Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы патологической физиологии

Лейкозы - Основы патологической физиологии

Оглавление
Основы патологической физиологии
Основы учения о здоровье, предболезни и болезни
Внутренние причинные факторы
Роль условий в происхождении болезни
Патогенез
Общие механизмы патологических процессов
Формирование симптоматики болезни
Методы патологической физиологии
Барьерные механизмы
Гематоэпителиальные барьеры
Гематолимфатический барьер
Гистогематические барьеры
Циркуляторно-органные барьеры
Параиммунитет
Неспецифическая клеточная защита
Специфическая иммунная защита
Метаболизм антигенов
Антитела
Регуляция антителообразования
Реакции антиген-антитело
Иммунодефициты
Специфическая клеточная защита
Типовые клеточные патологические процессы
Типовые нарушения клеточной защиты
Повреждение клетки
Патохимические проявления повреждения клетки
Повреждение цитоплазматической мембраны
Нарушение трансмембранного транспорта
Нарушение рецепторной функции мембран
Функции органелл в поврежденной клетке
Цитозоль поврежденной клетки
Ядро поврежденной клетки, типовые нарушения
Патологические процессы при общих нарушениях обмена веществ
Типовые нарушения механизма компенсации недостаточности тканевого дыхания
Виды гипоксии
Патофизиологическое обоснование методов повышения устойчивости к гипоксии
Патология углеводного обмена
Дефекты энергетического использования углеводов
Нарушение утилизации моносахаридов
Врожденные нарушения утилизации моносахаридов
Мукополисахаридозы
Типы недостаточности инсулина
Патология жирового обмена
Внутриклеточное метаболизирование транспортных форм липопротеидов
Гиперлипопротеидемии
Ожирение
Патология белкового обмена
Белково-энергетическая недостаточность
Частичное голодание
Недостаточность растепления и всасывания белков в кишечнике
Типовые нарушения синтеза сывороточных белков
Диспротеинемии
Типовые нарушения внутриклеточного обмена белков
Пуриновый обмен
Патология обмена витаминов
Патология обмена витамина C
Патология обмена витамина A
Патология обмена коферментной группа витаминов
Патология обмена гормоноподобной группы витаминов
Патология обмена незаменимых микроэлементов
Марганец, медь
Магний
Молибден, селен, хром, фтор
Типовые нарушения водно-электролитного обмена
Нарушения объемного гомеостаза
Нарушения внеклеточного осмотического гомеостаза
Нарушения внутриклеточного осмотического гомеостаза
Местные нарушения объемного и осмотического гомеостаза
Типовые нарушения обмена кальция
Типовые нарушения обмена фосфора
Типовые нарушения кислотно-основного состояния
Дисфункция буферных систем - нарушения кислотно-основного состояния
Неспецифическое острое воспаление
Соединительная ткань в процессе воспаления
Противовоспалительная защита
Медиаторы воспаления
Системные проявления острого воспаления
Динамика местного острого воспаления
Хроническое воспаление
Лихорадка
Типовые нарушения регенерации
Неспецифическая над клеточная регуляция клеточной регенерации
Специфические регуляторы клеточной регенерации
Малигнизации клеток
Химический канцерогенез
Физический канцерогенез
Вирусный канцерогенез
Особенности малигнизированных клеток
Самозащита малигнизированных клеток
Противоопухолевая защита организма
Опухолевая болезнь
Боль
Рецепторы болевой чувствительности
Проводящие пути боли
Антиноцицептивная система
Специфическая рецепция опиоидных пептидов
Механизмы действия опиоидных пептидов в ЦНС
Опосредованное действие опиоидных пептидов
Острая боль
Хроническая боль
Стресс
Острый физиологический стресс
Хронический физиологический стресс
Патологический стресс
Типовые нарушения иммунитета
Атопия
Тестирование гиперчувствительности немедленного типа, иммунная аутоагрессия
Болезни иммунных комплексов
Гиперчувствительность замедленного типа
Трансплантационная иммунопатология
Инфекционный процесс
Радиационное повреждение
Повреждающее действие высоких и низких температур
Температурный анализатор
Эфферентные звенья терморегуляции
Типовые нарушения теплового баланса в организме
Ожоговая болезнь
Система крови
Энзимопатические гемолитические анемии
Органические повреждения клеток эритроидного ряда
Экстракорпускулярные гемолитические анемии
Кровопотеря
Возрастные и функциональные изменения эритропоэза
Белая кровь
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы
Пул агранулоцитов
Пул лимфоидных клеток
Пул тромбоцитов
Лейкозы
Гемостаз
Противосвертывающая система крови
Фибринолитическая система крови
Нарушения гемостаза
Сердечно-сосудистая система
Нарушения автоматизма сердца
Номотопные аритмии
Гетеротопные аритмии
Сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам неповрежденного сердца - сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам поврежденного сердца - сердечная недостаточность
Миокардит
Тампонада сердца
Венечное кровообращение
Механизмы повреждения венечных сосудов
Постинфарктные осложнения
Механизмы повреждения сосудистой системы
Механизмы быстрой регуляции артериального давления
Механизмы долгосрочной регуляции артериального давления
Система микроциркуляции
Комбинированные повреждения артериальных сосудов
Алиментарные факторы в патогенезе артериальной гипертензии
Атеросклероз
Нарушения регуляции обмена липопротеидов - атеросклероз
Патология лимфатической системы
Патология венозной системы
Дыхательная система
Нарушения нервной регуляции внешнего дыхания
Дыхательная недостаточность
Бронхиальная астма
Асфиксический синдром
Рестриктивная недостаточность дыхания
Отек легких
Патология плевры
Пищеварение в ротовой полости
Механизмы повреждений слизистой оболочки полости рта
Слюнные железы
Регуляция секреции слюнных желез
Нарушения деятельности слюнных желез
Жевание
Глотание
Пищеварительный транспортный конвейер
Нейроэндокринная регуляция моторной и секреторной функции желудка
Механизмы нарушения пищеварения в желудке
Гастрит
Механизмы язвообразования в желудке
Оперированный желудок
Пищеварение в кишечнике
Иммунная система тонкой кишки
Моторика тонкой кишки
Механизмы нарушения функций тонкой кишки
Острый перитонит
Пищеварение в толстой кишке
Типовые нарушения функции толстой кишки
Поджелудочная железа
Типовые нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы
Панкреатит
Печень
Защита гепатоцитов
Типовые нарушения функций гепатоцитов
Гепатит
Печеночная недостаточность
Генетические дефекты функций печени, регенерация
Желтуха
Желчевыводящие пути
Структура и функции почек
Типовые повреждения нефрона
Типовые нарушения функций почек
Почечная недостаточность
Мочевыводящие пути
Костная ткань скелета
Регуляция активности остеогенных клеток
Типовые нарушения опорно-двигательного аппарата
Компенсационная перестройка кости
Искусственная активация репаративного остеогенеза
Остеопатии
Артропатии
Типовые нарушения суставов
Артрит
Скелетные мышцы
Адаптация скелетных мышц к режиму работы
Типовые нарушения скелетных мышц
Нарушения нервно-мышечной передачи возбуждения и нейротрофических влияний
Общая характеристика гормонов
Типовые нарушения функций эндокринных клеток
Гипофиз
Эпифиз
Паращитовидные железы
Корковое вещество надпочечников
Щитовидная железа
Женская репродуктивная система
Гормональная дисфункция у женщин
Мужская репродуктивная система
Типовые нарушения функций яичек и придатков
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин
Типовые нарушения функций предстательной железы
Врожденная дисфункция гормональной регуляции репродуктивной функции у мужчин

