Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы патологической физиологии

Система крови - Основы патологической физиологии

Оглавление
Основы патологической физиологии
Основы учения о здоровье, предболезни и болезни
Внутренние причинные факторы
Роль условий в происхождении болезни
Патогенез
Общие механизмы патологических процессов
Формирование симптоматики болезни
Методы патологической физиологии
Барьерные механизмы
Гематоэпителиальные барьеры
Гематолимфатический барьер
Гистогематические барьеры
Циркуляторно-органные барьеры
Параиммунитет
Неспецифическая клеточная защита
Специфическая иммунная защита
Метаболизм антигенов
Антитела
Регуляция антителообразования
Реакции антиген-антитело
Иммунодефициты
Специфическая клеточная защита
Типовые клеточные патологические процессы
Типовые нарушения клеточной защиты
Повреждение клетки
Патохимические проявления повреждения клетки
Повреждение цитоплазматической мембраны
Нарушение трансмембранного транспорта
Нарушение рецепторной функции мембран
Функции органелл в поврежденной клетке
Цитозоль поврежденной клетки
Ядро поврежденной клетки, типовые нарушения
Патологические процессы при общих нарушениях обмена веществ
Типовые нарушения механизма компенсации недостаточности тканевого дыхания
Виды гипоксии
Патофизиологическое обоснование методов повышения устойчивости к гипоксии
Патология углеводного обмена
Дефекты энергетического использования углеводов
Нарушение утилизации моносахаридов
Врожденные нарушения утилизации моносахаридов
Мукополисахаридозы
Типы недостаточности инсулина
Патология жирового обмена
Внутриклеточное метаболизирование транспортных форм липопротеидов
Гиперлипопротеидемии
Ожирение
Патология белкового обмена
Белково-энергетическая недостаточность
Частичное голодание
Недостаточность растепления и всасывания белков в кишечнике
Типовые нарушения синтеза сывороточных белков
Диспротеинемии
Типовые нарушения внутриклеточного обмена белков
Пуриновый обмен
Патология обмена витаминов
Патология обмена витамина C
Патология обмена витамина A
Патология обмена коферментной группа витаминов
Патология обмена гормоноподобной группы витаминов
Патология обмена незаменимых микроэлементов
Марганец, медь
Магний
Молибден, селен, хром, фтор
Типовые нарушения водно-электролитного обмена
Нарушения объемного гомеостаза
Нарушения внеклеточного осмотического гомеостаза
Нарушения внутриклеточного осмотического гомеостаза
Местные нарушения объемного и осмотического гомеостаза
Типовые нарушения обмена кальция
Типовые нарушения обмена фосфора
Типовые нарушения кислотно-основного состояния
Дисфункция буферных систем - нарушения кислотно-основного состояния
Неспецифическое острое воспаление
Соединительная ткань в процессе воспаления
Противовоспалительная защита
Медиаторы воспаления
Системные проявления острого воспаления
Динамика местного острого воспаления
Хроническое воспаление
Лихорадка
Типовые нарушения регенерации
Неспецифическая над клеточная регуляция клеточной регенерации
Специфические регуляторы клеточной регенерации
Малигнизации клеток
Химический канцерогенез
Физический канцерогенез
Вирусный канцерогенез
Особенности малигнизированных клеток
Самозащита малигнизированных клеток
Противоопухолевая защита организма
Опухолевая болезнь
Боль
Рецепторы болевой чувствительности
Проводящие пути боли
Антиноцицептивная система
Специфическая рецепция опиоидных пептидов
Механизмы действия опиоидных пептидов в ЦНС
Опосредованное действие опиоидных пептидов
Острая боль
Хроническая боль
Стресс
Острый физиологический стресс
Хронический физиологический стресс
Патологический стресс
Типовые нарушения иммунитета
Атопия
Тестирование гиперчувствительности немедленного типа, иммунная аутоагрессия
Болезни иммунных комплексов
Гиперчувствительность замедленного типа
Трансплантационная иммунопатология
Инфекционный процесс
Радиационное повреждение
Повреждающее действие высоких и низких температур
Температурный анализатор
Эфферентные звенья терморегуляции
Типовые нарушения теплового баланса в организме
Ожоговая болезнь
Система крови
Энзимопатические гемолитические анемии
Органические повреждения клеток эритроидного ряда
Экстракорпускулярные гемолитические анемии
Кровопотеря
Возрастные и функциональные изменения эритропоэза
Белая кровь
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы
Пул агранулоцитов
Пул лимфоидных клеток
Пул тромбоцитов
Лейкозы
Гемостаз
Противосвертывающая система крови
Фибринолитическая система крови
Нарушения гемостаза
Сердечно-сосудистая система
Нарушения автоматизма сердца
Номотопные аритмии
Гетеротопные аритмии
Сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам неповрежденного сердца - сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам поврежденного сердца - сердечная недостаточность
Миокардит
Тампонада сердца
Венечное кровообращение
Механизмы повреждения венечных сосудов
Постинфарктные осложнения
Механизмы повреждения сосудистой системы
Механизмы быстрой регуляции артериального давления
Механизмы долгосрочной регуляции артериального давления
Система микроциркуляции
Комбинированные повреждения артериальных сосудов
Алиментарные факторы в патогенезе артериальной гипертензии
Атеросклероз
Нарушения регуляции обмена липопротеидов - атеросклероз
Патология лимфатической системы
Патология венозной системы
Дыхательная система
Нарушения нервной регуляции внешнего дыхания
Дыхательная недостаточность
Бронхиальная астма
Асфиксический синдром
Рестриктивная недостаточность дыхания
Отек легких
Патология плевры
Пищеварение в ротовой полости
Механизмы повреждений слизистой оболочки полости рта
Слюнные железы
Регуляция секреции слюнных желез
Нарушения деятельности слюнных желез
Жевание
Глотание
Пищеварительный транспортный конвейер
Нейроэндокринная регуляция моторной и секреторной функции желудка
Механизмы нарушения пищеварения в желудке
Гастрит
Механизмы язвообразования в желудке
Оперированный желудок
Пищеварение в кишечнике
Иммунная система тонкой кишки
Моторика тонкой кишки
Механизмы нарушения функций тонкой кишки
Острый перитонит
Пищеварение в толстой кишке
Типовые нарушения функции толстой кишки
Поджелудочная железа
Типовые нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы
Панкреатит
Печень
Защита гепатоцитов
Типовые нарушения функций гепатоцитов
Гепатит
Печеночная недостаточность
Генетические дефекты функций печени, регенерация
Желтуха
Желчевыводящие пути
Структура и функции почек
Типовые повреждения нефрона
Типовые нарушения функций почек
Почечная недостаточность
Мочевыводящие пути
Костная ткань скелета
Регуляция активности остеогенных клеток
Типовые нарушения опорно-двигательного аппарата
Компенсационная перестройка кости
Искусственная активация репаративного остеогенеза
Остеопатии
Артропатии
Типовые нарушения суставов
Артрит
Скелетные мышцы
Адаптация скелетных мышц к режиму работы
Типовые нарушения скелетных мышц
Нарушения нервно-мышечной передачи возбуждения и нейротрофических влияний
Общая характеристика гормонов
Типовые нарушения функций эндокринных клеток
Гипофиз
Эпифиз
Паращитовидные железы
Корковое вещество надпочечников
Щитовидная железа
Женская репродуктивная система
Гормональная дисфункция у женщин
Мужская репродуктивная система
Типовые нарушения функций яичек и придатков
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин
Типовые нарушения функций предстательной железы
Врожденная дисфункция гормональной регуляции репродуктивной функции у мужчин

