра ультрафиолетового излучения имеют энергетический потенциал менее 2,5 зВ. Поэтому они не способны непосредственно вызывать разрывы ковалентных связей в биомолекулах и возбуждать их в физическом смысле. Разрывы ковалентных связей особенно легко появляются при воздействии на биологические объекты ионизирующих излучений, где энергия поглощения имеет сверхпороговую величину (табл. 46).
Таблица 46. Энергия квантов ультрафиолетового и гамма-излучения


Вид квантов

Энергия квантов, зВ

Ультрафиолетовое излучение (250 нМ)
Гамма-излучение Со60

4,89
1 300 000

Биологическое действие неионизирующего и ионизирующего излучения на организм человека и животных существенно различается.
Неионизирующее ультрафиолетовое излучение оказывает биологическое действие лишь в диапазоне 400—180 нМ, так как волны длиной менее 290 нМ сильно поглощаются кислородом воздуха. В биологически активном диапазоне энергия 1 мол квантов ультрафиолетового излучения составляет 70—140 ккал, что превосходит энергию активации большинства химических процессов. В организме человека и животных на молекулярно-клеточном уровне индуцируется три основных механизма биологического действия УФ-излучения: изменение структуры и функции ДНК с усилением мутационного процесса; фотоактивация белков с разрывами полипептидной цепи, декарбоксилированием и дезаминированием аминокислот, стимуляция, а затем повреждение мембран за счет окисления липидов по свободнорадикальному пути с образованием гидроперекисей и затем стабильных продуктов и, наконец, инактивация коферментов и ферментов в результате окисления витаминов, антиоксидантов и др. Максимальное изменение функции ДНК вызывают УФ-излучение со спектром 240—290 нМ, легко поглощаемое в воздушной среде. В этом диапазоне нуклеиновые кислоты поглощают в 10—20 раз больше энергии УФ-излучения, чем белки.