Лейкозы (лейкемии) относятся к онкологическим заболеваниям кроветворной системы. Лейкозы возникают при патологической активации доминантного онкогена в кроветворных клетках, что ведет к дискоординации контроля их пролиферации и дифференцировки. Бесконтрольная пролиферация клеток в костном мозге и лимфоретикулярных органах (селезенке, лимфатических узлах), активация мутационного процесса ведут к образованию клона клеток с признаками малигнизации. Этому способствуют дисфункция иммунной системы и дисгемопоэз.

Дисфункция иммунной системы характеризуется снижением защиты организма и поддержания клеточного гомеостаза при участии иммуноглобулинов разных классов, цитотоксических натуральных киллеров, Т-лимфоцитов и других видов клеток. Дисгемопоэз является результатом нарушений аутокаталитической регуляции пролиферации в виде изменений чувствительности к факторам роста, изменений экспрессии 1а-антигенов. Эти нарушения связаны с изменениями микроокружения и выработки регуляторных гемопоэтинов, обладающих иммунорегуляторными и дифференцировочными эффектами. Так, гемопоэтический фактор стволовых клеток является мультипотентным стимулятором пролиферации клеток—предшественников различных гемопоэтических линий. Фактор интерлейкин-3 выступает также в роли синергиста действия на миелопоэз других факторов — гранулоцитарно-стимулирующего, гранулоцитарно-макрофагального и мультиколониестимулирующего для всех гемопоэтических клеток. Секретируемый Т-клетками интерлейкин-2 стимулирует образование натуральных киллеров и экспрессию на их цитоплазматической мембране антигенов главного комплекса гистосовместимости. Любые нарушения образования гемопоэтинов благоприятствуют индукции лейкозогенеза. В предрасположенности и лейкозогенезу имеет значение медленное изменение антигенных свойств малигнизирующихся кроветворных клеток, что может повести к развитию толерантности, в то время как быстрые изменения антигенности обычно вызывают развитие иммунитета. Лейкозогенные факторы могут быть сгруппированы следующим образом.
Наследственное предрасположение к заболеванию лейкозом обусловлено генами, тесно связанными с локусом гистосовместимости. В эксперименте удалось вывести линии животных, до 90 % особей которых заболевают лейкозами (в контроле менее 1 96). Клинические наблюдения показали, что к заболеванию лейкозами предрасположены люди с трисо- мией 21 (синдром Дауна) и хромосомными аберрациями.
Ионизирующая радиация в относительно высоких дозах провоцирует развитие лейкозов у человека и животных. В эксперименте при систематическом ионизирующем облучении животных заболевания лейкозом возникали у них в 6—8 раз чаще, чем у животных контрольной группы. Близкая закономерность обнаружена у людей, проживающих в районах с повышенным уровнем ионизирующей радиации.
Лейкозогенные вирусы обнаружены у людей и животных. У человека Т-клеточный лейкоз вызывается вирусом HTLV-I, HTLV-II, а также вирусом HBLV из группы герпеса. Лейкозы вирусной этиологии обнаружены и у птиц (куры).
Химические канцерогены представлены многочисленными группами соединений, воздействующих на разные стадии митотического цикла. Многие из них обладают алкализирующим действием. Систематическое воздействие химических канцерогенов (группа бензола и др.) на организм человека и животных способствует развитию малигнизации пролиферирующих клеток, включая кроветворные. В последнем случае это может приводить к заболеванию лейкозами.