Часть 2
Частная
патофизиология

Глава 22
СИСТЕМА КРОВИ

Кровь является жидкой соединительной тканью, состоящей из суспензии клеток в концентрированном растворе белков и образующей волокнистую структуру при свертывании. Объем клеточной фракции крови у мужчин составляет 0,39—0,55 л/л, у женщин — 0,36—0,48 л/л, содержание белков — 74 г/л. Система крови выполняет дыхательную, питательную, регуляторную, депонирующую, экскреторную, терморегуляторную, метаболическую и защитную функции.
Функции крови. Дыхательная функция обеспечивается эритроцитами и ретикулоцитами; в питательной функции — переносе глюкозы, липидов, аминокислот и других веществ участвуют не только клетки крови, но и белки плазмы. Последние участвуют в регуляции кислотно-основного состояния и водно-солевого обмена, удалении продуктов клеточного метаболизма и др. Терморегуляторная функция осуществляется за счет высокой удельной теплоемкости, теплопроводности и потери тепла при испарении воды (на испарение 1 мл воды затрачивается 0,6 ккал). Защитная функция выполняется за счет содержания в ней иммуноглобулинов, антителозависимых и антителонезависимых цитотоксических клеток. Метаболическая функция определяется интенсивностью клеточного и тканевого метаболизма и активностью ферментов плазмы крови. Эффективность функционирования системы крови зависит от функционального состояния ее клеточных компонентов — эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, систем свертывания и противосвертывания, количества и качества иммунных и регуляторных белков. Нарушения функции системы крови связаны с изменением активности ее компонентов в отдельности или в комбинации.

