Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы патологической физиологии

Типовые повреждения нефрона - Основы патологической физиологии

Оглавление
Основы патологической физиологии
Основы учения о здоровье, предболезни и болезни
Внутренние причинные факторы
Роль условий в происхождении болезни
Патогенез
Общие механизмы патологических процессов
Формирование симптоматики болезни
Методы патологической физиологии
Барьерные механизмы
Гематоэпителиальные барьеры
Гематолимфатический барьер
Гистогематические барьеры
Циркуляторно-органные барьеры
Параиммунитет
Неспецифическая клеточная защита
Специфическая иммунная защита
Метаболизм антигенов
Антитела
Регуляция антителообразования
Реакции антиген-антитело
Иммунодефициты
Специфическая клеточная защита
Типовые клеточные патологические процессы
Типовые нарушения клеточной защиты
Повреждение клетки
Патохимические проявления повреждения клетки
Повреждение цитоплазматической мембраны
Нарушение трансмембранного транспорта
Нарушение рецепторной функции мембран
Функции органелл в поврежденной клетке
Цитозоль поврежденной клетки
Ядро поврежденной клетки, типовые нарушения
Патологические процессы при общих нарушениях обмена веществ
Типовые нарушения механизма компенсации недостаточности тканевого дыхания
Виды гипоксии
Патофизиологическое обоснование методов повышения устойчивости к гипоксии
Патология углеводного обмена
Дефекты энергетического использования углеводов
Нарушение утилизации моносахаридов
Врожденные нарушения утилизации моносахаридов
Мукополисахаридозы
Типы недостаточности инсулина
Патология жирового обмена
Внутриклеточное метаболизирование транспортных форм липопротеидов
Гиперлипопротеидемии
Ожирение
Патология белкового обмена
Белково-энергетическая недостаточность
Частичное голодание
Недостаточность растепления и всасывания белков в кишечнике
Типовые нарушения синтеза сывороточных белков
Диспротеинемии
Типовые нарушения внутриклеточного обмена белков
Пуриновый обмен
Патология обмена витаминов
Патология обмена витамина C
Патология обмена витамина A
Патология обмена коферментной группа витаминов
Патология обмена гормоноподобной группы витаминов
Патология обмена незаменимых микроэлементов
Марганец, медь
Магний
Молибден, селен, хром, фтор
Типовые нарушения водно-электролитного обмена
Нарушения объемного гомеостаза
Нарушения внеклеточного осмотического гомеостаза
Нарушения внутриклеточного осмотического гомеостаза
Местные нарушения объемного и осмотического гомеостаза
Типовые нарушения обмена кальция
Типовые нарушения обмена фосфора
Типовые нарушения кислотно-основного состояния
Дисфункция буферных систем - нарушения кислотно-основного состояния
Неспецифическое острое воспаление
Соединительная ткань в процессе воспаления
Противовоспалительная защита
Медиаторы воспаления
Системные проявления острого воспаления
Динамика местного острого воспаления
Хроническое воспаление
Лихорадка
Типовые нарушения регенерации
Неспецифическая над клеточная регуляция клеточной регенерации
Специфические регуляторы клеточной регенерации
Малигнизации клеток
Химический канцерогенез
Физический канцерогенез
Вирусный канцерогенез
Особенности малигнизированных клеток
Самозащита малигнизированных клеток
Противоопухолевая защита организма
Опухолевая болезнь
Боль
Рецепторы болевой чувствительности
Проводящие пути боли
Антиноцицептивная система
Специфическая рецепция опиоидных пептидов
Механизмы действия опиоидных пептидов в ЦНС
Опосредованное действие опиоидных пептидов
Острая боль
Хроническая боль
Стресс
Острый физиологический стресс
Хронический физиологический стресс
Патологический стресс
Типовые нарушения иммунитета
Атопия
Тестирование гиперчувствительности немедленного типа, иммунная аутоагрессия
Болезни иммунных комплексов
Гиперчувствительность замедленного типа
Трансплантационная иммунопатология
Инфекционный процесс
Радиационное повреждение
Повреждающее действие высоких и низких температур
Температурный анализатор
Эфферентные звенья терморегуляции
Типовые нарушения теплового баланса в организме
Ожоговая болезнь
Система крови
Энзимопатические гемолитические анемии
Органические повреждения клеток эритроидного ряда
Экстракорпускулярные гемолитические анемии
Кровопотеря
Возрастные и функциональные изменения эритропоэза
Белая кровь
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы
Пул агранулоцитов
Пул лимфоидных клеток
Пул тромбоцитов
Лейкозы
Гемостаз
Противосвертывающая система крови
Фибринолитическая система крови
Нарушения гемостаза
Сердечно-сосудистая система
Нарушения автоматизма сердца
Номотопные аритмии
Гетеротопные аритмии
Сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам неповрежденного сердца - сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам поврежденного сердца - сердечная недостаточность
Миокардит
Тампонада сердца
Венечное кровообращение
Механизмы повреждения венечных сосудов
Постинфарктные осложнения
Механизмы повреждения сосудистой системы
Механизмы быстрой регуляции артериального давления
Механизмы долгосрочной регуляции артериального давления
Система микроциркуляции
Комбинированные повреждения артериальных сосудов
Алиментарные факторы в патогенезе артериальной гипертензии
Атеросклероз
Нарушения регуляции обмена липопротеидов - атеросклероз
Патология лимфатической системы
Патология венозной системы
Дыхательная система
Нарушения нервной регуляции внешнего дыхания
Дыхательная недостаточность
Бронхиальная астма
Асфиксический синдром
Рестриктивная недостаточность дыхания
Отек легких
Патология плевры
Пищеварение в ротовой полости
Механизмы повреждений слизистой оболочки полости рта
Слюнные железы
Регуляция секреции слюнных желез
Нарушения деятельности слюнных желез
Жевание
Глотание
Пищеварительный транспортный конвейер
Нейроэндокринная регуляция моторной и секреторной функции желудка
Механизмы нарушения пищеварения в желудке
Гастрит
Механизмы язвообразования в желудке
Оперированный желудок
Пищеварение в кишечнике
Иммунная система тонкой кишки
Моторика тонкой кишки
Механизмы нарушения функций тонкой кишки
Острый перитонит
Пищеварение в толстой кишке
Типовые нарушения функции толстой кишки
Поджелудочная железа
Типовые нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы
Панкреатит
Печень
Защита гепатоцитов
Типовые нарушения функций гепатоцитов
Гепатит
Печеночная недостаточность
Генетические дефекты функций печени, регенерация
Желтуха
Желчевыводящие пути
Структура и функции почек
Типовые повреждения нефрона
Типовые нарушения функций почек
Почечная недостаточность
Мочевыводящие пути
Костная ткань скелета
Регуляция активности остеогенных клеток
Типовые нарушения опорно-двигательного аппарата
Компенсационная перестройка кости
Искусственная активация репаративного остеогенеза
Остеопатии
Артропатии
Типовые нарушения суставов
Артрит
Скелетные мышцы
Адаптация скелетных мышц к режиму работы
Типовые нарушения скелетных мышц
Нарушения нервно-мышечной передачи возбуждения и нейротрофических влияний
Общая характеристика гормонов
Типовые нарушения функций эндокринных клеток
Гипофиз
Эпифиз
Паращитовидные железы
Корковое вещество надпочечников
Щитовидная железа
Женская репродуктивная система
Гормональная дисфункция у женщин
Мужская репродуктивная система
Типовые нарушения функций яичек и придатков
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин
Типовые нарушения функций предстательной железы
Врожденная дисфункция гормональной регуляции репродуктивной функции у мужчин