Патогенез лейкозов

Проникающие в организм человека и животных лейкозогенные факторы вначале индуцируют появление первичных неспецифических гетерогенных повреждений в виде недостаточности интегративной функции клеток костного мозга. Если эти повреждения сопровождаются угнетением пролиферации клеток, то возникает апластическая анемия с панцитемией и уменьшением количества гемопоэтических клеток, обычно без признаков малигнизации в костном мозге. Апластическая анемия является фактором риска развития инфекционных осложнений и/или геморрагий, нередко ведущих к летальному исходу.
У людей старше 50 лет первичные неспецифические повреждения клеток костного мозга могут осложняться развитием миелодиспластических клональных расстройств, обусловленных нарушениями регуляции пролиферации и дифференцировки одной или более линий клеток. В основе этих расстройств лежит патологическая активация мутационного процесса в стволовых клетках, ведущая не только к цитопении, но и к нарушению пролиферации бурсто- и колониеобразующих клеток. В связи с этим из костного мозга в кровь начинают поступать аномальные клетки эритроидного, миелоидного и мегакариоцитарного ряда. При дизэритропоэзе миелодиспластические процессы характеризуются появлением в периферической крови кольцеобразных сидеробластов, при дизгранулоцитопоэзе в кровь поступают лейкоциты с дефектами сегментообразования ядер. Дисмегакариоцитопоэз возникает приблизительно у половины больных с миелодиспластическими расстройствами. Для него характерны тромбоцитопения, снижение содержания в плазме крови гуморальных регуляторов роста нормальных клонов клеток в процессе мегакариоцитопоэза.
Количественные и качественные изменения мутирующихся линий клеток костного мозга предрасполагают к лейкемической трансформации, что позволяет рассматривать миелодиспластические расстройства как прогрессирующее предлейкемическое состояние.
Лейкемическая трансформация клеток костного мозга является конечным этапом многостадийного процесса, который включает стадию инициации (активацию мутагенеза), промоции (гиперпролиферацию) и прогрессии (активацию доминантного онкогена и образование лейкозных клеток на генетическом и эпигенетическом уровнях). Эти стадии являются общими для физического, химического и вирусного лейкозогенеза. При наличии эффективно действующих систем клеточного надзора образование клона малигнизированных клеток костного мозга обычно не ведет к их быстрому росту. Индукция выраженной иммунодепрессии при миелодистрофических расстройствах резко усиливает пролиферацию клеток малигнизированного клона, что ведет к заболеванию острым лейкозом или хроническим миеломоноцитарным лейкозом.
Свойства малигнизированных лейкоцитов. Лейкозные клетки имеют дефектные цитоскелет и экзоскелет. Цитоскелет характеризуется содержанием дефектных микрофиламентов, микротрубочек и микротрабекулярной решетки из-за упрощения состава гликопротеидов, нарушений полимеризации микрофиламентов, что обусловлено патологической активацией энзимов — протеаз. Экзоскелет малигнизированных лейкоцитов состоит из дефектных гликопротеидов, гликолипидов и поверхностных белков. Нарушение целостности и прочности цитоскелета и экзоскелета значительно снижает резистентность малигнизированных клеток к внешним воздействиям. Повреждения поверхностных структур в них возникают даже при слабых латеральных напряжениях. При этом поверхностная сетка мембраны обычно превращается в обрывки, плавающие на липидной матрице.
В малигнизированных гранулоцитах нарушено формирование азурофильных и специфических гранул. В связи с этим снижен экзоцитоз лизоцима, миелопероксидазы и других бактерицидных субстанций. Одновременно уменьшаются содержание гликогена (при острых формах лейкоза до 0 %, при хронических — до 50 %), утилизация кислорода на 25 %. Малигнизированные клетки имеют укороченные сроки жизни: при остром миелоидной лейкозе — 4—5 сут, при хроническом — 5—6 сут вместо 13—14 сут в норме. Эти клетки сохраняют одно из главных свойств стволовой клетки — способность к неограниченному воспроизводству при утрате способности к дифференцировке. Однако в результате изменения кариотипа размножение малигнизированных клеток происходит медленнее, чем нормальных бластных форм.
Неограниченное воспроизводство малигнизированных клеток связано с повышением синтеза и накоплением в них стимуляторов митотического деления — полиаминов. Искусственное повышение содержания полиаминов во внеклеточной среде в условиях эксперимента резко увеличивает интенсивность пролиферации бластных форм малигнизированных лейкоцитов.
Пролиферирующие малигнизированные клетки высвобождают большое количество протеаз, разрушающих коллаген IV в составе базальной мембраны. Вследствие этого малигнизированные лейкоциты легко проникают через поврежденную базальную мембрану и распространяются в окружающие ткани. Путем секреции гуморальных факторов, подавляющих пролиферацию и дифференцировку нормальных стволовых и бластных клеток, малигнизированные клетки миелоидного ряда обеспечивают себе благоприятную среду для размножения в тканях. По мере изменения антигенных свойств лейкозные клетки индуцируют образование иммуноглобулинов класса G, которые связываются с антигенами их цитоплазматической мембраны. Эти иммуноглобулины не взаимодействуют с антигенами мембраны нормальных гемопоэтических клеток. Малигнизированные клетки в костном мозге и других тканях не выполняют специфической функции, свойственной системам микро- и макрофагов, так как они не обладают двигательной, фагоцитирующей и переваривающей способностью.

Формы лейкозов

Лейкозы протекают в острой и хронической форме. При острой форме лейкозов происходят задержка созревания малигнизированных кроветворных клеток и накопление их бластных форм. При хроническом течении малигнизированные пролиферирующие властные клетки сохраняют способность к частичной дифференцировке. Гипо- или алейкемический типы течения острых лейкозов возникают при сильном угнетении пролиферации клона агрессивных малигнизированных клеток костного мозга, лейкемический или сублейкемический — при стимуляции пролиферации этого клона.
Современная классификация острого и хронического миелоидного и лимфоидного лейкозов основана на морфологических и цитохимических характеристиках лейкозных клеток. В зависимости от степени их дедифференцировки лейкозы подразделяются на форм (табл. 53).

Таблица 53. Морфологические и цитохимические свойстве лейкозных клеток


Тип
лейкоза

Степень
дедифференцировки

ПАС-
реакция

Активность альфа- нафтил- ацетат- эстеразы

Актив
ность
миело-
пероксидазы

Спле-
номе-
галия

Инфильтрация
печени
лейкозными
клетками

Острые миелоидные лейкозы

 

 

 

 

 

 

Μ1(миелобластный лейкоз)

Миелобласты правильной формы без признаков дифференцировки; ядерно-цитоплазматическое отношение невысокое; эритробласты в костном мозге не преобладают

±

+

±

+

Диффузная

М2(миелобластный лейкоз)

Миелобласты с начальными признаками дифференцировки (небольшое количество гранул, содержащих ферменты); миелобласты правильной формы, ядерно-цитоплазматическое соотношение невысокое

+

+

±

+

Диффузная

М3(промиелоцитарный
лейкоз)

Атипичные промиелоциты содержат гранулы с энзимами, часто встречаются тельца Ауера и патологически измененные эозинофилы и базофилы; промиелоциты легкоповреждаемы; при массивном распаде промиелоцитов может возникать фатальная гиперкоагуляция

