Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы патологической физиологии

Нарушения регуляции обмена липопротеидов - атеросклероз - Основы патологической физиологии

Оглавление
Основы патологической физиологии
Основы учения о здоровье, предболезни и болезни
Внутренние причинные факторы
Роль условий в происхождении болезни
Патогенез
Общие механизмы патологических процессов
Формирование симптоматики болезни
Методы патологической физиологии
Барьерные механизмы
Гематоэпителиальные барьеры
Гематолимфатический барьер
Гистогематические барьеры
Циркуляторно-органные барьеры
Параиммунитет
Неспецифическая клеточная защита
Специфическая иммунная защита
Метаболизм антигенов
Антитела
Регуляция антителообразования
Реакции антиген-антитело
Иммунодефициты
Специфическая клеточная защита
Типовые клеточные патологические процессы
Типовые нарушения клеточной защиты
Повреждение клетки
Патохимические проявления повреждения клетки
Повреждение цитоплазматической мембраны
Нарушение трансмембранного транспорта
Нарушение рецепторной функции мембран
Функции органелл в поврежденной клетке
Цитозоль поврежденной клетки
Ядро поврежденной клетки, типовые нарушения
Патологические процессы при общих нарушениях обмена веществ
Типовые нарушения механизма компенсации недостаточности тканевого дыхания
Виды гипоксии
Патофизиологическое обоснование методов повышения устойчивости к гипоксии
Патология углеводного обмена
Дефекты энергетического использования углеводов
Нарушение утилизации моносахаридов
Врожденные нарушения утилизации моносахаридов
Мукополисахаридозы
Типы недостаточности инсулина
Патология жирового обмена
Внутриклеточное метаболизирование транспортных форм липопротеидов
Гиперлипопротеидемии
Ожирение
Патология белкового обмена
Белково-энергетическая недостаточность
Частичное голодание
Недостаточность растепления и всасывания белков в кишечнике
Типовые нарушения синтеза сывороточных белков
Диспротеинемии
Типовые нарушения внутриклеточного обмена белков
Пуриновый обмен
Патология обмена витаминов
Патология обмена витамина C
Патология обмена витамина A
Патология обмена коферментной группа витаминов
Патология обмена гормоноподобной группы витаминов
Патология обмена незаменимых микроэлементов
Марганец, медь
Магний
Молибден, селен, хром, фтор
Типовые нарушения водно-электролитного обмена
Нарушения объемного гомеостаза
Нарушения внеклеточного осмотического гомеостаза
Нарушения внутриклеточного осмотического гомеостаза
Местные нарушения объемного и осмотического гомеостаза
Типовые нарушения обмена кальция
Типовые нарушения обмена фосфора
Типовые нарушения кислотно-основного состояния
Дисфункция буферных систем - нарушения кислотно-основного состояния
Неспецифическое острое воспаление
Соединительная ткань в процессе воспаления
Противовоспалительная защита
Медиаторы воспаления
Системные проявления острого воспаления
Динамика местного острого воспаления
Хроническое воспаление
Лихорадка
Типовые нарушения регенерации
Неспецифическая над клеточная регуляция клеточной регенерации
Специфические регуляторы клеточной регенерации
Малигнизации клеток
Химический канцерогенез
Физический канцерогенез
Вирусный канцерогенез
Особенности малигнизированных клеток
Самозащита малигнизированных клеток
Противоопухолевая защита организма
Опухолевая болезнь
Боль
Рецепторы болевой чувствительности
Проводящие пути боли
Антиноцицептивная система
Специфическая рецепция опиоидных пептидов
Механизмы действия опиоидных пептидов в ЦНС
Опосредованное действие опиоидных пептидов
Острая боль
Хроническая боль
Стресс
Острый физиологический стресс
Хронический физиологический стресс
Патологический стресс
Типовые нарушения иммунитета
Атопия
Тестирование гиперчувствительности немедленного типа, иммунная аутоагрессия
