Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы патологической физиологии

Фибринолитическая система крови - Основы патологической физиологии

Оглавление
Основы патологической физиологии
Основы учения о здоровье, предболезни и болезни
Внутренние причинные факторы
Роль условий в происхождении болезни
Патогенез
Общие механизмы патологических процессов
Формирование симптоматики болезни
Методы патологической физиологии
Барьерные механизмы
Гематоэпителиальные барьеры
Гематолимфатический барьер
Гистогематические барьеры
Циркуляторно-органные барьеры
Параиммунитет
Неспецифическая клеточная защита
Специфическая иммунная защита
Метаболизм антигенов
Антитела
Регуляция антителообразования
Реакции антиген-антитело
Иммунодефициты
Специфическая клеточная защита
Типовые клеточные патологические процессы
Типовые нарушения клеточной защиты
Повреждение клетки
Патохимические проявления повреждения клетки
Повреждение цитоплазматической мембраны
Нарушение трансмембранного транспорта
Нарушение рецепторной функции мембран
Функции органелл в поврежденной клетке
Цитозоль поврежденной клетки
Ядро поврежденной клетки, типовые нарушения
Патологические процессы при общих нарушениях обмена веществ
Типовые нарушения механизма компенсации недостаточности тканевого дыхания
Виды гипоксии
Патофизиологическое обоснование методов повышения устойчивости к гипоксии
Патология углеводного обмена
Дефекты энергетического использования углеводов
Нарушение утилизации моносахаридов
Врожденные нарушения утилизации моносахаридов
Мукополисахаридозы
Типы недостаточности инсулина
Патология жирового обмена
Внутриклеточное метаболизирование транспортных форм липопротеидов
Гиперлипопротеидемии
Ожирение
Патология белкового обмена
Белково-энергетическая недостаточность
Частичное голодание
Недостаточность растепления и всасывания белков в кишечнике
Типовые нарушения синтеза сывороточных белков
Диспротеинемии
Типовые нарушения внутриклеточного обмена белков
Пуриновый обмен
Патология обмена витаминов
Патология обмена витамина C
Патология обмена витамина A
Патология обмена коферментной группа витаминов
Патология обмена гормоноподобной группы витаминов
Патология обмена незаменимых микроэлементов
Марганец, медь
Магний
Молибден, селен, хром, фтор
Типовые нарушения водно-электролитного обмена
Нарушения объемного гомеостаза
Нарушения внеклеточного осмотического гомеостаза
Нарушения внутриклеточного осмотического гомеостаза
Местные нарушения объемного и осмотического гомеостаза
Типовые нарушения обмена кальция
Типовые нарушения обмена фосфора
Типовые нарушения кислотно-основного состояния
Дисфункция буферных систем - нарушения кислотно-основного состояния
Неспецифическое острое воспаление
Соединительная ткань в процессе воспаления
Противовоспалительная защита
Медиаторы воспаления
Системные проявления острого воспаления
Динамика местного острого воспаления
Хроническое воспаление
Лихорадка
Типовые нарушения регенерации
Неспецифическая над клеточная регуляция клеточной регенерации
Специфические регуляторы клеточной регенерации
Малигнизации клеток
Химический канцерогенез
Физический канцерогенез
Вирусный канцерогенез
Особенности малигнизированных клеток
Самозащита малигнизированных клеток
Противоопухолевая защита организма
Опухолевая болезнь
Боль
Рецепторы болевой чувствительности
Проводящие пути боли
Антиноцицептивная система
Специфическая рецепция опиоидных пептидов
Механизмы действия опиоидных пептидов в ЦНС
Опосредованное действие опиоидных пептидов
Острая боль
Хроническая боль
Стресс
Острый физиологический стресс
Хронический физиологический стресс
Патологический стресс
Типовые нарушения иммунитета
Атопия
Тестирование гиперчувствительности немедленного типа, иммунная аутоагрессия
Болезни иммунных комплексов
Гиперчувствительность замедленного типа
Трансплантационная иммунопатология
Инфекционный процесс