+

+

+

+

Диффузная

М4(миело-моноцитарный
лейкоз)

Преобладают предшественники гранулоцитов, монобласты, промоноциты; ядра атипичных клеток часто имеют вырезки или закручены; ядерно-цитоплазматическое соотношение невысокое; многочисленные тельца Ауера и патологические эозинофилы; тромбоцитопения реже, чем при других формах

+

+/+++

+/++

+

Диффузная

M5(моноцитарный лейкоз)

Преобладают монобласты, промоноциты и моноциты

+++

+

+

Инфильтрация часто отсутствует

M6 (эритролейкемия)

Предшественники эритроцитов, предшественники гранулоцитов; форма клеток неправильная, ядерно-цитоплазматическое соотношение невысокое; эритробласты имеются в периферической крови и преобладают в костном мозге, в предшественниках гранулоцитов часто имеются тельца Ауера, обычно много промиелоцитов

 

 

+++

+++

 

Хронический
миелолейкоз

Клетки миелоидного ряда на разных фазах дифференцировки

++

+

Диффузная

Острый
лимфолейкоз

Преобладают лимфобласты, имеющие ядра без вырезки и незакрученные; ядерно-цитоплазматическое соотношение высокое; эритробласты в периферической крови отсутствуют и не преобладают в костном мозге; содержание лимфоцитов в костном мозге не превышает 5 %. Промиелоциты встречаются редко, ридеровские формы часто. Тельца Ауера отсутствуют

+

 

 

++

Портальная, часто отсутствует

Хронический
лимфолейкоз

Накопление в крови и костном мозге преимущественно В- и реже Т-лимфоцитов

+

 

++

Портальная

Обозначения: отсутствие может быть редко ±; небольшое количество +; среднее количество ++; значительное количество +++.