Хромофорами являются азотистые основания, среди которых наиболее фоточувствительны молекулы тимина. Под влиянием УФ- излучения в структуре ДНК наряду с димерами продуцируются фотогидраты пиримидинов (5-гидро-6-гидрокситимин и др.), тиминовые гликоли, сшивки ДНК—белок. Одно- и двунитевые разрывы образуются лишь при действии больших доз УФ-излучения — на 3—4 порядка выше, чем при образовании димеров. В отличие от ионизирующей радиации они не имеют большого значения в механизмах биологического действия УФ-излучения на организм.
В адекватных дозах биологическое действие УФ-излучения эффективно подавляется деятельностью систем внутриклеточной регенерации — эксцизионной, репликативной, пострепликативной системами, не нуждающимися в световом облучении. Эти системы обеспечивают генетическую стабильность ДНК в условиях естественного умеренного УФ-излучения. Искусственное повышение интенсивности УФ-излучения оказывает дозозависимый эффект в покровных тканях — эпидермисе кожи, эпителии роговицы и конъюнктиве глаза. В малых дозах — на 3— 6 порядков ниже летальных для клеток покровных тканей УФ-излучение стимулирует деление клеток и повышает их жизнеспособность, а также резистентность к действию патогенных факторов. Последний эффект связан с умеренной активацией ферментативного перекисного окисления липидов (ПОЛ). При циклооксигеназном ПОЛ образуются простагландины, которые увеличивают фагоцитарную активность лейкоцитов, агрегацию тромбоцитов и усиливают функцию других клеток, участвующих в защите организма. Аналогичное действие на клетки покровных тканей оказывает умеренное повышение облучения в видимом спектре, что вызывает фотореактивацию. Фотореактивация как ферментативный процесс связана с усилением действия фотолиазы. Фермент, перемещаясь вдоль молекулы ДНК, находит димерный участок и фиксируется возле него. При воздействии на клетки сине-фиолетового излучения или ближнего УФ-излучения (310— 480 нм) за счет их энергии фотолиаза вызывает мономеризацию димеров и восстанавливает нормальную структуру ДНК.
В более высоких эритемных дозах УФ-излучение вызывает быстрое развитие недостаточности репаративных систем клеток, в результате чего возникают необратимые повреждения ДНК, связанные с образованием преимущественно пиримидиновых димеров. При этом у человека летальный исход УФ-излучения практически отсутствует, так как в покровных тканях не возникает тотального повреждения и патологический процесс ограничивается некрозом отдельных клеток или целых их слоев. В коже развивается УФ-эритема — асептическое воспаление с гибелью клеток шиповидного и в меньшей степени базального слоя эпидермиса. В гибели клеток важную роль играет фотодеструкция в мембранах жирорастворимых антиоксидантов (токоферолов), что индуцирует аутокаталитический процесс: продукты фотоокисления липидов начинают взаимодействовать с белковыми компонентами мембран. Это сопровождается окислением тиоловых и дисульфидных групп, утратой активности мембранных ферментов, возникновением разобщения окислительного фосфорилирования с дыханием, повышением проницаемости для К+, Na+, Н+ и другими нарушениями, ведущими к гибели клеток. Массовая гибель и дегенерация эпителиоцитов роговицы ведут к развитию фотоофтальмии — острого конъюнктивита и кератита, снижению прозрачности эпителия передней стенки хрусталика, вплоть до образования катаракты. Из очагов повреждений в кровь и лимфу начинают поступать продукты распада клеток, перекисного окисления липидов, гистамин, серотонин, КТА, лизосомные ферменты и другие биологически активные вещества. Эритема как местный очаг повреждения превращается в источник гуморальных и нервных влияний на весь организм, индуцирующих появление типовых неспецифических ответов — стресса, лихорадки и др. На этом фоне в обратимо поврежденных и интактных меланоцитах уже спустя 1 ч после УФ-облучения повышается активность тирозиназы, катализирующей окисление тирозина в ДОФА. Через 24 ч активность тирозиназы достигает максимума, что совпадает по времени с усилением синтеза меланина в меланоцитах базального слоя эпидермиса, количество которых возрастает незначительно. Спустя 3—4 сут меланоциты заполняются гранулами меланина, что придает коже повышенную пигментацию. Меланин представляет собой полимерную молекулу, способную фиксировать свободные радикалы и другие биологически активные продукты и придавать им свойства стабильных радикалов, поэтому накопление зерен меланина способствует повышению резистентности кожных покровов к УФ- излучению.