КРАСНАЯ КРОВЬ

У человека в кровотоке циркулируют молодые (5 %), зрелые (85 %) и стареющие (около 10 %) формы эритроцитов. Молодые и зрелые эритроциты обладают складчатой мембраной, высокой эластичностью и способностью выдерживать деформацию. В мембране имеется плотная анастомозирующая сеть, состоящая из спектрина, актина и ряда ассоциированных с ними полипептидов. Спектрин связан с актинсодержащими микрофиламентами в цитоплазме и в основном определяет форму эритроцита в виде двояковогнутого диска. Молодые эритроциты имеют большую концентрацию лабильно связанного холестерина. Высокое содержание на внешней поверхности мембраны сиаловых кислот, фруктозы, галактозы обеспечивает маскировку мембранных рецепторов для аутологичного иммуноглобулина класса G. У стареющих эритроцитов уменьшаются объем и размеры, повышается относительная плотность, мембрана становится гладкой, в 4—10 раз снижается активность гексокиназы, альдолазы, пируваткиназы, ЛДГ, уменьшается содержание АТФ, галактозы, фукозы, накапливается метгемоглобин. Микровязкость мембраны возрастает, эластичность и способность выдерживать деформации снижается, нарушается механическая прочность оболочки, возрастает способность к осмотическому гемолизу. При дефектах мембраны возникает демаскировка рецепторов для аутологичного иммуноглобулина класса G; адсорбция его на мембране облегчает поглощение стареющих эритроцитов макрофагами. Выведение стареющих эритроцитов из системы циркуляции, их фагоцитоз и разрушение происходят преимущественно в селезенке, где синусы представлены каналами длиной около 14 мкм и 0,5 мкм шириной.
В системе циркуляции эритроциты транспортируют O2 от легочных альвеол к тканям; от тканей к легким переносят некоторое количество СO2. Каждая молекула гемоглобина связывает 4 молекулы кислорода: Нb + 4O2 ↔ Нb(O2)4· Эритроцит содержит около 600 000 000 молекул Нb и 2400 активных локусов для связывания кислорода. Реакция полностью обратима и не связана с переносом электронов. При нормальном атмосферном давлении около 2|3 общего количества кислорода сосредоточено в оксигемоглобине.
Гемоглобин участвует также в переносе и удалении СO2 из организма путем образования карбаминосвязанного соединения. В этой реакции переносится около 70 % СO2 от общего количества. Остальное количество СO2 переносится в растворенной форме в виде Н2СО3. У взрослого человека в состоянии физиологического покоя система красной крови обеспечивает перенос кислорода в количестве 250 мл/мин. При этом выделяется СO2 в количестве 200 мл/мин.
Транспортная функция заключается также в переносе эритроцитами аминокислот, липидов и других нутриентов из пищеварительного тракта в органы и ткани, в доставке нейромедиаторов, гормонов и многих других продуктов в структуры организма.
Метаболическая функция красной крови наиболее выражена у ретикулоцитов, представляющих переходную форму ядерных эритроидных клеток в зрелые безъядерные. В циркулирующих ретикулоцитах постепенно снижается способность синтезировать РНК, нуклеиновые кислоты, белки, гем, липиды, энзимы цикла Кребса и др. Полная утрата синтетической активности происходит при переходе ретикулоцитов в эритроциты в течение 1—3 сут.
Эритроциты обладают достаточно мощной антиоксидантной защитой от окислительного стресса: глутатионовая система предохраняет тиоловые группы гемоглобина от окисления, предотвращает окисление закисной формы железа и образование метгемоглобина. Синтез глутатиона происходит из аминокислот- предшественников при участии энзимов гамма-глутамилцистеинсинтетазы и глутатионсинтетазы.
Механизмы нарушения функции эритроцитов. Анализы красной крови включают данные о количестве, размерах и форме эритроцитов, числе ретикулоцитов, об эритроидно- гранулоцитарном соотношении клеток пунктата костного мозга (продуктивная активность эритробластов), скорости оборота плазменного железа, эритроидном или неэритроидном обороте железа, обмене железа между клетками, содержащими трансферрин, и другими клетками. В специальных анализах определяются уровень эритропоэтина в плазме крови, концентрация в ней билирубина, активность ЛДГ и др. Результаты этих исследований имеют разную информативность.
