Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы патологической физиологии

Типовые нарушения функций гепатоцитов - Основы патологической физиологии

Оглавление
Основы патологической физиологии
Основы учения о здоровье, предболезни и болезни
Внутренние причинные факторы
Роль условий в происхождении болезни
Патогенез
Общие механизмы патологических процессов
Формирование симптоматики болезни
Методы патологической физиологии
Барьерные механизмы
Гематоэпителиальные барьеры
Гематолимфатический барьер
Гистогематические барьеры
Циркуляторно-органные барьеры
Параиммунитет
Неспецифическая клеточная защита
Специфическая иммунная защита
Метаболизм антигенов
Антитела
Регуляция антителообразования
Реакции антиген-антитело
Иммунодефициты
Специфическая клеточная защита
Типовые клеточные патологические процессы
Типовые нарушения клеточной защиты
Повреждение клетки
Патохимические проявления повреждения клетки
Повреждение цитоплазматической мембраны
Нарушение трансмембранного транспорта
Нарушение рецепторной функции мембран
Функции органелл в поврежденной клетке
Цитозоль поврежденной клетки
Ядро поврежденной клетки, типовые нарушения
Патологические процессы при общих нарушениях обмена веществ
Типовые нарушения механизма компенсации недостаточности тканевого дыхания
Виды гипоксии
Патофизиологическое обоснование методов повышения устойчивости к гипоксии
Патология углеводного обмена
Дефекты энергетического использования углеводов
Нарушение утилизации моносахаридов
Врожденные нарушения утилизации моносахаридов
Мукополисахаридозы
Типы недостаточности инсулина
Патология жирового обмена
Внутриклеточное метаболизирование транспортных форм липопротеидов
Гиперлипопротеидемии
Ожирение
Патология белкового обмена
Белково-энергетическая недостаточность
Частичное голодание
Недостаточность растепления и всасывания белков в кишечнике
Типовые нарушения синтеза сывороточных белков
Диспротеинемии
Типовые нарушения внутриклеточного обмена белков
Пуриновый обмен
Патология обмена витаминов
Патология обмена витамина C
Патология обмена витамина A
Патология обмена коферментной группа витаминов
Патология обмена гормоноподобной группы витаминов
Патология обмена незаменимых микроэлементов
Марганец, медь
Магний
Молибден, селен, хром, фтор
Типовые нарушения водно-электролитного обмена
Нарушения объемного гомеостаза
Нарушения внеклеточного осмотического гомеостаза
Нарушения внутриклеточного осмотического гомеостаза
Местные нарушения объемного и осмотического гомеостаза
Типовые нарушения обмена кальция
Типовые нарушения обмена фосфора
Типовые нарушения кислотно-основного состояния
Дисфункция буферных систем - нарушения кислотно-основного состояния
Неспецифическое острое воспаление
Соединительная ткань в процессе воспаления
Противовоспалительная защита
Медиаторы воспаления
Системные проявления острого воспаления
Динамика местного острого воспаления
Хроническое воспаление
Лихорадка
Типовые нарушения регенерации
Неспецифическая над клеточная регуляция клеточной регенерации
Специфические регуляторы клеточной регенерации
Малигнизации клеток
Химический канцерогенез
Физический канцерогенез
Вирусный канцерогенез
Особенности малигнизированных клеток
Самозащита малигнизированных клеток
Противоопухолевая защита организма
Опухолевая болезнь
Боль
Рецепторы болевой чувствительности
Проводящие пути боли
Антиноцицептивная система
Специфическая рецепция опиоидных пептидов
Механизмы действия опиоидных пептидов в ЦНС
Опосредованное действие опиоидных пептидов
Острая боль
Хроническая боль
Стресс
Острый физиологический стресс
Хронический физиологический стресс
Патологический стресс
Типовые нарушения иммунитета
Атопия
Тестирование гиперчувствительности немедленного типа, иммунная аутоагрессия
Болезни иммунных комплексов
Гиперчувствительность замедленного типа
Трансплантационная иммунопатология
Инфекционный процесс
Радиационное повреждение
Повреждающее действие высоких и низких температур
Температурный анализатор
Эфферентные звенья терморегуляции
Типовые нарушения теплового баланса в организме
Ожоговая болезнь
Система крови
Энзимопатические гемолитические анемии
Органические повреждения клеток эритроидного ряда
Экстракорпускулярные гемолитические анемии
Кровопотеря