Острый лейкоз

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) характеризуется широкой вариабельностью клинических проявлений и биологических свойств клеток белой крови. К ОМЛ относятся миелобластный, промиелоцитарный лейкоз и его варианты с типичными хромосомными нарушениями, миеломоноцитарный лейкоз с наличием аномальных эозинофилов. Известны формы ОМЛ с высоким содержанием в крови клеток—предшественников базофилов или клеток—предшественников эозинофилов. Более редко констатируются заболевания ОМЛ, при которых в крови преобладают малигнизированные моноцитарные и мегакариоцитарные (мегакариобластические) клетки.
Малодифференцированные подтипы ОМЛ (М1, М2, М3) характеризуются выраженной иммунодепрессией, обусловленной угнетением пролиферации стволовых клеток и нарушением дифференцировки гемопоэтических клеток. В начальной стадии заболевания создаются отдельные очаги лейкозных бластных клеток, прогрессивно развивающиеся за счет нормальных окружающих тканей костного мозга. Позже эти очаги занимают многие секторы кроветворной ткани — костного мозга, селезенки и лимфатических узлов. Генерализация становится возможной при создании иммунологической толерантности к бластным лейкозным клеткам путем непрекращающихся изменений антигенной специфичности в связи с появлением новых детерминант и запаздывания активной иммунизации организма против этих субстратов. При малодифференцированных подтипах ОМЛ в формуле крови возникает «лейкемический провал», обусловленный торможением дифференцировки бластных клеток и угнетением продукции более зрелых видов лейкоцитов. При иммунофенотипировании бластных клеток с помощью моноклональных антител на их цитолемме обнаружены антигены-кластеры дифференцировки (CD), ассоциированные с миелоидными клетками-предшественниками. Острый промиелоцитарный лейкоз (подтип М3) характеризуется хромосомными нарушениями и гипергранулярностью цитоплазмы лейкозных бластных клеток. Для ранних клинических проявлений этого подвида ОМЛ характерны геморрагии, вызываемые высвобождением антикоагулянтов из гранул цитоплазмы малигнизированных промиелоцитов.
Миеломоноцитарный (подтип 4) и моноцитарный (подтип 5) лейкозы характеризуются содержанием избыточного количества лизосом в цитоплазме. В цитохимических исследованиях в малигнизированных клетках обычно констатируется высокая активность альфа-нафтилацетатэстеразы и миелопероксидазы. При иммунофенотипировании в клетках выявляются панмиелоидные кластеры дифференцировки (CD 13, CD33, CD65) и лимфоидные кластеры дифференцировки (CD7, CD2) мультипотентных клеток-предшественников и др. При всех подтипах ОМЛ функциональные проявления нарушений не отличаются специфичностью: у больных отмечаются легкая утомляемость, прогрессирующая потеря массы тела, кровоизлияния, кровоточивость и наклонность к инфекционным осложнениям.
Эритролейкемия (подтип М6) — болезнь стволовых клеток клонального происхождения с учащением перехода стволовых клеток в недифференцированные элементы и усилением их пролиферации. Это ведет к гиперплазии эритроидного, миелоидного и мегакариоцитарного ростков костного мозга. В костном мозге производство эритроцитов в 5 раз превышает норму с заметным укорочением времени генерации эритробластов, пронормобластов и базофильных нормобластов. Это происходит на фоне высокой эритропоэтической активности плазмы крови, которая в отличие от нормы не возрастает после кровопускания. Являясь миелопролиферативным заболеванием, эритролейкемия характеризуется прогрессирующим увеличением в крови эритроцитов и гемоглобина, в результате чего гематокрит может достигать величины 85/15 вместо 45/55 в норме; вязкость крови возрастает до 7,5—8,5 вместо 4,5—5,0 в норме. Одновременно в крови отмечаются нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и