Изменение гематокритного числа (выше 55 %) у человека ведет к возрастанию вязкости крови, замедлению кровотока, усилению агрегации тромбоцитов, снижению сердечного выброса до 40 %. Происходит резкое увеличение ОПС (до 98 %) при незначительном ограничении объема почечного кровотока и клубочковой фильтрации (до 50 %) и уменьшении выделения с мочой Na+ и К . Это ведет к появлению факторов риска развития ишемических расстройств. При наличии заболеваний сердечно-сосудистой системы гематокритное число в пределах 45—55 % может быть фактором риска частоты и тяжести ишемических кризов. Снижение гематокритного числа (менее 45 %) ведет к уменьшению вязкости крови, ускорению кровотока, ослаблению агрегации тромбоцитов. Повышается возбудимость симпатико-адреналовой системы, увеличивается сердечный выброс, снижается ОПС, возрастают почечный кровоток, плазмоток и клубочковая фильтрация, усиливается выделение воды и солей.
В функции системы кровообращения важную роль играют изменения структуры эритроцитов и их возрастных характеристик. Ускорению старения эритроцитов в системе циркуляции способствуют усиление утраты гликопротеидов оболочки, хронический стресс, повышение активности протеолитических ферментов в плазме крови. В этих условиях процесс усиливается за счет протеолиза гликопротеидов, что уменьшает объем и размеры эритроцитов, повышает их относительную плотность, сглаживает поверхность цитоплазматической мембраны, уменьшает ее эластичность и механическую прочность. Транспортная функция старых эритроцитов и снабжение ими тканей гормонами, аминокислотами ограничивается. Снижается содержание сиаловой кислоты, что уменьшает электроотрицательный заряд мембраны, облегчает контакт эритроцита с другими клетками. Происходит демаскировка глубоко погруженных в мембрану эритроцита Т-антигенов Томпсона—Фриденрайха, т.е. высвобождение рецепторов для связывания аутологичных иммуноглобулинов класса G. Это вызывает появление феномена аутоагглютинации, а узнавание Fc-фрагмента антител макрофагами активирует поглощение эритроцитов, главным образом в селезенке. Уменьшение общего количества белка в эритроидных клетках вызывает ускорение пролиферации и созревания эритроцитов. Это ведет к уменьшению запаса и активности ферментов (гексокиназы, альдолазы, пируваткиназы, ЛДГ и др.), значительному снижению гликолитической способности клеток и потребления глюкозы. Недостаточность продукции НАД-Н сопровождается угнетением процессов восстановления метгемоглобина и его накоплением, ограничением дыхательной функции эритроцитов, снижением активности ферментов пентозового цикла, недостаточностью синтеза НАД-Н, нарушением процесса восстановления глутатиона, активацией перекисного окисления липидов. В этих условиях заметно ускоряются старение и элиминация эритроцитов в системе циркуляции.
Уменьшение общего количества липидов, фосфолипидов, холестерина в оболочке эритроцитов сопровождается частичной утратой липопротеидного комплекса, лабильно связанного холестерина, увеличением содержания лизолецитина, активацией цитолиза, удалением поврежденных клеток из системы циркуляции.
Дегенеративные формы эритроцитов в системе циркуляции появляются при хронической кровопотере, длительных гнойных инфекциях, хронических интоксикациях. Эти состояния характеризуются угнетением активности симпатико-адреналовой системы, недостаточностью нервно-трофических влияний на ткани, в том числе на эритроидный росток костного мозга. В костном мозге ускоряется созревание клеток на фоне развития дефицита железа, снижения активности железозависимых ферментов. Недостаточность синтеза компонентов антиоксидантной системы стимулирует образование продуктов перекисного окисления липидов в цитоплазме клеток эритроидного ряда, что приводит к формированию зрелых клеток с дефектами состава гликопротеидов мембран и деятельности ионных насосов. В кровотоке при изменении Na+- и К+-насосов появляются овалоциты, лептоциты, кодоциты и стоматоциты, а при нарушении Са2+-насоса — эхиноциты. Снижается кислородная емкость крови, развивается умеренная гипоксия, активизируется анаэробный гликолиз в эритроцитах, быстро истощаются энергетические резервы. Обнажение в пойкилоцитах скрытых антигенных детерминант способствует стимуляции синтеза антиэритроцитарных аутоантител, фиксации их на эритроцитах, активации комплемента, повреждению цитоплазматической мембраны, нарушению архитектоники клетки, образованию сфероцитов. В свою очередь снижение способности пойкилоцитов к деформации затрудняет их движение по сосудам, в результате чего замедляется кровоток, потенцируется гипоксия тканей. Деформированные эритроциты повреждаются, усиливается их элиминация из системы циркуляции с последующим разрушением преимущественно в селезенке. Появляется опасность внутрисосудистого гемолиза, тяжелая стадия которого характеризуется развитием анемии, гипоксией ткани, активацией комплемента, индукцией отека легких, шока, острой гипоксической почечной недостаточностью.