Радиационное повреждение
Повреждающее действие высоких и низких температур
Температурный анализатор
Эфферентные звенья терморегуляции
Типовые нарушения теплового баланса в организме
Ожоговая болезнь
Система крови
Энзимопатические гемолитические анемии
Органические повреждения клеток эритроидного ряда
Экстракорпускулярные гемолитические анемии
Кровопотеря
Возрастные и функциональные изменения эритропоэза
Белая кровь
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы
Пул агранулоцитов
Пул лимфоидных клеток
Пул тромбоцитов
Лейкозы
Гемостаз
Противосвертывающая система крови
Фибринолитическая система крови
Нарушения гемостаза
Сердечно-сосудистая система
Нарушения автоматизма сердца
Номотопные аритмии
Гетеротопные аритмии
Сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам неповрежденного сердца - сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам поврежденного сердца - сердечная недостаточность
Миокардит
Тампонада сердца
Венечное кровообращение
Механизмы повреждения венечных сосудов
Постинфарктные осложнения
Механизмы повреждения сосудистой системы
Механизмы быстрой регуляции артериального давления
Механизмы долгосрочной регуляции артериального давления
Система микроциркуляции
Комбинированные повреждения артериальных сосудов
Алиментарные факторы в патогенезе артериальной гипертензии
Атеросклероз
Нарушения регуляции обмена липопротеидов - атеросклероз
Патология лимфатической системы
Патология венозной системы
Дыхательная система
Нарушения нервной регуляции внешнего дыхания
Дыхательная недостаточность
Бронхиальная астма
Асфиксический синдром
Рестриктивная недостаточность дыхания
Отек легких
Патология плевры
Пищеварение в ротовой полости
Механизмы повреждений слизистой оболочки полости рта
Слюнные железы
Регуляция секреции слюнных желез
Нарушения деятельности слюнных желез
Жевание
Глотание
Пищеварительный транспортный конвейер
Нейроэндокринная регуляция моторной и секреторной функции желудка
Механизмы нарушения пищеварения в желудке
Гастрит
Механизмы язвообразования в желудке
Оперированный желудок
Пищеварение в кишечнике
Иммунная система тонкой кишки
Моторика тонкой кишки
Механизмы нарушения функций тонкой кишки
Острый перитонит
Пищеварение в толстой кишке
Типовые нарушения функции толстой кишки
Поджелудочная железа
Типовые нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы
Панкреатит
Печень
Защита гепатоцитов
Типовые нарушения функций гепатоцитов
Гепатит
Печеночная недостаточность
Генетические дефекты функций печени, регенерация
Желтуха
Желчевыводящие пути
Структура и функции почек
Типовые повреждения нефрона
Типовые нарушения функций почек
Почечная недостаточность
Мочевыводящие пути
Костная ткань скелета
Регуляция активности остеогенных клеток
Типовые нарушения опорно-двигательного аппарата
Компенсационная перестройка кости
Искусственная активация репаративного остеогенеза
Остеопатии
Артропатии
Типовые нарушения суставов
Артрит
Скелетные мышцы
Адаптация скелетных мышц к режиму работы
Типовые нарушения скелетных мышц
Нарушения нервно-мышечной передачи возбуждения и нейротрофических влияний
Общая характеристика гормонов
Типовые нарушения функций эндокринных клеток
Гипофиз
Эпифиз
Паращитовидные железы
Корковое вещество надпочечников
Щитовидная железа
Женская репродуктивная система
Гормональная дисфункция у женщин
Мужская репродуктивная система
Типовые нарушения функций яичек и придатков
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин
Типовые нарушения функций предстательной железы
Врожденная дисфункция гормональной регуляции репродуктивной функции у мужчин

Фибринолитическая система (ФС) включает многочисленные регуляторные сериновые протеазы и ингибиторы сериновых протеаз — серпины. Они представляют собой одноцепочечные гликопротеины. К основным протеазам плазмы крови, участвующим в гемостазе, относятся плазминоген и плазмин.