тромбоцитоз. Развитие панцитоза, повышение кислородной емкости крови при значительном возрастании ее вязкости ведут к повышению ОПС и возникновению гипертензии. В ответ на это индуцируется компенсаторная гипертрофия миокарда, но она обычно не полностью устраняет дефицит объема кровотока в органах и недостаточность снабжения их кислородом. Гипоксия ведет к угнетению утилизации железа в желудочно-кишечном тракте и истощению его запаса в организме. В таких условиях костный мозг образует дефектные эритроциты, время их циркуляции в кровотоке сокращается, усиление их фагоцитоза в РЭС ведет к развитию гепато- и спленомегалии. Связанные с гипоксией дистрофические нарушения в органах и тканях ослабляют параиммунитет и специфическую защиту, что может способствовать развитию инфекционных осложнений у больных.
Все подтипы ОМЛ протекают в виде двух стадий — досептической и септической. Досептическая стадия продолжается в течение всего периода сохранения параиммунитета и специфического иммунитета, пока клон малигнизированных клеток не вызвал достаточно выраженной иммунодепрессии. Септическая стадия начинает развиваться на фоне иммунодепрессии. Дефицит иммуноглобулинов снижает двигательную, бактерицидную и переваривающую способность немалигнизированных лейкоцитов. Угнетение нормального миело- и эритропоэза в кроветворной ткани ведет к развитию анемии, тромбоцитопении, кахексии, кожных и нервных расстройств, возникновению очагов воспаления, лихорадке и др.
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) возникает при нарушениях контроля пролиферации и развития Т- или В-лимфоцитов в ранней фазе онтогенеза. Это обычно ведет к малигнизации и угнетению механизмов созревания и дифференцировки лимфобластов, в которых отмечается изменение иммунофенотипа в виде появления кластеров дифференцировки — CD15, CD33, CD34 и др. У больных ОЛЛ часто (73—92 %) обнаруживают также изменения кариотипа (хромосомы IIq23), реже (35 % случаев) — транслокацию филадельфийской хромосомы.
В зависимости от образования разных видов атипичных лимфобластов различают три типа ОЛЛ (табл. 54).

Таблица 54. Типы острого лимфобластного лейкоза


Тип
лейкоза

Морфология
лимфобластов

Возраст
больных

I1 (детский)

Гомогенная популяция лимфобластов с преобладанием небольших по размеру властных клеток с гетерохромным ядром и небольшим числом нуклеол

Детский
возраст

I2 (лимфолейкоз
взрослых)

Гетерогенная клеточная популяция, занимающая промежуточное место между лимфолейкозами типа I1 и I2

Взрослые

I3 (тип Беркитта)

Гомогенная популяция клеток, состоящая преимущественно из бластов с круглым ядром и большими вакуолями

С возрастом не связаны

При всех типах ОЛЛ в крови и костном мозге содержатся атипичные лимфобласты, не обладающие пероксидазной и хлорацетатэстеразной активностью. Малигнизированные лимфобласты и патологически измененные лимфоциты поступают в систему кровообращения и образуют лимфатические инфильтраты в коже и других органах. Накопление малигнизированных клеток в лимфоузлах и печени ведет нередко к значительному увеличению их размеров. Лимфатические инфильтраты могут формироваться также в ЦНС.
ОЛЛ может протекать в острой и подострой форме. ОЛЛ, связанный с первичным образованием в костном мозге малигнизированных Т-лимфоцитов, характеризуется быстрой прогрессией пролиферации малигнизированных клеток, что ограничивает длительность досептического периода заболевания. Септический период у больных протекает быстро и имеет неблагоприятный прогноз. По сравнению с Т-лимфобластным лейкозом ОЛЛ, связанный с малигнизацией В-лимфоцитов, имеет большую продолжительность как досептического, так и септического периодов болезни. В-лимфобластный лейкоз характеризуется относительно благоприятным прогнозом при адекватном лечении.