Реактивные изменения эритропоэза

В гемопоэтической ткани костного мозга ядросодержащие клетки эритроидного ряда составляют 42 % всех клеток. Из них делящихся клеток — 1,5 х 106, неделящихся форм — 3,4 х 106. Скорость образования клеток эритроидного ряда равна 2,3 x 106/с, при гипоксии она может увеличиваться в 6—8 раз, что обеспечивается включением механизмов образования различных факторов роста (схема 46).

Схема 46. Развитие клеток эритроидного ряда

Обозначение: ГМ-КСФ — гранулоцитарно- моноцитарный колониестимулирующий фактор.

Патологические изменения эритропоэза в костном мозге могут происходить на ранней, средней и поздней его стадии. Механизм этих нарушений различен, что определяет клинические проявления гематологических заболеваний.
Повреждения ранней стадии связаны с нарушением функции стволовых и коммитированных клеток костного мозга. В норме стволовые клетки содержатся в соотношении 1:10 000 кариоцитов.
Коммитированные клетки — различные классы полустволовых клеток-предшественниц с ограниченным выбором дифференцировки. Они унипотентны, неспособны к длительному самоподдерживанию и дифференцируются под влиянием определенных индукторов. Оба вида клеток, как и другие ядросодержащие клетки костного мозга, характеризуются способностью к аэробному (75 %) и анаэробному (25 %) обмену. In vitro в этих клетках отмечается несовершенный пастеровский эффект — неполное подавление анаэробного гликолиза в среде с высоким содержанием PO2.
Размножение бурстообразующих коммитированных клеток (БОЕэ) стимулируется гуморальными факторами, синтезированными Т-лимфоцитами-хелперами и макрофагами — интерлейкином-1, интерлейкином-3, гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором. Клетки находятся в постоянных клеточных циклах, и переход в более дифференцированные клетки (КОЕэ) происходит примерно через 10 делений.
Колониеобразующие унипотентные эритропоэтинчувствительные клетки (КОЕэ) размножаются в прямой зависимости от концентрации эритропоэтина в плазме крови. Эритропоэтин — гликопротеидный гормон (альфа-2-глобулин, мол. м. 30—50 кДа) высвобождается при гипоксии многими тканями, особенно почками и слюнными железами. Эритропоэтин — физиологический регулятор образования эритроцитов в организме человека и животных. Эритроидные клетки различного происхождения и степени зрелости различаются не только числом, но и типом рецепторов к эритропоэтину. В эритроне эритропоэтин индуцирует дифференцировку унипотентных стволовых клеток, увеличивает число митозов, ускоряет созревание неделящихся клеток, уменьшает объем неэффективного эритропоэза. Эритроцитарный кейлон, высвобождаемый зрелыми эритроцитами, ингибирует размножение КОЕэ.
В нормальном костном мозге содержится около 70 % размножающихся КОЕэ и около 30 % неразмножающихся клеток. Последние в течение 6—8 сут дифференцируются в эритробласты. В проэритробластах, базофильных эритробластах происходит дерепрессия генов гемоглобинсинтезирующих систем, поэтому синтез гемоглобина начинается на стадии проэритробластов и заканчивается в ретикулоцитах. На стадии образования полихроматофильных и оксифильных нормобластов накопление гемоглобина достигает критического уровня (27 %), что ведет к формированию отрицательной обратной связи с генетическим аппаратом, прекращению репликации ядерной ДНК, подавлению ее мембранной активности и угнетению размножения клеток. После этого наступают конденсация ядра и его выталкивание из нормобласта при прохождении из костного мозга в костномозговые синусы.

Повреждение ранней стадии эритропоэза возникает в результате воздействия патогенных факторов как на аппарат регуляции, так и на функции самих стволовых и коммитированных клеток.