Плазминоген — гликопротеид; синтезируется печенью, эозинофилами костного мозга, почками. В крови плазминоген циркулирует в высокой концентрации — 1—2 мкмоль/л, с периодом полураспада 2—2,5 сут. Плазминоген активируется только в присутствии фибрина и играет ведущую роль в индукции локального процесса фибринолиза, а также при тканевой патологии с включением инвазивных и деградационных факторов. Плазминоген превращается в плазмин главным образом под воздействием экзоэндогенных активаторов. В экзогенной активации фибринолиза принимают участие сосудистый и тканевый активаторы плазминогена — сериновые протеиназы, катализирующие превращение плазминогена в плазмин.
Сосудистый активатор плазминогена синтезируется эндотелиальными клетками, особенно интенсивно мелких вен. Высвобождение сосудистого активатора эндотелиоцитами в кровь стимулируется различными раздражителями — гипоксией, ацидозом, присутствием тромбина, венозной окклюзией, а также брадикинином, гистамином.
Тканевый активатор плазминогена по свойствам не отличается от сосудистого активатора. Значительное содержание тканевого активатора плазминогена обнаружено в легких, сердце, почках, селезенке, кишечнике, простате, матке. Тканевый активатор плазминогена — сериновая одноцепочечная полипептидная протеиназа. Является главным активатором фибринолитической системы, обнаруживается главным образом в органах и тканях, при поступлении в кровь, обладая высоким сродством к тромбину, адсорбируется на нем, активируется и осуществляет переход плазминогена в плазмин с последующим расщеплением фибрина. Из кровотока тканевый активатор плазминогена удаляется печенью или инактивируется быстродействующим ингибитором, секретируемым в кровь эндотелиальными клетками. Синтез тканевого активатора плазминогена в эндотелиоцитах ускоряют глюкокортикоиды, андрогенные анаболические стероиды, тромбин, ангиогенные факторы роста, а биологическую активность потенцируют биогенные амины.
Ингибитор активатора плазминогена тканевого типа — гликопротеин. Его содержание в плазме крови, главным образом в активной форме, менее 0,5 нмоль/л; высока концентрация в тромбоцитах, эндотелиоцитах, гепатоцитах. Ингибитор играет ведущую роль в формировании уровня фибринолитической активности крови. При повышенной продукции ингибитора активатора плазминогена снижается фибринолитическая активность крови, часто в сочетании с дислипопротеинемиями и особенно триглицеридемией.
Эндогенная активация фибринолиза происходит практически одновременно с активацией самых ранних звеньев внутреннего каскада свертывания крови, так как в том и в другом случае используется идентичный стимулирующий комплекс — фактор 12а, калликреин, высокомолекулярный кининоген и урокиназа, циркулирующая в крови. Урокиназа идентична по свойствам тканевому активатору плазминогена. Она синтезируется клетками канальцев почек, до 90 % ее поступает в кровь и только 10—20 % выделяется с мочой в высокомолекулярной и низкомолекулярной формах. Основная функция активаторов заключается в отложении комплекса плазминоген + активатор на поверхности молекулы фибрина и в превращении плазминогена в плазмин. В самом комплексе активируется ферментативная деструкция фибрина, что лежит в основе тромболизиса. При этом разрушаются пептидные связи, нити фибрина растворяются, образуются продукты фибринолиза, обладающие антикоагулянтными свойствами. Помимо растворения фибриновых сгустков, выстилающих эндотелий сосудов, плазмин гидролизует некоторые гормоны крови, мобилизует систему комплемента и полностью разрушает мембраносвязанный гликопротеин — фибронектин.