Болезни иммунных комплексов
Гиперчувствительность замедленного типа
Трансплантационная иммунопатология
Инфекционный процесс
Радиационное повреждение
Повреждающее действие высоких и низких температур
Температурный анализатор
Эфферентные звенья терморегуляции
Типовые нарушения теплового баланса в организме
Ожоговая болезнь
Система крови
Энзимопатические гемолитические анемии
Органические повреждения клеток эритроидного ряда
Экстракорпускулярные гемолитические анемии
Кровопотеря
Возрастные и функциональные изменения эритропоэза
Белая кровь
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы
Пул агранулоцитов
Пул лимфоидных клеток
Пул тромбоцитов
Лейкозы
Гемостаз
Противосвертывающая система крови
Фибринолитическая система крови
Нарушения гемостаза
Сердечно-сосудистая система
Нарушения автоматизма сердца
Номотопные аритмии
Гетеротопные аритмии
Сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам неповрежденного сердца - сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам поврежденного сердца - сердечная недостаточность
Миокардит
Тампонада сердца
Венечное кровообращение
Механизмы повреждения венечных сосудов
Постинфарктные осложнения
Механизмы повреждения сосудистой системы
Механизмы быстрой регуляции артериального давления
Механизмы долгосрочной регуляции артериального давления
Система микроциркуляции
Комбинированные повреждения артериальных сосудов
Алиментарные факторы в патогенезе артериальной гипертензии
Атеросклероз
Нарушения регуляции обмена липопротеидов - атеросклероз
Патология лимфатической системы
Патология венозной системы
Дыхательная система
Нарушения нервной регуляции внешнего дыхания
Дыхательная недостаточность
Бронхиальная астма
Асфиксический синдром
Рестриктивная недостаточность дыхания
Отек легких
Патология плевры
Пищеварение в ротовой полости
Механизмы повреждений слизистой оболочки полости рта
Слюнные железы
Регуляция секреции слюнных желез
Нарушения деятельности слюнных желез
Жевание
Глотание
Пищеварительный транспортный конвейер
Нейроэндокринная регуляция моторной и секреторной функции желудка
Механизмы нарушения пищеварения в желудке
Гастрит
Механизмы язвообразования в желудке
Оперированный желудок
Пищеварение в кишечнике
Иммунная система тонкой кишки
Моторика тонкой кишки
Механизмы нарушения функций тонкой кишки
Острый перитонит
Пищеварение в толстой кишке
Типовые нарушения функции толстой кишки
Поджелудочная железа
Типовые нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы
Панкреатит
Печень
Защита гепатоцитов
Типовые нарушения функций гепатоцитов
Гепатит
Печеночная недостаточность
Генетические дефекты функций печени, регенерация
Желтуха
Желчевыводящие пути
Структура и функции почек
Типовые повреждения нефрона
Типовые нарушения функций почек
Почечная недостаточность
Мочевыводящие пути
Костная ткань скелета
Регуляция активности остеогенных клеток
Типовые нарушения опорно-двигательного аппарата
Компенсационная перестройка кости
Искусственная активация репаративного остеогенеза
Остеопатии
Артропатии
Типовые нарушения суставов
Артрит
Скелетные мышцы
Адаптация скелетных мышц к режиму работы
Типовые нарушения скелетных мышц
Нарушения нервно-мышечной передачи возбуждения и нейротрофических влияний
Общая характеристика гормонов
Типовые нарушения функций эндокринных клеток
Гипофиз
Эпифиз
Паращитовидные железы
Корковое вещество надпочечников
Щитовидная железа
Женская репродуктивная система
Гормональная дисфункция у женщин
Мужская репродуктивная система
Типовые нарушения функций яичек и придатков
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин
Типовые нарушения функций предстательной железы
Врожденная дисфункция гормональной регуляции репродуктивной функции у мужчин