Хроническое УФ-облучение кожи в эритемных дозах вызывает утолщение рогового слоя эпидермиса, ее огрубление, постарение, развитие телеангиэктазий, базалиом и плоскоклеточного рака. Дефицит УФ-облучения проявляется в нарушениях минерального обмена, связанных главным образом с ограничением синтеза витамина D3 в организме.
Ионизирующее облучение. К ионизирующей радиации относят альфа-, бета-излучение, гамма-лучи, быстрые и медленные нейтроны. Альфа-частицы представляют собой ядра гелия, несущие положительный заряд, равный по величине двум зарядам электрона. Проникающая способность альфа-частиц в ткани организма низкая — 0,02—0,07 мм. В тканях одна альфа-частица по пути следования длиной в один микрон образует до нескольких тысяч пар ионов, что указывает на очень высокую плотность ионизации. Бета-частицы несут отрицательный (электрон бета-) или положительный (позитрон бета+) заряд. Проникающая способность в 100 раз больше, чем у альфа-частиц, — до нескольких мм. В тканях на 1 микрон пути следования бета-частица образует до 10 пар ионов. Гамма-лучи — поток фотонов, квантов электромагнитного излучения с малой длиной волны. Проникающая способность в тканях гамма-лучей в 10—100 раз больше, чем у бета- частиц. Кванты гамма-излучения не только разрывают химические связи, но и легко выбивают электроны, отрывая их от атомного ядра, т.е. они ионизируют атомы и молекулы. Так, один гамма-квант Со60 при поглощении может ионизировать в тканях до 9000 атомов. Выбитые при ионизации электроны движутся с большой скоростью и сами являются ионизирующими частицами: они вызывают вторичную ионизацию. Ионы и возбужденные атомы обладают повышенной химической активностью. Внутриклеточные процессы ионизации связаны в значительной степени с воздействием энергии на молекулы воды. Квант энергии или частица выбивают из молекулы иолы электрон:
Образующиеся продукты распада воды в клетках и тканях диффундируют, вызывая окисление или восстановление важнейших ферментов клеток. Если в результате таких реакций образуется перекись водорода, то она оказывает токсический эффект на клетки. В норме взрослый человек может получать не более 0,01 рентген/нед и не более 200 рентген за всю жизнь.
Нейтроны (быстрые составляют 99 %, медленные — 1 %) — компоненты атомного ядра, не обладающие электрическим зарядом и
поэтому имеющие наибольшую проникающую способность в тканях организма. Нейтроны не оказывают непосредственного ионизирующего действия. Массивное высвобождение нейтронов происходит в момент деления ядер урана и плутония при ядерном взрыве.
В тканях организма человека быстрые нейтроны индуцируют процесс ионизации за счет так называемых протонов отдачи, образующихся при столкновении нейтронов с ядрами атомов водорода. Медленные нейтроны в тканях захватываются ядрами атомов, вследствие чего образуются устойчивые радиоактивные изотопы (наведенная радиоактивность). В биосубстратах в момент поглощения ионизирующей радиацией не происходит массивного образования ионов — даже при летальных дозах облучения в клетке ионизируется менее 10~8 части молекул. Однако поврежденные ими структуры и функции немногих макромолекул — жизненно важных энзимов индуцируют цепные реакции, в основе которых лежит главным образом перестройка в виде деполимеризации, наступающей через несколько часов после облучения. Поэтому вначале биохимические эффекты ионизирующей радиации практически не заметны, но затем они медленно нарастают и проявляются в виде цитотоксических, метаболических и мутагенных повреждений. Радиочувствительность тканей и органов имеет существенные различия (табл. 47). Это обусловлено различием способности клеток к регенерации и дифференцировке.
Степень повреждений чувствительных к ионизирующей радиации клеток зависит от дозы облучения, типа клеток, их функционального состояния, температуры и факторов, вызывающих радиосенсибилизацию или радиопротекцию. В отличие от УФ-излучения ионизирующая радиация вызывает разрывы ковалентных связей в биомолекулах при воздействии на клетки. Радиобиологическое действие характеризуется определенной последовательностью — стадией ионизации продолжительностью КГ13-КГ15 с, стадией радиолиза воды с образованием агрессивных радикалов продолжительностью КГ6—10-9 с, стадией реакции агрессивных радикалов с внутриклеточной водой с образованием пероксидов (немногие секунды), стадией реакции продуктов радиолиза с ДНК, РНК, энзимами и мембранными липидами. При ионизирующем облучении ДНК клеток подвергается прямым и опосредованным повреждениям.
Таблица 47. Радиочувствительность нормальных и малигнизированных клеток