Клетки крови, сосудов и плазма содержат ингибиторы активатора плазминогена в разных количествах: в наивысших в эндотелиоцитах (1000—5000 нг/мл) и в наименьших — в плазме крови (5—20 нг/мл).
Ингибитор активатора плазминогена I секретируется эндотелиоцитами, фибробластами и гладкомышечными клетками. Ингибитор активатора плазминогена I связывается активатором плазминогена тканевого типа и отщепляется от него активированным белком С.
Ингибитор активатора плазминогена II вырабатывается моноцитами и макрофагами и при беременности у женщин секретируется плацентой.
Ингибитор активатора плазминогена III вырабатывается гепатоцитами, находится в моче и плазме крови. По свойствам он идентичен белку — натуральному ингибитору белка С.
Ингибитор активатора плазминогена IV находится в миокардиоцитах и фибробластах, но отсутствует в циркулирующей крови.
Повышение концентрации ингибитора активатора плазминогена I способствует развитию венозного тромбоза. Повышение содержания ингибитора активатора плазминогена в сочетании с беременностью и уменьшением уровня белка S облегчает появление тромбоза.
Плазмин представляет собой сериновую протеазу с низкой субстратной специфичностью, способную гидролизовать фибриноген, фибрин, протромбин, фактор V, а также активировать кининоген, факторы XII, VII, С1,3- компоненты комплемента, проренин. Плазмин связывается с эндотелием сосудов, возбуждает хеморецепторы и через них стимулирует симпатический отдел нервной системы. В свою очередь катехоламины, вызывая вазо- констрикцию, способствуют высвобождению из сосудистой стенки прокоагулянтов и ингибиторов фибринолиза, активируют контактную фазу свертывания крови и стимулируют агрегацию тромбоцитов.
Активация и интенсивность фибринолиза зависят от уровня в крови кофакторов, плотности специфических рецепторов на цитоплазматической мембране клеток (схема 53).

Схема 53. Регуляция активности фибринолитической системы

Обозначения: активация +; угнетение
Развитие фибринолитической реакции автоматически включает механизм высвобождения ингибиторов фибринолиза, представляющих собой высокомолекулярные соединения с различной скоростью инактивации плазмина. Ингибиторы плазмина поступают в кровь практически одновременно с прокоагулянтами.
Антитромбин III. Антитромбин III — витамин К-зависимая протеиназа. Антитромбин III образует комплексы с плазмином и угнетает его активность. Однако антиплазминовый эффект у антитромбина III выражен значительно слабее по сравнению со способностью инактивировать факторы свертывания крови — сериновые протеиназы факторы Ха, XIa, 1Ха, Ха и тромбин. Инактивация сериновых протеаз еще более повышается под воздействием гепарина и гепариноподобных протеогликанов, которые вызывают конформационные изменения молекулы антитромбина III, повышающие их ингибиторное действие. Антитромбин III, белки С и S, кофактор II гепарина в избытке могут вызывать предрасположенность к кровотечениям, при их дефиците развивается наклонность к тромбозам.
Дефицит антитромбина III как аутосомно- доминантное заболевание может быть у женщин и мужчин. Больные страдают тромбоэмболией.
Гепариноподобный гликозаминогликан, синтезированный эндотелиоцитами, функционирует как кофактор антитромбина III, усиливая инактивацию факторов Ха, 1Ха и тромбина.
Липопротеин — ассоциированный ингибитор свертывания крови является мультивалентным ингибитором протеаз, который прямо ингибирует факторы Хa.
Медленно действующий C1-эстеразный ингибитор обладает слабо выраженным антиплазминовым эффектом, причем его влияние распространяется преимущественно на эндогенные активаторы фибринолиза.
Быстродействующий а2-макроглобулин синтезируется макрофагами легких и клетками печени, имеет период полураспада до 2,5 сут, является универсальным ингибитором протеиназ всех классов, обладает также иммунорегуляторным действием. Основная функция в фибринолизе — нейтрализация плазмина и протеолитических ферментов бактерий, а также инактивация фактора XIa.