Возрастные и функциональные изменения эритропоэза
Белая кровь
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы
Пул агранулоцитов
Пул лимфоидных клеток
Пул тромбоцитов
Лейкозы
Гемостаз
Противосвертывающая система крови
Фибринолитическая система крови
Нарушения гемостаза
Сердечно-сосудистая система
Нарушения автоматизма сердца
Номотопные аритмии
Гетеротопные аритмии
Сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам неповрежденного сердца - сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам поврежденного сердца - сердечная недостаточность
Миокардит
Тампонада сердца
Венечное кровообращение
Механизмы повреждения венечных сосудов
Постинфарктные осложнения
Механизмы повреждения сосудистой системы
Механизмы быстрой регуляции артериального давления
Механизмы долгосрочной регуляции артериального давления
Система микроциркуляции
Комбинированные повреждения артериальных сосудов
Алиментарные факторы в патогенезе артериальной гипертензии
Атеросклероз
Нарушения регуляции обмена липопротеидов - атеросклероз
Патология лимфатической системы
Патология венозной системы
Дыхательная система
Нарушения нервной регуляции внешнего дыхания
Дыхательная недостаточность
Бронхиальная астма
Асфиксический синдром
Рестриктивная недостаточность дыхания
Отек легких
Патология плевры
Пищеварение в ротовой полости
Механизмы повреждений слизистой оболочки полости рта
Слюнные железы
Регуляция секреции слюнных желез
Нарушения деятельности слюнных желез
Жевание
Глотание
Пищеварительный транспортный конвейер
Нейроэндокринная регуляция моторной и секреторной функции желудка
Механизмы нарушения пищеварения в желудке
Гастрит
Механизмы язвообразования в желудке
Оперированный желудок
Пищеварение в кишечнике
Иммунная система тонкой кишки
Моторика тонкой кишки
Механизмы нарушения функций тонкой кишки
Острый перитонит
Пищеварение в толстой кишке
Типовые нарушения функции толстой кишки
Поджелудочная железа
Типовые нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы
Панкреатит
Печень
Защита гепатоцитов
Типовые нарушения функций гепатоцитов
Гепатит
Печеночная недостаточность
Генетические дефекты функций печени, регенерация
Желтуха
Желчевыводящие пути
Структура и функции почек
Типовые повреждения нефрона
Типовые нарушения функций почек
Почечная недостаточность
Мочевыводящие пути
Костная ткань скелета
Регуляция активности остеогенных клеток
Типовые нарушения опорно-двигательного аппарата
Компенсационная перестройка кости
Искусственная активация репаративного остеогенеза
Остеопатии
Артропатии
Типовые нарушения суставов
Артрит
Скелетные мышцы
Адаптация скелетных мышц к режиму работы
Типовые нарушения скелетных мышц
Нарушения нервно-мышечной передачи возбуждения и нейротрофических влияний
Общая характеристика гормонов
Типовые нарушения функций эндокринных клеток
Гипофиз
Эпифиз
Паращитовидные железы
Корковое вещество надпочечников
Щитовидная железа
Женская репродуктивная система
Гормональная дисфункция у женщин
Мужская репродуктивная система
Типовые нарушения функций яичек и придатков
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин
Типовые нарушения функций предстательной железы
Врожденная дисфункция гормональной регуляции репродуктивной функции у мужчин

Возрастная инволюция печени проявляется в уменьшении массы органа. Масса печени в возрасте 65 лет и старше составляет 1,5 % от общей массы тела (вместо 2,5 % в молодом и зрелом возрасте). Объем печеночного кровотока при старении организма снижается до 40 % от объема кровотока в печени молодых и зрелых субъектов. При старении в гепатоцитах уменьшается количество цитоплазматических рибонуклеопротеидов, возрастает число жировых включений и содержание кислых гликозаминогликанов. Регенерационная способность снижается, но, судя по сохранению нормальных показателей печеночного клиренса, этот орган имеет и в старческом возрасте достаточно высокий резерв. В стареющей печени возрастают синтез и выделение с желчью дезоксихолевой кислоты при одновременном снижении синтеза и выделения хенодезоксихолевой кислоты. При выраженной возрастной инволюции печени возрастание коэффициента дезоксихолевая кислота/хенодезоксихолевая кислота способствует обогащению желчи холестерином и развитию желчнокаменной болезни.