В поддержании оптимального уровня липопротеидов и эфиров холестерина в плазме важную роль играют процессы всасывания холестерина в тонкой кишке и контроль его образования в печени. У здорового взрослого человека около 20 % холестерина имеет алиментарное происхождение. С пищей холестерин поступает в количестве 500—600 мг/сут. Интенсивность всасывания холестерина в энтероцитах и содержание его в плазме лимитируются активностью микросомальных энзимов гепатоцитов. В энтероцитах холестерин встраивается в молекулы хиломикронов и в их составе вначале проникает в лимфатическую систему, затем в кровоток. Употребление пищи, богатой холестерином, ведет к угнетению эндогенного синтеза холестерина в печени и почти не влияет на его образование энтероцитами, скелетными мышцами и почками. Печень способна аккумулировать экзогенный холестерин, в то время как внепеченочные органы лишены этой возможности — они утилизируют холестерин исключительно в составе лпнп.
Приблизительно 20—30 % людей обнаруживают повышенную способность усваивать пищевой холестерин. При адекватном содержании холестерина в пище уровень холестерина в плазме крови может превышать норму на 20—50 мг/дл. Это связано с врожденным повышением активности микросомальных энзимов гепатоцитов.
У человека синтез холестерина в печени носит адаптивный характер, что обеспечивает незначительные колебания содержания холестерина в плазме крови даже при значительных различиях суточного поступления холестерина с пищей, ее калорийности и при изменениях кишечно-печеночной циркуляции желчных кислот.
Таблица 62. Варианты содержания липидов в сыворотке крови