Эффекты а2-макроглобулина:

  1. образование комплекса макроглобулин — плазмин ведет к немедленной инактивации плазмина. Комплексы удаляются из кровотока системой макрофагов в течение 10— 20 мин;
  2. угнетение адсорбции плазминогена на фибрин;
  3. поперечное связывание макроглобулина с фибрином во время процесса свертывания значительно повышает резистентность фибрина к действию фактора XIа. Быстродействующий а2-ингибитор плазмина синтезируется в печени, имеет период полураспада 2,5 сут. Его эффекты распространяются на три ключевые точки фибринолиза:
  4. блокирует активность свободного плазмина путем образования комплекса а2-ингибитор + плазмин, который удаляется из кровотока в пределах 12 ч. На плазмин- фибриновый комплекс ингибитор почти не влияет;
  5. тормозит адсорбцию плазминогена на фибрине;
  6. связывается с фибрином при действии фактора XIII и придает фибрину устойчивость к действию плазмина;
  7. ингибирует факторы Х.

Патологические антикоагулянты могут продуцироваться при разнообразных заболеваниях (гепатиты, аутоиммунные болезни, медикаментозная аллергия и др.). При заболеваниях иммунной природы синтезируются антитела против отдельных факторов коагуляции; при поражении печеночной паренхимы может возникать дезинтеграция функции свертывающих, противосвертывающих и фибринолитических систем. Ослабление фибринолитической способности крови способствует возникновению инфаркта миокарда, тромбозу сосудов головного мозга и легочных артерий.
Нарушения фибринолиза. Нарушения деятельности фибринолитической системы в любом звене могут повести к тяжелым и даже смертельным изменениям гемостаза в связи с неадекватным тромбообразованием. Это может возникать при инфекционных заболеваниях (стрептококковая инфекция и др.), органических повреждениях сосудистой стенки (атеросклероз, тромбоэмболическая болезнь), травмах внутренних органов. Усиление фибринолиза возникает при дефиците а2-антиплазмина, а также ингибитора активатора плазминогена или при избытке тканевого активатора плазминогена.
Повышение фибринолитической активности крови отмечается при геморрагиях, наследственном повышении синтеза активаторов плазминогена, циррозе печени, лейкозах, злокачественных опухолях, отравлениях змеиными токсинами и др. При чрезмерном образовании плазмина и недостаточности его инактивации ускоряется и усиливается расщепление факторов свертывания крови (факторы I, II, V, VII), что вызывает наклонность к кровоточивости, но клинические проявления могут и отсутствовать.
Снижение фибринолитической активности крови наблюдается при наследственном дефиците синтеза активаторов плазминогена. Основное клиническое проявление заболевания — наклонность к тромбообразованию.
Итак, угнетение фибринолиза возникает при дефиците тканевого активатора плазминогена, гипоплазминогенемии, повышении уровня ингибитора активатора плазминогена, злокачественных опухолях, беременности, применении оральных контрацептивов, нефротическом синдроме, постоперативном периоде.
Эндотелий сосудов, роль в гемостазе. Непрерывный слой эндотелия динамично включен в процесс поддержания баланса гемостатической системы путем формирования тромборезистентной поверхности (схема 54). В норме эндотелиальная выстилка сосудов свободна от сгустков крови. Этому способствует анионный заряд на поверхности гликокаликса, состоящего из гликопротеинов и гликозаминогликанов с высоким содержанием хондроитинсульфата и гепаринсульфатов, синтезируемых эндотелиоцитами и инкорпорируемых в их цитоплазматическую мембрану. Эндотелиоциты являются продуцентами про- и антитромботических факторов.