  1. Генетические дефекты стволовых клеток проявляются в угнетении или стимуляции их развития и превращении в коммитированные клетки разных классов (БОЭ, КОЕэ и др.). В первым случае в костном мозге индуцируются апластические процессы, во втором — гиперпластические.
  2. Нарушения состава внешней (внеклеточной) среды в костном мозге возникают при общем токсикозе (уремия, отравления солями тяжелых металлов), высоких дозах тотальной ионизирующей радиации, длительном приеме цитостатических фармакологических препаратов (анальгетики и др.), продукции антител к клеткам эритроидного ряда. Нарушение состава внеклеточной среды угнетает активность внутриклеточных ферментов гемопоэтической ткани, подавляет продукцию рецепторных белков, в результате чего стволовые и коммитированные клетки утрачивают чувствительность к гуморальным регуляторам.
  3. Дефицит колониестимулирующих гуморальных факторов возникает при повреждении эндотелиальных клеток, фибробластов, Т-лимфоцитов-хелперов, макрофагальной системы. Поврежденные клетки утрачивают способность отвечать секреторной реакцией на воспалительные стимулы, а это ведет к недостаточности синтеза интерлейкинов-1 и 2, интерферона. Снижение концентрации интерлейкинов может также возникать при чрезмерной продукции ингибиторов роста Т-лимфоцитами-супрессорами. В связи с этим снижается число Т-лимфоцитов-хелперов. В этих условиях вторично возникает угнетение размножения БОЕэ.