Содержание липидов, ммоль/л, мг/дл

Общий
холестерин

Триглицериды

Холестерин в составе ЛПНП

Холестерин в составе ЛПВП

Норма

до 5/200 (до 5,2/200)

до 2,3/200

менее 3,5/130 (менее 3,4/130)

более 1,0/39

Легкое повышение

до 6,5/250 (200-239/5,2-6,2)

более 2,3/200

более 3,5/130 (3,4-4,2/130-159)

 

Умеренное повышение

до 8,0/300

 

 

 

Высокое содержание

более 8,0/300 (более 6,2/240)

 

более 4,0/160 (более 4,2/160)

 

Примечание. Холестерин ЛПНП = общий холестерин — холестерин ЛПВП — 0,45 триглицериды. Возрастная коррекция нормы — для здоровых людей 20—29 лет — не более 220 мг/дл, 30—39 лет — не более 240 мг/дл, после 40 лет — не более 260 мг/дл. В скобках варианты содержания липидов в сыворотке крови, принятые в России.
При повреждениях печени нарушение адаптивного синтеза холестерина обусловлено изменением активности главным образом ключевого фермента — бета-окси-бета-метил-глутарил-КоА-редуктазы (ОМГ-редуктазы), лимитирующей образование мевалоновой кислоты и активности другого фермента — ацетил-КоА-карбоксидазы, определяющей синтез жирных кислот. В нарушениях адаптивного синтеза холестерина важную роль играют нейромедиаторы и гормоны. Избыток катехоламинов усиливает синтез холестерина и вызывает гиперхолестеринемию путем стимуляции образования белков и усиления активности ОМГ-редуктазы. Аналогичный эффект возникает при повышении уровня в крови инсулина, тестостерона, тиреоидных гормонов. Угнетают синтез холестерина в печени преимущественно глюкокортикоиды. При развитии некоторых видов общих нарушений обмена веществ (сахарный диабет и др.) не только снижается активность микросомальных энзимных систем гепатоцитов, но и повреждается эндотелий сосудов и паренхиматозных клеток внепеченочных органов, что способствует развитию дислипопротеидемии и гиперхолестеринемии даже при увеличении выделения кислых стеринов с калом. Повышение содержания холестерина в плазме крови и характер дислипопротеидемии коррелируют с интенсивностью процессов атерогенеза в стенках артериальных сосудов (табл. 62).
В генезе дислипопротеидемии и гиперхолестеринемии важное значение имеет также выпадение генетического контроля плотности специфических рецепторов для ЛПНП на цитолемме клеток артериальных сосудов, печени, надпочечников, на фибробластах. Снижение синтеза рецепторных белков и уменьшение плотности рецепторов ограничивает утилизацию ЛПНП в клетках, особенно печени, что способствует поддержанию повышенной концентрации ЛПНП в плазме крови.
Интенсивность метаболизирования ЛП на эндотелии сосудов зависит от степени фиксации на мембране эндотелиоцитов ферментов — липопротеидлипазы и лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), обеспечивающих эстерификацию высвобождаемого на цитолемме клеток холестерина за счет жирной кислоты из фосфатидилхолина. В плазме крови ЛХАТ функционирует обязательно в ассоциации с ЛПВП. В процессе метаболизирования ЛП апоС перераспределяется между ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. При этом апоС-1 является активатором липопротеидлипазы и ЛХАТ, апоС-2 — активатором липопротеидлипазы. Входящий в состав ЛПОНП апоС-3 ингибирует активность липопротеидлипазы.
Дефекты фиксации липопротеидлипазы и ЛХАТ на поверхности эндотелиоцитов часто являются причиной нарушения липидного обмена и развития дислипопротеидемии и гиперхолестеринемии. Длительное повышение концентрации этих веществ в плазме крови увеличивает свертываемость, угнетает активность фибринолиза, снижает чувствительность тромбоцитов к антиагрегационному действию простагландинов Е1, J2, чем усиливает адгезию и агрегацию их на эндотелии, ухудшает реологические свойства крови и уменьшает диффузию кислорода. Это способствует развитию микроангиопатий, гипоксической кардиопатии и кардиосклероза даже при отсутствии стеноза венечных артерий сердца. Повышение содержания холестерина и коэффициента холестерин/белок увеличивает вязкость и снижает проницаемость цитоплазматической мембраны клеток сердечнососудистой системы и других органов.
Дефекты энергетического обмена в альтерированных эндотелиоцитах ведут к снижению активности глутатионпероксидазы и защиты их для водородных и липидных гидроперекисей. В условиях нарастающего перекисного окисления липидов в эндотелии угнетается активность многих ферментов. Снижение активности простациклинсинтетазы резко ослабляет доминирующий циклооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты в простациклин и другие медиаторы. Это ослабляет вазодилатацию и усиливает активацию тромбоцитов при контакте с эндотелием. Благодаря дефициту ферментов угнетаются синтез активатора плазминогена, ингибитора активатора плазминогена, фактора VII свертывания крови, а также превращение ангиотензина I в ангиотензин II, существенно тормозится инактивация брадикинина, серотонина.