У человека адекватная стимуляция эндотелиоцитов ведет к усилению синтеза и высвобождению антитромботических факторов. Выделяя антитромбин III, эндотелиоциты инактивируют тромбин. Синтезируемый возбужденными эндотелиоцитами простациклин препятствует адгезии тромбоцитов. Эндотелиоциты высвобождают активаторы и ингибиторы плазминогена. При высвобождении активатора плазминогена происходит катализ реакции превращения плазминогена в плазмин. При возбуждении эндотелиоцитов высвобождаются мембранные фосфолипиды, метаболизируемые циклооксигеназным и липооксигеназным путями.
Секреция эндотелиоцитами и гладкомышечными клетками простациклина обеспечивает мощное торможение внутрисосудистой агрегации тромбоцитов. Синтез простациклина стимулируется тромбином, гистамином, брадикинином, фосфолипазой А2 и координируется с продукцией тромбоксана А2 тромбоцитами и синтезом ПГЕ 1,2. Отношение простациклин/тромбоксан является ключевым фактором, контролирующим свертывание крови, вазодилатацию и вазоконстрикцию.

Схема 54. Вазопротективная и прокоагулянтная функции эндотелиоцитов (по Wu А.О., 1996)
Физиологический покой Возбуждение

В случаях снижения продукции простациклина или повышения образования в тромбоцитах тромбоксана А2 облегчается развитие атеросклероза и других сосудистых заболеваний. Антитромботический потенциал эндотелия также определяется продукцией оксида азота, АДФазы, тромбомодулина и активатора плазминогена, содержащихся в лизосомах клеток большинства органов и в микросомах эндотелиоцитов сосудов. Тромбогенная функция эндотелия зависит от синтеза и высвобождения ингибитора тканевого активатора плазминогена и тканевого фактора — тканевого тромбопластина — интегрального мембранного белка, локализованного на поверхности многих видов клеток. Он является главным триггером коагуляции при гемостазе и тромбоэмболической болезни. Прокоагулянтная активность эндотелия резко возрастает при его повреждении и проникновении тканевого фактора на поверхность цитолеммы из субэндотелиального пространства.
Антикоагулянтная функция эндотелия сосудов обеспечивается синтезом и высвобождением трех главных компонентов системы антикоагуляции — тромбомодулина, гепариноподобного гликозаминогликана и ингибитора тканевого фактора. Тромбомодулин является специфическим интегральным белком-рецептором эндотелиоцитов артерий, вен, капилляров, лимфатических сосудов и трофобласта плаценты человека. Тромбомодулин также входит в состав белков цитолеммы гладких мышц и моноцитов. Тромбомодулин связывается с тромбином и вовлекается в реакцию с белком С, что ведет к активации циркулирующего в крови проэнзима белка С. Образуется комплекс активированного белка С с кофактором белка S, который вызывает деградацию факторов Va и Villa. В итоге тромбомодулин как антикоагулянт превращает тромбин из прокоагулянтного энзима в антикоагулянтный фактор, который формирует отрицательную обратную связь, обеспечивающую угнетение образования тромбина за счет элиминации критических факторов.
Антитромботический потенциал эндотелиоцитов утрачивается при повреждении органов и тканей и появлении в крови ИЛ-1, фактора некроза опухолей эндотоксинов (липополисахариды) и др. Это ведет к истощению синтеза антикоагулянтов и автоматическому включению механизмов образования прокоагулянтов, при участии которых обеспечивается появление тромбина и формирование фибриновых микросгустков с последующей адгезией и агрегации на них тромбоцитов. Последнее связано с продукцией эндотелиоцитами протромботических факторов — тромбопластина, фактора активации тромбоцитов, фактора Виллебранда — главного белка, стимулирующего адгезию тромбоцитов. Агрегированные и адгезированные тромбоциты резко повышают синтез тромбопластина эндотелиоцитами. На поверхности цитолеммы эндотелиоцитов тромбопластин контактирует с фактором VII в присутствии ионов Са2+ и запускает внешний каскад свертывания крови.



 
« Основы иммунологии (Ярилин)   Основы педиатрии »