Типовые нарушения гемопоэза проявляются в виде апластической анемии, т.е. в задержке пролиферации эритробластов на стадии G2-клеточного цикла, часто в сочетании с угнетением митотического деления клеток миелоидного ряда и мегакариоцитов. Сохраняется дифференцировка неразмножающихся популяций кроветворных клеток. Масса красного костного мозга и выход безъядерных клеток эритроидного ряда в синусы костного мозга и в кровь значительно уменьшаются, снижается количество ретикулоцитов (до 0,2—0,3 %) на фоне нормохромии эритроцитов. Одновременно угнетаются продукция в костном мозге и выход в синусы разных видов лейкоцитов, развиваются нарушения клеточного и гуморального иммунитета. Появляется предрасположенность к возникновению септических процессов. При выраженной тромбоцитопении нарушается трофика эндотелия сосудов, угнетается его пролиферативная активность, повышается проницаемость сосудистой стенки, замедляется свертываемость крови, возникает наклонность к кровоизлияниям и кровотечениям. При выраженной анемии снижается кислородная емкость крови, развивается хроническая гипоксия, в органах и тканях активируется развитие дистрофических процессов.
Повреждения ранне-средней стадии эритропоэза имеют четыре формы. Алиментарная форма является результатом дефицита потребления (беременность у женщин, преимущественная утилизация витамина В12 кишечными паразитами, особенно при дифиллоботриозе). Гастрогенная форма связана либо с дефицитом соляной кислоты в химусе желудка и недостаточностью перехода Fe3+ в Fe2+ и высвобождения витамина Β12 из пищевых продуктов в основной среде в тонком кишечнике, либо с дефицитом внутреннего фактора Кастла. Дефицит фактора Кастла может возникать при врожденной недостаточности его синтеза, при атрофии париетальных клеток желудка, а также при частичной или полной гастрэктомии. В этих случаях выпадают связывание витамина В12 и его взаимодействие с зависимыми от Са2+ специфическими рецепторами энтероцитов. Энтерогенные формы (глютеновая энтеропатия, лимфома, регионарный энтерит, спру) возникают при повреждении апикальной мембраны энтероцитов, резком снижении плотности специфических рецепторов и недостаточности связывания витамина Β12 в тонкой кишке. Врожденная недостаточность обусловлена дефектами систем утилизации витамина В12 на разных уровнях его метаболизма.
Типовые механизмы нарушения гемопоэза возникают при всех формах в виде недостаточности связывания витамина В12 с кальций- зависимыми специфическими рецепторами энтероцитов в основной среде, ограничении перехода витамина в транскобаламин, снижении его концентрации в крови, дефиците образования и депонирования в печени коферментных форм витамина Β12. К этим формам относятся аденозилкобаламин (70 %), метилкобаламин (3 %) и оксикобаламин (27 %). Развитие в плазме недостаточности коферментных форм витамина, ограничение взаимодействия их с гликопротеидными рецепторами цитоплазматической мембраны уменьшают перенос витамина Β12 в клетки в результате адсорбционного эндоцитоза, в связи с чем появляются метаболические нарушения. В итоге развиваются дистрофические процессы в клетках многих органов и тканей.
Недостаточность метилкобаламина ведет к нарушению деметилирования метилтетрагидрофолиевой кислоты. В связи с этим развивается вторичная недостаточность фолиевой кислоты, возникает нарушение переноса монокарбоновых групп для синтеза пуринового ядра, метилирования уридина и тимидина, угнетается синтез нуклеиновых кислот, тимидилата, ДНК на фоне сохранения синтеза РНК и белков. Отношение РНК/ДНК в макроцитах достигает величины 0,85 вместо 0,3 в норме. Это приводит к разрыву хроматид в хромосомах мегалобластов, блокированию деления клеток, активации мутационного процесса, резкому увеличению фагоцитоза мутированных клеток мегалобластической) ряда на стадии перехода базофильных мегалобластов в полихроматофильные (усиление неэффективного эритропоэза). В немутированных клетках удлиняется период синтеза гемоглобина, начинается формирование клеток с увеличенным содержанием гемоглобина, замедляется выброс клеток (мегалоцитов) в синусы костного мозга и кровоток. В итоге возникает гиперхромная мегалобластическая анемия с укороченным циклом пребывания мегалоцитов в системе циркуляции, снижается кислородная емкость крови, возникает хроническая гипоксия органов и тканей.
Повреждения средней стадии эритропоэза связаны с нарушениями всасывания железа из химуса в желудочно-кишечном тракте.
Железодефицитная анемия развивается при несбалансированной по составу диете (дефицит животных белков, витаминов — аскорбиновой кислоты, рибофлавина, витамина Е, незаменимых аминокислот, фруктозы). Избыток в пище растительных продуктов может повести к излишнему образованию в химусе труднорастворимых солей железа — карбонатов, фосфатов, оксалатов, производных железа с транниновой кислотой. Причиной железодефицитной анемии является также недостаточная продукция или усиленная потеря закисной формы железа (мальабсорбции железа при атрофическом гастрите с дефицитом соляной кислоты, хронических энтеритах, повышении потребности железа при беременности, хронической кро- вопотере).
Типовые нарушения обмена железа заключаются в усилении потери гемового и свободного железа из просвета желудочно-кишечного тракта в результате угнетения образования растворимых комплексов закисной формы железа с аминокислотами и пептидами. Уменьшение энергозависимого поступления ионизированного железа при участии специфических рецепторов щеточной каймы в цитоплазму энтероцитов ведет к недостаточному накоплению железа в виде ферритиновых комплексов. Низкий уровень транспорта железа через базальную мембрану энтероцитов в кровь в свою очередь ограничивает образование комплексов с трансферрином плазмы крови, что ведет к развитию нарушений гемопоэза и обменных процессов в тканях.