Степень
радиочувст
вительности

Нормальные
клетки

Малигнизированные клетки

Очень
высокочув
ствительны

Клетки лимфоидного ряда, гемопоэтические клетки, энтероциты, эпидермальные базальные клетки, эпителий фолликулов яичника, зародышевые клетки

Злокачественные лимфомы, лейкозы миелоидные острые и хронические, семиномы, дисгерминомы, злокачественные гранулезоклеточные опухоли, базальноклеточные карциномы

Высокочувст
вительны

Эпидермальный плоский эпителий, клетки кожных фолликулов, орофарингеальный плоский эпителий, назофарингеальный эпителий, эпителий пищевода, эпителий желез желудка

Плоскоклеточные эпителиальные карциномы орофарингеальные плоскоклеточные карциномы, аденокарциномы желудка и др.

Среднечувст
вительны

Фиксированные клетки соединительной ткани, эндотелиоциты, глиальные клетки

Фибросаркомы, ангиосаркома, гемангиоэндоте- лиома, астроцитома

Малочувстви
тельны

Остео- и хондроциты, жировые клетки, железистый эпителий, паренхиматозный эпителий печени, почек

Хондро- и остеосаркомы, аденокарциномы, карциномы печени и почек

Очень малочувствительны

Исчерченные (скелетные) мышечные клетки, ганглиозные клетки

Рабдосаркомы,
ганглионевромы

При прямом повреждении ДНК сама поглощает энергию. При непрямом повреждении энергия вначале поглощается водой с образованием реактивных промежуточных соединений, которые затем повреждают ДНК. Водные радикалы реагируют с молекулами ДНК различными путями. Радикалы ОН и атомы водорода при реакциях с ДНК могут вызывать образование большого числа дополнительных радикалов. В механизме необратимых повреждений клетки главную роль играют не столько первичные, сколько вторичные опосредованные повреждения ДНК. Первичные процессы ионизации воды и нарушения активности ферментных систем цитоплазмы служат причиной повреждения ядерного аппарата. Результаты опытов показали, что при перенесении в облученную цитоплазму клетки необлученного ядра другой клетки в последнем развиваются типичные радиационные повреждения, в то время как при помещении облученного ядра в необлученную цитоплазму признаков повреждения клетки обнаружить не удается. Облученные ядра сохраняли способность делиться в необлученной цитоплазме так же, как в здоровых клетках. Обреченные на гибель облученные клетки делятся один или несколько раз.
Радиация, как и другие повреждающие агенты, вызывает в клетках неспецифические нарушения, связанные с повреждением внутриклеточных структур. К ним относятся повышение проницаемости цитоплазматической мембраны, ингибирование активности различных тиолосодержащих ферментов и связанных с ними обменных процессов. В белковых компонентах цитоплазматической мембраны и цитоплазмы возникают разрывы дисульфидных мостиков. Повреждение трансмембранного ионного транспорта ведет к развитию осмотических клеточных поражений и отеку. Повреждение токсическими радикалами липопротеинов и энзимопротеиновых комплексов вызывает нарушения окислительного фосфорилирования, лабилизацию мембран лизосом, что активирует процессы аутолиза и клеточную деструкцию. В облученных клетках значительно повышается концентрация биологически активных веществ — продуктов окисления ненасыщенных жирных кислот, гистамина, холина, хинонов и др. Избыток хинонов резко угнетает митотическую активность, вызывает хромосомные аберрации на всех стадиях митотического цикла. В стадиях G0 и G1 возникают дицентрические, транслокационные и ацентрические аберрации. В фазах S и G2 отмечаются аберрации хроматидного типа — различные виды изменений хроматид и их фрагментов. Подобные нарушения ингибируют рост и дифференцировку облученных клеток. Поэтому начальные ответы клеток с нерепарируемыми повреждениями ДНК состоят главным образом в резком замедлении обменных процессов в результате блокады активности ферментных систем. Это ведет к угнетению синтеза ДНК, митотической активности, торможению перехода одних стадий митотического цикла в другие и в итоге к гибели клетки. В обратимо поврежденных клетках с частично репарируемыми повреждениями ДНК индуцируются мутагенез и хросомные аберрации.