Хронический лейкоз

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) определяется на основании гистологического исследования клеток биоптатов красного костного мозга. ХМЛ относится к группе хронических миелопролиферативных синдромов, в происхождении которых определяющую роль играет заболевание гемопоэтических стволовых клеток. ХМЛ характеризуется транслокацией филадельфийской хромосомы в лейкоцитах почти у всех больных (96 % случаев). Одновременно в патологически измененных клетках отмечается транслокация с-аbl-онкогена хромосомы 9 на гены хромосомы 22, что может быть связано с изменениями активности тирозинкиназы. По характеру изменений числа мегакариоцитов костного мозга ХМЛ подразделяется на два подвида. Первый подвид ХМЛ отличается от второго меньшим содержанием мегакариоцитов в красном костном мозге. Однако и в том и в другом случае в периферической крови заметно увеличивается число тромбоцитов. Это может служить прогностическим признаком перехода ХМЛ в миелосклероз за счет стимуляции образования волокнистых структур в красном костном мозге.
ХМЛ обычно имеет три фазы:

  1. хроническая фаза, характеризующаяся бесконтрольной пролиферацией гранулопоэтических клеток, которые могут созревать до зрелых нейтрофилов;
  2. стадия прогрессирующей задержки созревания пролиферирующих гранулопоэтических клеток до нейтрофилов;
  3. стадия образования только бластных форм при пролиферации гранулопоэтических клеток.