Острые нарушения кровоснабжения печени возникают при шоках, ангиоспазмах, сдавлении печеночных вен и блокаде оттока крови из печени. Характер этих нарушений определяется уровнем снижения РO2 в ткани печени. Острое нарушение кровоснабжения выше критического уровня, когда дефицит РO2 сочетается с развитием компенсаторных процессов, ведут к развитию выраженной ишемии, компенсаторному перераспределению кровотока между разными органами и сохранению максимума объема кровотока в капиллярах долек печени при общей недостаточности кровоснабжения паренхимы. При таких нарушениях уменьшается внутриклеточное энергообразование, которое частично компенсируется усилением анаэробного гликолиза. Возрастание образования пирувата и лактата, снижение всех АТФ-зависимых синтезов (белковый, углеводный и жировой) заметно угнетает детоксикационную функцию печени. Возникающие в этот период гепатоцеллюлярные повреждения характеризуются отсутствием некроза клеток. Однако в связи с повышением проницаемости цитолеммы гепатоцитов в кровоток поступает относительно большое количество ферментов — аспартатамино- трансфераза, аланинаминотрансфераза, лактатдегидрогеназа.
Острое ограничение объема кровотока ниже критического уровня вызывает зависимую от сроков его существования разную степень нарушений функций печени. Блокада кровотока продолжительностью до 30 мин ведет к увеличению проницаемости цитоплазматической мембраны гепатоцитов и постепенному накоплению длинноцепочечных жирных кислот, связанных с ацетил-КоА, являющимся физиологическим ингибитором митохондриального переносчика адениннуклеотидтранслоказы. Это вызывает торможение транспорта адениннуклеотидов, увеличивает проницаемость мембраны митохондрий для ионов К+ и СП, угнетает детоксикационную функцию гепатоцитов. В то же время угнетаются моторная функция воротной вены, особенно в области скопления гладкомышечных клеток (жомов). Это угнетение связано с активацией анаэробного гликолиза и перекисного окисления липидов, повреждением сарколеммы и недостаточностью деятельности ионных насосов. Восстановление кровотока ведет к постепенной нормализации функций печени.
Блокада кровотока, продолжающаяся до 60 мин, характеризуется развитием тяжелой гипоксии и ишемии, разобщением окислительного фосфорилирования с дыханием, значительным изменением внутриклеточного содержания метаболитов, увеличением концентрации ионов Са2+, свободных жирных кислот, уменьшением содержания АТФ и других макроэргов, ацидозом. Дефицит суперок- сиддисмутазы, глутатионпероксидазы, возрастание уровня липидных гидроперекисей нарушают метаболизм ксенобиотиков и многих эндогенных субстратов — стероидных соединений и др. Это сочетается с развитием выраженных структурных нарушений внутренних мембран митохондрий, потерей ими цитохрома С и других ферментов. Одновременно с обменными нарушениями увеличивается миграция макрофагов из синусоидов в лимфатические узлы и другие органы. Уменьшение их количества в печени ослабляет защиту гепатоцитов и облегчает их повреждение патогенными агентами. Возобновление кровотока в печени сопровождается медленным восстановлением функции печени.