Степень повреждений клеток определяется дозой ионизирующего облучения, которые подразделяются на допороговые, пороговые и сверхпороговые. При одной и той же пороговой дозе поражающий эффект может быть различным, так как он зависит от стадии митотического цикла и темпов физиологической регенерации, обеспечивающей постоянство состава клеточных структур при участии соединительной ткани. На стадии перехода фаз ионизирующее облучение вызывает наиболее длительную задержку вступления клеток в митотический цикл. Облучение клеток на фазе G2 митотического цикла вызывает наибольшее количество хромосомных аберраций. Эта стадия характеризуется высокой радиочувствительностью и низкой выживаемостью клеток. Хромосомные нарушения ведут к активации мутационного процесса и злокачественной трансформации облученных клеток.
В радиочувствительности всех видов пролиферирующих клеток важную роль играет Р02 в тканях и органах. Высокий уровень напряжения кислорода повышает радиочувствительность. Радиосенсибилизаторами являются также продукты радиолиза липидов мембран клеток — гидроперекиси, перекиси ненасыщенных жирных кислот, эпоксиды, альдегиды и кетоны.
При нарушениях состава и обменных процессов в цитоплазме в клетках возникают разрывы хромосом, аномальное склеивание концов, слипание между собой отдельных хромосом и другие изменения. В основе этих повреждений лежат разрывы ионных и ковалентных связей. Нарушение регуляции ранних этапов транскрипции способствует демаскировке многократно повторяющихся цистронов, ответственных за синтез рибосомной РНК. В связи с этим после облучения увеличивается образование предшественника рибосомной РНК, который быстро созревает до функционально активной формы рРНК. В результате изменяется синтез белков и других субстратов, что ведет к возрастанию сорбционных свойств цитоплазматических структур и цитоплазматической мембраны. Одновременно в облученной клетке нарушается координация действия ферментов, усиливается распад и извращаются синтетические процессы. Деполимеризация гиалуроновой кислоты, входящей в состав гликокаликса, увеличивает проницаемость клеток, а нарушения метаболизма вызывают в клетке накопление токсических продуктов, диффундирующих во внеклеточную среду.
При пороговых и особенно сверхпороговых дозах ионизирующей радиации в радиочувствительных органах и тканях возникает массовая гибель клеток, не только вступивших в митотический цикл, но и находящихся в интерфазе. Это происходит из-за грубых неспецифических нарушений метаболизма углеводов, белков и жиров, ингибирования всех видов биосинтеза и резкого усиления катаболизма. Остановка деления клеток и появление кариопикноза обычно предшествуют их гибели.
В отличие от радиочувствительных в радиорезистентных органах и тканях пороговые и даже сверхпороговые дозы ионизирующего облучения не вызывают значительных нарушений метаболизма углеводов, жиров и белков. Так, в скелетных мышцах после облучения обычно сохраняется адекватный метаболизм, в печени возникает анаболический тип обменных процессов с усилением образования гликогена, липидов, белков и РНК из продуктов белкового распада радиочувствительных органов и тканей.
Подытоживая приведенные данные, можно прийти к заключению, что в механизме повреждения организма ионизирующей радиацией ключевую роль играют деструктивные процессы в органах и тканях с высоким уровнем пролиферации клеток — кроветворных и лимфоидных образованиях, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и др. В этих структурах интенсивность поражения клеток зависит не только от дозы облучения, но и от фаз митотического цикла. Поэтому в одних клетках радиочувствительного органа, где происходит распад двойной спирали ДНК, белков микротрубочек, разрушение лизосом, возникают необратимые повреждения с последующей гибелью, в других клетках патологический процесс ограничивается активацией мутаций, что ведет к появлению дочерних клеток с измененными свойствами. В таких мутированных клетках могут происходить репарация поврежденных молекул ДНК, возобновление синтеза белков микротрубочек, ацетилирование гистонов, восстановление образования иРНК. Репарационные процессы в облученных клетках активируются радиопротекторами, к которым относятся факторы, снижающие РO2 в тканях, а также серосодержащие соединения, взаимодействующие с жизненно важными макромолекулами клетки и ослабляющие патогенные эффекты ионизирующего облучения.
Радиационная опасность часто имеется в производстве и в быту. При взрыве атомных реакторов обслуживающий персонал подвергается комбинированному патогенному воздействию за счет высокой мощности ионизирующего облучения в первые секунды после взрыва, смешанной внешней ионизации и внутренней ионизации от продуктов радиоактивного загрязнения радионуклидами, что ведет к постоянному эндогенному облучению
Таблица 48. Дозозависимые формы лучевой болезни