Динамика фаз развития хронического миелолейкоза тесно связана с цитогенетическими нарушениями, в частности с филадельфийской хромосомой 22, которая подвергается реципрокной транслокации генной части хромосомы 9.
Клинические проявления ХМЛ тесно связаны с патологическими процессами, происходящими в красном костном мозге. Поэтому в динамике заболевания выделяют стадии кризов и ремиссий.
Стадия криза по функциональным проявлениям близка к острому миелолейкозу. На стадии криза в костном мозге усиливается продукция ингибиторов дифференцировки стволовых и коммитированных клеток. Властные клетки, поступающие в кровоток, инфильтрируют многие органы. Почти тотальное угнетение роста нормальных кровяных ростков особенно резко снижает пролиферацию клеток поврежденного миелоидного ростка костного мозга с образованием дефектных гранулоцитов со сниженной двигательной, фагоцитарной и бактерицидной активностью, низким содержанием лизоцима щелочной фосфатазы, миелопероксидазы, катионных белков. В дефектных клетках отсутствует гликоген. Одновременно быстро развивается дефицит нормально функционирующих зрелых клеток крови, что ведет к ослаблению иммунной защиты организма и развитию предрасположенности к инфекционным осложнениям. Этому способствует также завершение бластического криза панцитопенией, миелофиброзом, недостаточностью функций селезенки, красного костного мозга и тромбоэмболией.
Стадия ремиссии обычно возникает при адекватной фармакологической коррекции пролиферативных процессов в костном мозге. Она характеризуется восстановлением чувствительности стволовых и коммитированных клеток к регуляторным влияниям, возобновлением нормального миелопоэза и возрастанием иммунной защиты организма.
Хронический мегакариоцитарно-гранулоцитарный миелоз возникает в результате патологического увеличения количества полиморфных и атипических форм мегакариоцитов в костном мозге. Одновременно возрастает нейтрофильный гранулоцитопоэз, и миелоидный росток костного мозга становится гиперпластичным. В костном мозге часто (до 70 % случаев) увеличивается продукция волокнистой ткани. В периферической крови на ранней стадии болезни могут возникать небольшой лейкоцитоз и тромбоцитоз без существенных изменений величины тромбоцитов.
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — группа лимфопролиферативных заболеваний, связанных с опухолеподобным перерождением клеток-предшественников иммунной системы. Хронический лимфолейкоз возникает у людей в возрасте 45—65 лет. Он характеризуется длительным монотонным течением, увеличением размеров регионарных лимфатических узлов, селезенки и печени. В патологически измененной лимфоидной ткани образуются клоны лимфоцитов с характерными изменениями иммунофенотипа в связи с появлением кластеров дифференцировки CD5, CD6, CD10, CD22 и др. Моноклональные лимфоциты, чаще всего В-клеточного происхождения, обладают резко увеличенным сроком жизни (у человека до 85 сут) вследствие недостаточности активности Са2+- и Mg2+-3a- висимой эндонуклеазы, вызывающей апоптоз в норме. Костный мозг инфильтрируется малыми и большими лимфоцитами, в кровотоке при лимфолейкозе количество лейкоцитов, преимущественно лимфоцитов, может возрастать до 100 х 109/л. При этом лимфопролиферативном заболевании патологически измененные лимфоциты накапливаются на фоне отсутствия активации пролиферативных процессов в лимфоидной ткани и костном мозге. Ингибирование пути запрограммированной клеточной гибели лимфоцитов приводит к необычайному увеличению продолжительности жизни трансформированных клеток и их устойчивости к действию натуральных киллеров и Т-киллеров. При хроническом лимфолейкозе в крови отмечается также дефицит Т-лимфоцитов; циркулируют преимущественно В-лимфоциты, несущие мембранные рецепторы к иммуноглобулинам какого-либо класса. В неконтролируемом клоне В-клеток резко снижена активность аденозиндезаминазы (АДА) и пурин-нуклеотидфосфорилазы (ПНФ). Поэтому для лимфоцитоза при хроническом лимфолейкозе характерны выраженное снижение в крови содержания АДА- и ПНФ-положительных клеток и преобладание моноклональных лимфоцитов в пресинтетической фазе митоза с увеличением времени жизни. По биохимическим характеристикам гетерогенные лимфоциты, циркулирующие в крови, напоминают стареющие В-лимфоциты. В них увеличено содержание холестерина и уменьшено количество фосфолипидов в мембранах, снижена плотность рецепторов и антигенных детерминант. Проявляются ограничение и запаздывание реакции бласттрансформации на различные митогены на фоне увеличения уровня метилирования активности аденозин- дезаминазы. В неопластических лимфоцитах снижены поглощение аминокислот и синтез белка на фоне резко увеличенной реутилизации аденозина и возрастания реутилизационного синтеза пиримидиновых нуклеотидов. Такие клетки характеризуются также совершенным пастеровским эффектом (угнетение аэробного гликолиза) и отсутствием обратной пастеровской реакции (дыхание не угнетается в присутствии глюкозы). В анаэробных условиях в неопластических лимфоцитах активируется анаэробный гликолиз и в то же время приблизительно на 50 % снижается содержание АТФ, АДФ. Обменные нарушения служат причиной снижения пролиферации большей части лейкозных клеток, которые переходят в стадию паразитического анабиоза с характерным снижением активности многих ферментов: пероксидазы, кислой фосфатазы, нуклеазы, РНКазы и др. Сохраняет способность к пролиферации лишь незначительная часть лейкозных клеток. В патогенезе хронического лимфолейкоза важное значение приобретают аутоиммунные процессы, ведущие к развитию анемии и тромбоцитопении. При устранении аутоиммунных осложнений (например, путем удаления селезенки) хронический лимфолейкоз протекает как доброкачественная опухоль, что отличает его от всех прочих форм лейкозов.
Без устранения аутоиммунных осложнений возникновение очагов лейкозных клеток в костном мозге ведет к снижению пролиферативной активности миело- и эритропоэтической ткани. Продуцируются гранулоциты со сниженной в 2—3 раза продолжительностью жизни. В клетках примерно вдвое снижаются запасы гликогена, активность ферментов, угнетается двигательная, поглотительная, переваривающая и бактерицидная активность. Угнетение иммунной защиты при длительном течении заболевания может индуцировать трансформацию лейкемических В-лимфоцитов в цитологически менее дифференцированные клетки, что ведет к формированию более агрессивного клона малигнизированных В-лимфоцитов, похожих на пролимфоциты или лимфобласты. В таких случаях возрастает масса лейкемической ткани в лимфоидных органах, а циркулирующих в крови лейкозных клеток мало, что указывает на неблагоприятный прогноз заболевания. На стадии развития иммунодепрессии другой особенностью хронического лимфолейкоза является появление совершенно нового малигнизированного клона лейкоцитов, например малигнизированных гранулоцитарных клеток. В этом случае течение хронического лимфолейкоза осложняется развитием хронического или острого гранулоцитарного лейкоза с характерными для него фазами клинических проявлений. У больных хроническим лимфолейкозом известны случаи развития вторичных злокачественных опухолей (карциномы). Заболевания хроническим лейкозом обычно завершаются развитием септической стадии. Гибель организма наступает в результате комбинированных нарушений специфического и неспецифического иммунитета, инфекционных осложнений.
Схема 52. Система свёртывания крови



 
« Основы иммунологии (Ярилин)   Основы педиатрии »