Еще более длительная блокада — до 90 мин — кровотока в печени приводит к полному разобщению окислительного фосфорилирования с дыханием, массивному накоплению длинноцепочечных жирных кислот в комплексе с ацетил-КоА, ионов Са2+. В этих условиях сильно активируются фосфолипазы, гидролизующие фосфолипиды клеточных мембран и вызывающие массовую гибель гепатоцитов. При возобновлении кровотока в такой печени происходит вымывание из нее высокотоксичных продуктов, вызывающих гибель организма.
Хроническое ограничение объема кровотока в печени ведет к прогрессирующему ослаблению гемодинамической защиты гепатоцитов и усилению функции резервных коллатеральных путей поступления портальной крови в венозную систему организма, минуя печень. Причины развития хронической недостаточности объема кровотока в печени различны. Они связаны в основном с полиэтиологичными мелкоочаговыми повреждениями паренхиматозных клеток и чрезмерной продукцией высокоактивных стимуляторов пролиферации клеток соединительной ткани, ведущих к увеличению ее массы в печени, особенно по ходу сосудов (схема 77). В результате активации пролиферации соединительнотканных элементов ускоряется сдавление печеночных сосудов, которое происходит на пресинусоидном, синусоидном и постпеченочном (в печеночной вене) уровнях. Сравнительно медленное развитие хронического шунтирования внутрипеченочного кровообращения, повышение гидростатического давления крови в воротной вене, транссудация жидкости в брюшную полость и развитие асцита позволяют выделить две формы фиброза (цирроз) печени — компенсированную и декомпенсированную.
Схема 77. Механизмы развития фиброза печени (по Esposti и Zern, 1993)

Обозначения: торможение стимуляция +.

Компенсированная форма цирроза печени возникает в начальном периоде развития гипертензии в портальной системе и образования портокавальных анастомозов. При этой форме паренхима печени полноценно кровоснабжается через печеночную артерию. При соблюдении диеты с ограничением содержания белков и аминокислот выделительная функция печени на стадии компенсации существенно не страдает, о чем свидетельствует нормальная активность гамма-глутамилтрансферазы, 5-нуклеотидазы, содержание билирубина. Близкой к норме остается синтетическая функция печени — содержание альбумина и глобулинов в сыворотке крови, продукция факторов свертывания крови практически не изменяется. Существенно не нарушается и гемодинамика.
Схема 78. Патогенетическая роль шунтирования кровотока в печени при декомпенсированной форме фиброза

Иной комплекс нарушений функций печени возникает при развитии декомпенсированной формы фиброза, для которого характерны задержка воды и электролитов, появление асцита и отека в результате изменений гемодинамики, общий токсикоз (схема 78). При этой форме происходит сильное шунтирование внутрипеченочного кровообращения, значительно повышается гидростатическое давление в портальной системе, появляется венозная гиперемия слизистой оболочки и подслизистого слоя кишечника. Это снижает его способность к резорбции питательных веществ их химуса, усиливает транссудацию жидкости в брюшную полость с образованием асцита.
Развитие портокавальных анастомозов сопровождается снижением объема кровотока через синусоиды, что сочетается с увеличением сброса части богатой аммиаком и другими токсичными продуктами крови по вновь образованным шунтам, минуя печень, в систему большого круга кровообращения. Некомпенсируемая форма цирроза печени завершается развитием печеночной недостаточности с общей интоксикацией, особенно ЦНС, и печеночной комой. В прекоматозном состоянии отмечают спутанность сознания, апатию, тремор скелетных мышц, нарушения сна. При этом в крови значительно повышается активность специфичных для печени энзимов — 1-фосфофруктоальдолазы, гамма- глутаминтрансферазы, 5-нуклеотидазы и др. Возрастает содержание аммиака, резорбирующегося из кишечника, где происходит его образование из белков химуса микрофлорой. При развитии печеночной комы проявления энцефалопатии сочетаются с угнетением мышечных рефлексов, снижением мышечного тонуса; кожа и особенно склеры глаз приобретают желтушную окраску.