Неполноценность эндотелия проявляется также в виде снижения пролиферативной и миграционной способности клеток, ослабления их связи с базальной мембраной. Лишение отдельных участков сосудистого русла эндотелия облегчает тромбообразование. Изменение барьерных свойств гликокаликса альтерированных эндотелиоцитов увеличивает фильтрацию и ограничивает реабсорбцию, дренаж клеточных метаболитов через лимфатическую систему, в результате чего возникает избыточный трансэндотелиальный перенос белков и липопротеидов плазмы крови в субэндотелии. Длительное поддержание высокой концентрации в плазме крови НЭЖК и дислипопротеидемия предрасполагают к развитию атерогенеза в стенке артериальных сосудов. В высокой концентрации НЭЖК ингибируют активность липопротеидлипазы, локализованной на люминарной поверхности эндотелиоцитов. Недостаточность активности этого энзима задерживает гидролиз циркулирующих в плазме крови ЛП. Возникновение дислипопротеидемии сочетается с угнетением секреции эндотелиальных вазодилататоров и утратой адекватной регуляции тонуса артериальных сосудов. Атерогенные свойства ЛПОНП, ЛПНП и их остатков проявляются исключительно при хронической дислипопротеидемии. В этом случае длительное увеличение размера межэндотелиальных щелей обеспечивает повышенное поступление в субэндотелий апоЕ-содержащих ЛП — ЛПНП, ЛПОНП, хиломикронов и их метаболизированных остатков. Динамика начинающегося процесса атерогенеза определяется концентрацией атерогенных липопротеидов и выраженностью окислительного процесса в артериальной сосудистой стенке. В сосудах мышечного типа главным источником холестерина, накапливающегося в стенке, являются ЛПНП. Отложению их в артериальной стенке нередко предшествует фиксация нитей фибрина за счет связывания их с отрицательно заряженными молекулами протеогликанов гликокаликса. В местах повреждения эндотелия накапливается фибронектин, который за счет взаимодействия с сульфатированными гликозаминогликанами, фибрином и коллагеном обеспечивает иммобилизацию ЛПНП на стенке артериальных сосудов. Усиленное прохождение макромолекулярных продуктов плазмы крови через альтерированные участки эндотелия вызывает отложение атерогенных липопротеидов в интиме артериальных сосудов.
В зонах повреждения эндотелиальной выстилки артериальных сосудов усиленно скапливаются тромбоциты, имеющие специфические рецепторы для ЛПНП. При дислипопротеидемии под воздействием ЛПНП тромбоциты становятся гиперактивными и в плазме крови возрастает концентрация секретируемых ими продуктов — трансформирующего фактора роста бета, фактора роста тромбоцитов, фактора 4 тромбоцитов и др. Наличие положительной обратной связи между этими продуктами и тромбоцитами облегчает их адсорбцию, агрегацию и вязкий метаморфоз на поврежденных участках эндотелия сосудов. Местное повышение концентрации высвобождаемых тромбоцитами факторов начинает играть важную роль в прогрессировании атерогенеза, так как они стимулируют пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов, образующих коллагеновые и эластиновые волокна, гликозаминогликаны и другие компоненты основного вещества. Накопление в субэндотелии ЛПНП и других липопротеидов сопровождается их окислением, по мере которого проявляется токсическое действие их на клетки стенки сосудов. В них стимулируется продукция хемотаксических веществ для моноцитов, факторов роста и других биологически активных субстанций, что вызывает фиксацию на поврежденных участках эндотелия большого количества моноцитов и лимфоцитов. Через широкие межэндотелиальные щели моноциты и лимфоциты, среди которых много Т-клеток, проникают в субэндотелиальные структуры. Уже на ранней стадии инфильтрации эндотелия этими клетками происходят их резкая стимуляция и высвобождение ИЛ-1, ИЛ-6, трансформирующего фактора роста бета, фактора некроза опухолей, гамма-интерферона, активных радикалов на основе кислорода. Активные радикалы окисляют атерогенные липопротеиды, присутствующие в интиме стенки сосудов. Моноциты путем адсорбционного эндоцитоза энергично поглощают окисленные липопротеиды и приобретают вид «пенистых клеток». Накопление липидов и пенистых клеток в интиме стенки артерий характерно для формирования первой стадии атеросклеротической бляшки — жировой исчерченности эндотелия сосуда. На этой стадии еще отсутствует выраженная обструкция просвета артерий.
Прогрессирование атерогенеза ведет к развитию стадии фиброзной бляшки. В генезе этой стадии важную роль играет усиленное высвобождение пенистыми клетками цитокинов — факторов роста, фактора активации тромбоцитов и многих других биологически активных веществ. Значительно усиливается миграция моноцитов в субэндотелий, где за счет массивного высвобождения цитокинов ускоряется атерогенез. Повышение концентрации ИЛ-1 усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток в стенки артерий, индуцируется миграция гладкомышечных клеток из медии в интиму, что является ключевым процессом в развитии истончения интимы в атеросклеротическом очаге. В интиме артерий большого и среднего калибра гладкомышечные клетки продолжают пролиферировать и синтезировать компоненты матрикса, что ведет к сужению просвета сосуда. Продолжающееся накопление макрофагов, Т-лимфоцитов, пролиферирующих гладкомышечных клеток, неоваскуляризация бляшек придают атерогенезу все признаки хронического воспалительного процесса. Прогрессирование этого процесса завершается развитием стадии тяжелой деструкции образовавшейся атеросклеротической бляшки, что связано с гибелью чрезмерно нагруженных липопротеидами пенистых клеток субэндотелия. Погибающие клетки высвобождают многочисленные ферменты (протеазы, липазы и др.), токсические пептиды, активные радикалы, что потенцирует повреждение сосудистой стенки. В этих условиях выход содержимого клеток во внеклеточное пространство ведет к фиброзу, кальцинозу сосудов, ограничению их просвета, артериолосклерозу, редукции капиллярной сети, утолщению и гиалинозу базальной мембраны капилляров, артериоловенулярному шунтированию, образованию микроаневризм и микрогеморрагий. Снижение объема кровотока в системе микроциркуляции служит причиной развития органных и тканевых дистрофий.
Изъязвление люминарной поверхности атеросклеротической бляшки обычно ведет к тромбозу артерии. Усиление процессов некроза клеток, в том числе прорастающих в бляшку сосудов, предрасполагает к возникновению геморрагий в бляшке, ее разрывам, тромбозу и эмболии артериальных сосудов.



 
« Основы иммунологии (Ярилин)   Основы педиатрии »