организма. При атомном взрыве радиационное поражение всегда комбинируется с патогенным воздействием ударной волны, высокой температуры, световым облучением и др. В быту человек обычно подвергается слабому облучению гамма-лучами при работе телевизоров, мониторов компьютеров и другой аппаратуры. В связи с дозозависимостью патогенных эффектов радиационное облучение в производственных условиях и быту может вызывать различные формы лучевой болезни (табл. 48).
Острая форма лучевой болезни возникает после облучения сверхлетальными и летальными дозами ионизирующей радиации. В первые часы после облучения происходит массивное образование различных токсических продуктов тканевого распада, вызывающих гемолиз, сосудистые прессорные, депрессорные, кардиодепрессорные реакции и другие тяжелые функциональные нарушения. Это связано с угнетением биоэнергетических процессов в радиочувствительных клетках, распадом мукополисахаридных комплексов, имеющихся в тканях в сложных сочетаниях с солями кальция, витаминами и другими компонентами. Подавление активности ферментных систем, локализованных на цитоплазматической мембране клеток, является причиной повреждения трансцеллюлярного транспорта углеводов, аминокислот, жирных кислот, снижения деятельности ионных насосов и многих других клеточных функций. Расстройства тканевого метаболизма потенцируются неспецифической активацией нейроэндокринной системы в результате развития патологического стресса. Стимуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы вызывает многократное повышение концентрации АКТГ, СТГ, ЛТГ, ФСГ, глюкокортикоидов, КТА тиреоидных гормонов в жидких средах организма, что грубо нарушает нервно-гуморальную регуляцию активности органов-мишеней и способствует более быстрому наступлению их недостаточности с массивной гибелью клеток на любой стадии митотического цикла. Патогенный эффект летальной дозы ионизирующей радиации в основном проявляется в виде гибели и задержки митотического деления клеток костного мозга, лимфоидной ткани и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. В костном мозге в результате гибели клеток заметно сокращается объем кроветворной ткани. Повышение проницаемости сосудов способствует массивному поступлению компонентов плазмы крови и разрушающихся клеток в интерстиций и лимфатическую систему, что снижает ОЦК. Высвобождение из альтерированных клеток различных ионов нарушает электролитный состав жидких сред организма. Гибель клеток лимфоидных органов ведет к уменьшению содержания разных типов лимфоцитов в крови и в тканях, что снижает эффективность иммунной защиты организма. Повреждения желудочно-кишечного тракта характеризуются утратой эпителиоцитов слизистой оболочки, особенно в тонком кишечнике. В криптах угнетаются пролиферация клеток и миграция их на ворсинки. В пределах 4—5-х суток после летального облучения наступает денудация слизистой оболочки. Это служит входными воротами для массивного поступления в субмукозу микробов, их токсинов и компонентов химуса и причиной выхода жидкости и электролитов в просвет желудочно-кишечного тракта. Важными признаками нарушений функции желудочно-кишечного тракта становятся тяжелый водный и электролитный дисбаланс, индукция инфекционного процесса, септицемия. Интенсивность подобных нарушений зависит от стадии острой лучевой болезни. В ранние и поздние периоды продромальной стадии преобладают моторные расстройства в виде периодов усиления и угнетения сокращений желудка, тонкой и толстой кишки, торможения всасывания воды и электролитов. Это является причиной развития острого радиационного энтерита с диареей. В стадии манифестации лучевой болезни нарушения моторики, обмена воды и электролитов усиливаются в результате массовой потери эпителиоцитов мукозой, угнетения митотического деления клеток в криптах, повреждений базальной мембраны в субмукозе. Гибель большинства клеток и необратимые хромосомные нарушения выступают в качестве основного фактора, лимитирующего регенеративные процессы в поврежденных органах и тканях. Благодаря этому создаются условия, несовместимые с жизнью организма при острой лучевой болезни.
Хроническая лучевая болезнь в отличие от острой характеризуется прямой зависимостью развития клеточных, органных и системных повреждений в организме от степени нарушений в клетках взаимосвязи синтеза ДНК—РНК—белок. Синтез белка является более радиорезистентным, чем синтез РНК и особенно ДНК, которая представляет собой наиболее поражаемый субстрат ионизирующей радиации. Разобщение синтеза ДНК— РНК—белок возникает не только при радиационных воздействиях, но вообще при различного рода неблагоприятных влияниях на организм. Несмотря на это, блокирование синтеза ДНК считается наиболее ранней реакцией, непосредственно связанной с первичными механизмами лучевого поражения, а распаду ДНК отводится роль вторичной реакции, свойственной интерфазной и репродуктивной гибели клеток. Выживаемость клеток определяется степенью нарушений конкурентных отношений между активностью полидезоксинуклеотидгидролазами, ДНК- полимеразами и ДНК-лигазами, регулирующими молекулярный состав ДНК в клетке. Поскольку ионизирующее облучение ингибирует активность ДНК-полимеразы, то это ведет к утрате динамического равновесия между ферментами, участвующими в деградации и реконструкции ДНК. Торможение репаративного и репликативного биосинтеза ДНК сочетается с возрастанием числа двойных разрывов, появлением «свободных» полидезоксинуклеотидов. Ключевыми механизмами подобных нарушений