Ожирение (стеатоз) печени — избыточное скопление липидов, в основном триглицеридов и эфиров холестерина, в цитоплазме гепатоцитов. В норме содержание липидов не превышает 4 % от общей массы печени. При ожирении содержание липидов повышается до 60 % от общей массы печени. Ожирение печени вызывают алиментарные и гормональные факторы. При избыточном питании перегрузка пищевыми жирами и углеводами значительно увеличивает поступление свободных жирных кислот в гепатоциты. Этот эффект становится еще более сильным при замене крахмала легкоусвояемыми углеводами — глюкозой и сахарозой. Поступление гексоз в гепатоциты усиливает липогенез и повышает содержание жира в ткани печени. Стимуляция синтеза и выделения в кровоток ЛПОНП ведет к значительному повышению содержания триглицеридов в сыворотке крови.
Недостаток в диете белка и холина при избытке жира угнетает активность жиромобилизирующих липаз и трансаминаз в печени. Это служит причиной возникновения недостаточности лабильных метальных групп, снижения синтеза и содержания гидрофильных фосфолипидов в печени и уменьшения концентрации фосфолипидов в плазме крови. Угнетение секреции из гепатоцитов триглицеридов в виде ЛПОНП ведет к накоплению в них триглицеридов и ожирению. Процесс ожирения потенцируется при гипоальбуминемии, так как уменьшается связывание свободных жирных кислот альбуминами и угнетается их перенос из печени в кровь и в жировую ткань.
В ожирении печени при хроническом алкоголизме важную роль играет изменение активности печеночной алкогольдегидрогеназы — цинксодержащего фермента, катализирующего обратимое окисление алкоголя до альдегидов и кетонов. Поступающий в гепатоциты алкоголь окисляется по алкогольдегидрогеназному пути с образованием чрезмерного количества НАДН. Одновременно снижение активности метионинсинтетазы угнетает метаболизм метионина. В этих условиях стимулируется синтез жирных кислот и триглицеридов, уменьшается окисление свободных жирных кислот и облегчается депонирование в гепатоцитах диетических жиров. Уменьшение синтеза в печени липопротеидов и усиление липолиза в жировых депо дополнительно увеличивает содержание триглицеридов в плазме крови. Повышение их поступления в гепатоциты провоцирует развитие прогрессирующего ожирения печени.
Ожирение печени при избытке глюкокортикоидов возникает в результате стимуляции синтеза ключевых энзимов глюконеогенеза и резкого усиления образования глюкозы из неуглеводных источников. Одновременно глюкокортикоиды угнетают активность ферментов анаэробного гликолиза, что вызывает резкое ускорение липолиза в клетках жировых депо при участии гормонзависимой липазы и массивное высвобождение в кровоток свободных жирных кислот. Возникающая перегрузка гепатоцитов свободными жирными кислотами ведет к ожирению печени.
Ожирение печени при дефиците синтеза липокаина в поджелудочной железе обусловлено недостаточностью окисления жирных кислот в гепатоцитах. Это ведет к снижению синтеза макроэргических соединений, угнетению продукции метионина, нарушению синтеза холина, ослаблению обмена фосфолипидов и выброса триглицеридов в кровь в виде ЛПОНП. Триглицериды накапливаются в гепатоцитах; процесс завершается ожирением печени.
Ожирение печени при недостаточности синтеза инсулина связано с повышением синтеза и снижением расщепления жирных кислот в клетках тканей и органов, а также с увеличением поступления свободных жирных кислот из жировых депо. Это вызывает угнетение образования фосфолипидов в гепатоцитах и блокаду выброса триглицеридов в составе ЛПОНП, что способствует развитию ожирения печени, вплоть до ее жирового цирроза.