Стадия компенсации характеризуется увеличением скорости мобилизации железа при умеренном снижении его запасов в организме, активацией продукции в печени трансферрина и повышением способности плазмы крови связывать железо. За счет этого длительно поддерживается близкий к норме метаболизм на фоне умеренного снижения уровня железа в крови, так как обеспечиваются почти нормальное включение железа в молекулу гема и скорость синтеза гемоглобина в клетках эритроидного ряда. При этом лишь незначительно повышаются уровень неэффективного эритропоэза, накопление и разрушение эритроцитов в РЭС (преимущественно в селезенке). Сохранение близкой к норме активности железозависимых ферментов — каталазы, сукциндегидрогеназы, цитохром-С- оксидазы тормозит развитие клинических проявлений анемии.
Стадия декомпенсации возникает при значительном снижении запасов железа в организме, исчезновении из костного мозга сидеробластов, сидероцитов, отсутствии ферритина в ретикулярных клетках, резком снижении уровня железа в крови (менее 12 мкмоль/л у мужчин и менее 10 мкмоль/л у женщин) при высокой степени обмена железа плазмы. Резко уменьшается активность железозависимых ферментов во всех органах и тканях на фоне тотального нарушения метаболизма, снижения включения пуриновых оснований на уровне базофильных и полихроматофильных нормобластов. Вследствие этого в клетках угнетается синтез РНК, белков, гема, глобина, гемоглобина, компонентов стромы, ферментов. На этом фоне усиливается размножение и замедляется созревание базофильных и полихроматофильных нормобластов, а в образующихся при дифференцировке эритроцитах снижены содержание активных биогрупп, активность каталазы, глутатионпероксидазы. Поэтому на стадии декомпенсации возрастает неэффективный эритропоэз до 50 % (в норме 5—20 %), преимущественно на уровне базофильных нормобластов (эритробласты). В сосудистое русло высвобождаются гипохромные эритроциты и микроциты с дефектной стромой и высокой наклонностью к гемолизу в результате облегчения возникновения перекисного окисления липидов цитоплазматической мембраны. Уменьшение эластичности гипохромных эритроцитов способствует их повреждению в кровеносном русле и укорачивает время циркуляции. Наряду с этим из костномозговой кроветворной ткани в синусы и кровоток проникают нежизнеспособные нормобласты и недостаточное количество ретикулоцитов. В плазме крови увеличивается концентрация гаптоглобина, прогрессирующе снижается кислородная емкость крови, нарастает недостаточность окислительно-восстановительных процессов, усугубляется тканевая гипоксия, угнетаются гемопоэз, иммунитет, активность эндокринных желез, во внутренних органах развивается дистрофия.
Железорефрактерные анемии представляют собой этиологически различные нарушения утилизации железа в составе ферритина для синтеза гема. Сидеробластические анемии — этиологически разные группы анемий, характеризующиеся угнетением утилизации связанного с ферритином железа для синтеза гема в нормобластах. Всем видам сидеробластических анемий свойственна гиперплазия эритроидного ростка костного мозга, часто в сочетании с гиперплазией миелоидного компонента.
Типовые изменения при сидеробластных железорефрактерных анемиях заключаются в накоплении кольцеобразных сидеробластов, резко выраженном гемосидерозе печени, легких и других органов. В периферической крови практически отсутствует ретикулоцитов вследствие высокой интенсивности неэффективного эритропоэза, характерны эритропения, небольшое число гипохромных микроцитов, наличие нормобластов, клеток с тельцами Жолли или базофильной пунктацией, продукция в основном гипохромных эритроцитов с нормальной и укороченной продолжительностью жизни. Накопление железа в периферических тканях ведет к паренхиматозной деструкции многих органов. К наиболее тяжелым поражениям относятся кардиомиопатии с нарушением проведения возбуждения, предсердной аритмией и сердечным блоком вследствие повреждения атриовентрикулярных путей, цирроз печени, желтуха, коагулопатии, гипоальбуминемии с отеками, дисфункция поджелудочной железы, гипофиза, гипогонадизм. Введение в организм фармакологических препаратов железа усиливает гемосидероз на всех стадиях заболевания железорефрактерными анемиями. По происхождению сидеробластические анемии подразделяются на врожденные и приобретенные. Генетически обусловленные формы сидеробластических анемий возникают в результате нарушений синтеза гема из-за недостаточности продукции синтетазы дельта- аминолевулиновой кислоты, возникающей в связи с наличием аномального апофермента. При этом ослабляются превращение дельта- аминолевулиновой кислоты в порфобилиноген и конденсация последнего в уро- и копро- порфирины. В этих условиях в плазме крови резко повышается концентрация негемового белкового железа, становится высоким коэффициент насыщения ферритина железом в клетках. В костном мозге возникает гиперплазия эритроидного ростка в сочетании с изменениями структуры ядер эритробластов и преобладанием до 90 % кольцеобразных сидеробластов.
Приобретенные сидеробластические анемии связаны с отравлением тяжелыми металлами, токсичными продуктами при уремии. При токсикозах снижается активность синтетазы дельта-аминолевулиновой кислоты в сочетании с недостаточностью гемсинтетазы или без нее. При приобретенной форме, как и врожденной, блокируется использование железа ферритина для синтеза гема, в результате чего развиваются типичные для сидеробластической анемии функциональные повреждения.
Повреждения поздней стадии эритропоэза возникают при врожденной или приобретенной дефектности цитоплазматической мембраны эритроцитов и подразделяются на корпускулярные и экстракорпускулярные формы.

Причины гемолитических анемий

Корпускулярные энзимопатические гемолитические анемии:
Врожденные:
- Дефекты мембран: врожденный сфероцитоз, врожденный эллипсоцитоз.
- Нарушения обмена: дефекты энзимов гликолиза — дефицит глюкозо-6-фосфат- дегидрогеназы, пируваткиназы, дефекты энзимов пентозного и глутатионовой цикла.
- Дефекты образования гемоглобина: гемоглобинопатии — талассемии.
Экстракорпускулярные гемолитические анемии:
- Антителообусловленные: медикаментозные, вызываемые «тепловыми» и «холодовыми» антителами.
- Дефекты жирового обмена: акантозы при альфа-, бета-липопротеинемиях, повреждения печени (синдром Зива).
- Механический гемолиз: изменения сердечных клапанов, микроангиопатии, ДВС- синдром.
- Гиперспления при инфекциях: малярия, бактериальные инфекции.



 
« Основы иммунологии (Ярилин)   Основы педиатрии »