являются ингибирование ДНК-полимераз и ослабление деятельности регуляторной системы, обеспечивающей равновесие нуклеазной и полимеразной активности в динамике. При пороговых и особенно сверхпороговых дозах радиации в результате обменных нарушений клетки обычно погибают, а при сублетальных дозах в них стимулируются процессы мутагенеза. Однако при малых и умеренных дозах облучения процент клеток с хромосомными аберрациями вскоре начинает снижаться, так как клетки с интактным хромосомным комплексом, размножаясь быстрее пораженных клеток, вытесняют и заменяют их в облученных тканях. Для быстрого размножения нормальных клеток требуются запасы нуклеотидных предшественников ДНК. Динамика процессов повреждения и пролиферации клеток определяет системные нарушения, возникающие при лучевой болезни. В радиочувствительных тканях ионизирующая радиация вызывает три типичные фазы нарушений — деструкцию, опустошение и «диффузную» регенерацию. При хронической лучевой болезни доминирующую роль приобретает поражение лимфоидной ткани.
Фаза деструкции лимфоидной ткани появляется уже через 2 ч после облучения и достигает максимума в сроки между 6—8 ч. Чувствительность лимфоидных элементов к ионизирующему облучению особенно велика при избытке РO2 в тканях. Характерным признаком интерфазной гибели лимфоидных клеток является развитие деструктивных процессов в клеточном ядре в виде пикноза, нарушений синтеза дезоксинуклеопротеидов, лабилизации связей ДНК—белок, распада ДНК до олигонуклеотидов и др. В лимфатических узлах частично погибают лимфоциты главным образом центров размножения вторичных фолликулов, а позднее и других областей лимфоузла. Полное исчезновение вторичных фолликулов и гибель до 90 % всех лимфоцитов происходят лишь при летальных и сверхлетальных дозах ионизирующих облучений. В облученных сублетальной дозой лимфоидных клетках тимуса (тимоцитах) сохраняется репарация ДНК при участии комплекса ферментов, сохранившихся в клетке после воздействия активных радикалов. В то же время ферменты, синтезированные на стабильных матрицах облученных клеток, обеспечивают пострадиационную деградацию ДНК, в частности вызывают неравномерное распределение дефектов в разных по повторяемости участках ДНК. Это лежит в основе частичной гибели клеток лимфоидной ткани и появления в них мутаций. В этот период в лимфатических узлах и других отделах лимфоидной системы сохраняется функция радиорезистентных ретикулярных и плазматических клеток, а также макро- и микрофагов.
Фаза опустошения лимфоидных органов наступает через 1—5 сут после сублетального облучения. В этот период тканевый детрит уничтожается особенно интенсивно в зонах инфильтрации макро- и микрофагами. Несмотря на это, из лимфоидных органов в кровоток поступает много токсических продуктов. Поэтому возникают набухание, вакуолизация и десквамация эндотелия сосудов, отеки, кровоизлияния в лимфоидных органах и других тканях. В лимфатических узлах зародышевые центры замещаются эпителиальными клетками. По мере уничтожения детрита образование и поступление токсических продуктов в кровоток снижаются, что облегчает развитие последующих фаз.
Фаза «диффузной» регенерации возникает на 3—7-е сутки после сублетального облучения. Она характеризуется резкой активацией митотического деления клеток лимфоидной ткани. В лимфатических узлах и частично в поврежденных фолликулах образуются зародышевые центры из средних лимфоцитов, которые, митотически делясь, формируют корону из малых лимфоцитов, в результате чего появляется лимфоидный узелок. Регенерация центров размножения в лимфатических узлах продолжается в течение 10—60 сут. После облучения поврежденные лимфатические узлы не исключаются из тока лимфы, и в течение первых 7 мес в них сохраняется фильтрация лимфы при значительном угнетении барьерной функции, т.е. слабой фиксации бактерий и других чужеродных продуктов. Лучевые повреждения лимфоидной ткани особенно сильно отражаются на состоянии иммуногенеза, что является наиболее яркой стороной действия этого патогенного фактора. Вызывая гибель большого количества лимфоидных клеток, облучение тем не менее не нарушает процесса антителогенеза в сохранившихся пролиферирующих лимфоидных клетках. Поэтому облучение человека и животных в летальной и сверхлетальной дозе до введения антигенов в организм может задерживать или полностью угнетать образование антител, в то время как то же облучение, произведенное в срок более 3 сут после иммунизации, заметно не влияет на содержание антител в жидких средах организма. Это указывает на особую радиочувствительность индуктивной фазы и резистентность продуктивной фазы антитело- образования, когда пролиферативные процессы в лимфоидной ткани идут на убыль с образованием большого количества радиорезистентных плазматических клеток. При хронической форме лучевой болезни нарушается соответствие между титром антител в сыворотке крови и резистентностью организма к патогенным агентам, что обусловлено выпадением функции клеточного иммунитета (даже в сублетальных дозах облучение снижает число фагоцитов в крови и их фагоцитарную способность). В основе механизма угнетения реакций иммунитета лежит повреждение кроветворной ткани костного мозга. Одним из наиболее ранних проявлений лучевой болезни является тяжелое нарушение деятельности гемопоэтических систем, выражающееся в морфологической картине опустошения костного мозга, эритроидный, миелоидный и мегакариоцитарный ростки которого повреждаются в те же сроки, что и лимфоидная ткань.