В основе общих механизмов ожирения печени лежат нарушения взаимосвязи обменов триглицеридов и фосфолипидов. Ожирение возникает при угнетении деацетилирования триглицеридов, нарушении трансферазного превращения НЭЖК и диглицеридов в фосфолипиды при участии энзимов лецитин- и этаноламинотрансфераз. Аналогичный эффект оказывает торможение деацетилирования диглицеридов, поскольку не происходит превращения свободного глицерина в киназной реакции в альфа-глицерофосфат — ключевое соединение в биосинтезе фосфатидных и других фосфолипидов-глицеридов. Баланс альфа-глицерофосфата определяется активностью энзима альфа-глицерофосфатдегидрогеназы и реакцией десмолиза фруктозо-1,6- дифосфата, ведущей к образованию предшественников альфа-глицерофосфата. Баланс соотношения альфа-глицерофосфат/десмолиз фруктозо-1,6-дифосфата регулируется гормоном поджелудочной железы липокаином. Нарушение этого регулирования ведет к ожирению, которое протекает стадийно. На 1-й стадии ожирение гепатоцитов не сопровождается развитием воспалительной клеточной реакции соединительной ткани. На 2-й стадии ожирение гепатоцитов индуцирует появление воспалительного инфильтрата в портальной строме. На 3-й стадии ожирения гепатоцитов дольки печеночных клеток разделяются перегородками из соединительной ткани, вплоть до полной перестройки и возникновения жирового цирроза.
Патологические изменения секреции желчных кислот гепатоцитами вызывают нарушения кишечного пищеварения, особенно жира, нарушают продукцию желчных кислот в печени и провоцируют литогенез. У взрослого человека печень секретирует с желчью желчные кислоты в виде конъюгатов с лецитином в количестве 16—20 г/сут.
Недостаточность секреции желчных кислот через апикальную мембрану гепатоцитов развивается при злоупотреблении пищей, содержащей чрезмерное количество рафинированных легкоусвояемых углеводов — сахарозы и глюкозы. В этих случаях усиливается образование литохолата в кишечнике и его транспорт в печень. В печени литохолат тормозит превращение холестерина в соли желчных кислот и снижает концентрацию конъюгатов хенодезоксихолевой и дезоксихолевой кислоты в гепатоцитах. Это приводит к недостаточности активной секреции билирубин-глюкуронида, желчных кислот — тауро- и гликоконъюгатов холевой, хенодезоксихолевой и дезоксихолевой. Создающийся при этом низкий осмотический градиент между желчью и кровью ослабляет пассивный транспорт воды, замедляет перемещение первичной желчи по протокам. В этих условиях облегчается реабсорбция воды и солей, что способствует формированию более концентрированной вторичной желчи с высоким содержанием смешанных холато-лецитино-холестериновых мицелл и желчных пигментов. Образование вторичной желчи с повышенным содержанием холестерина предрасполагает к развитию холестеринового литогенеза в желчевыводящих путях.
Избыточная секреция желчных кислот через апикальную мембрану гепатоцитов возникает при потере желчи через фистулы желчного пузыря, двенадцатиперстной кишки, а также при длительном употреблении пищи с высоким содержанием пищевых волокон. Дефицит желчных кислот в химусе тонкой кишки в результате их утраты через фистулу или связывания с растительными пищевыми волокнами ведет к развитию стадийных нарушений синтеза желчных кислот в печени. Вначале возникает стадия компенсации, для которой характерны активация синтеза желчных кислот в гепатоцитах при увеличении массы гладкой и шероховатой эндоплазматической сети и установление нового повышенного уровня образования желчи. Для стадии декомпенсации, возникающей вследствие перенапряжения синтетической деятельности гепатоцитов, свойственны снижение образования желчных кислот и поступления их в тонкую кишку, что обычно ведет к развитию нарушений пищеварения.



 
« Основы иммунологии (Ярилин)   Основы педиатрии »