Снижение эффективности действия физиологических барьеров, уменьшение бактерицидных свойств сыворотки крови, угнетение специфического иммунитета, панцитопения ведут к развитию недостаточности очищения организма от микробов, вирусов и собственных клеток с измененными антигенными свойствами. В этих условиях легко возникают нетипично протекающие инфекционные процессы в связи с нарушениями взаимодействия организма с комменсальной микрофлорой. В совокупности эти факторы могут вызывать гибель облученного организма. В происхождении инфекционных осложнений при хронической лучевой болезни важную роль играет изменение функций покровных тканей, в частности кожи, которая является комплексным органом. В ее состав входят кератиноциты, меланоциты, клетки Лангерганса в эпидермисе, фибробласты, эндотелиоциты и др. Кожа осуществляет не только механическую, но и противомикробную и противовирусную защиту, участвует в терморегуляции, предотвращает потерю жидкости из организма. Все виды клеток кожи обладают радиочувствительностью в той или иной степени и включаются в процессы радиационного повреждения на всех стадиях развития хронической лучевой болезни.
Хроническая стадия продолжается от 16 нед до 2 лет после лучевого воздействия. В этой стадии развиваются эпидермальная атрофия, кожные эрозии, дермальный и субдермальный фиброз, в происхождении которого ведущая роль принадлежит СD4+-Т-лимфоцитам, высвобождающим фактор роста для фибробластов.
Поздняя стадия лучевого поражения кожи проявляется через 10—30 лет в виде спонтанных ангиом, кератозов, язв, локализованных в участках, подвергавшихся ионизирующему облучению. Эти поражения являются комплексом морфологических и функциональных нарушений, характеризующихся атрофией кожи, окклюзией мелких сосудов, дефицитом объема кровотока, деструкцией лимфатической сети, ростом склерозирования ткани, ослаблением иммунной защиты, а также изменением кожной чувствительности. В поздней стадии пораженные участки кожи имеют выраженную предрасположенность к развитию спонтанного язвообразования.

Стадии лучевого поражения кожи

Продромальная стадия характеризуется развитием кожных эритем. Они возникают в течение минут или часов после ионизирующего облучения. Местная эритема бесследно исчезает спустя 36—40 ч. Однако уже в продромальной стадии в коже начинает возникать лимфоцитарная инфильтрация, накопление лимфоцитов сочетается с аккумуляцией других видов клеток. Стадия манифестации проявляется через 7—21 день после облучения в виде развития ярко выраженных эритем с резкой болезненностью поврежденных участков кожи. В этих зонах могут формироваться субдермальные пузыри и изъязвления, похожие на очаги хронического воспаления. Среди клеток, инфильтрирующих зоны повреждения кожи, доминируют СD4+-Т-лимфоциты. Стадия манифестации постепенно переходит в хроническую стадию поражения кожных покровов.



 
« Основы иммунологии (Ярилин)   Основы педиатрии »