Почки взрослого человека содержат приблизительно 2- 106 нефронов, из которых функционируют лишь 5—10 %, в недеятельном состоянии в качестве резерва остается до 90—95 % нефронов. Нефрон состоит из клубочка, проксимального канальца, петли нефрона, дистального канальца, впадающего в собирательную трубку, по которой моча поступает в лоханку почек. Каждый отдел нефрона выполняет специфическую функцию и повреждается разными патогенными факторами. Отделы нефрона поражаются экзо- и эндогенными токсинами, цитотоксическими антителами и клетками иммунной системы, инфекционными агентами. Функции почек нарушаются при ишемии, общих патологических изменениях метаболизма и др.
Токсические и/или инфекционные процессы в почках при неизмененной иммунологической реактивности (дифтерийная интоксикация, эндотоксиновый шок, переливание иногруппной крови и др.) характеризуются острыми нарушениями почечного кровообращения. В постишемическом периоде эти процессы завершаются, как правило, развитием временной гипертензии.
Заболевание обычно не принимает хронического течения и не ведет в период выздоровления к необратимым патологическим процессам в почках. При изменении иммунологической реактивности токсичные и инфекционные повреждения почек осложняются возникновением аутоиммунных процессов в почечной паренхиме и развитием гломерулонефрита. Длительное нарушение общего обмена веществ в организме обычно сочетается с развитием дистрофических процессов в почках и других органах. К этой группе заболеваний относятся липоидный, амилоидный нефроз и др. При всех видах заболеваний почек в нефронах возникают повреждения типового характера.
Клубочки почек — наиболее часто повреждаемый отдел нефронов, что обусловлено их сложной структурой и относительно слабым развитием механизмов защиты. Клубочек содержит три основных вида клеток — эпителиоцита, мезангиальные клетки и эндотелиоциты. Основная мембрана клубочка формируется из веществ, синтезируемых главным образом эндотелиоцитами и эпителиоцитами. В клубочках имеется анастомозирующаяся сеть капилляров, эндотелиоциты которых находятся на фенестрированной базальной мембране. В состав капсулы клубочка входит висцеральный слой Эпителия, тесно связанный с капиллярной стенкой, и париетальный слой, являющийся продолжением эпителиальной выстилки проксимального извитого канальца. Клетки висцерального слоя капсулы представляют собой специализированные подоциты, образующие многочисленные отростки, тесно переплетающиеся с отростками рядом лежащих клеток. Висцеральный слой совместно с базальной мембраной прилегающих капилляров формирует клубочковую базальную мембрану, обладающую свойствами селективного фильтра для макромолекул плазмы крови. Высокомолекулярные белки крови (мол. м. 400 кДа) проникают через фенестрированную мембрану капилляров, но дальнейшее прохождение их блокируется клубочковой базальной мембраной. Среднемолекулярные белки (мол. м. 160 кДа) проходят через клубочковую базальную мембрану, но не могут профильтроваться через слой отростков подоцитов и мезангиальных клеток.
Мезангиальные клетки составляют около 38 % всех видов клеток клубочка. Они расположены среди петель гломерулярных капилляров преимущественно в центральной части клубочка. В клубочке имеются две популяции мезангиальных клеток. Доминирует популяция, фенотипически сходная с гладкомышечными клетками, другая популяция малочисленна (3—5 %); она представлена клетками костномозгового происхождения. Клетки доминирующей популяции, подобно перицитам, обладают контрактильными белками в цитозоле и специфической рецепцией цитолеммы к инсулину и цитокинам. За счет сокращения эти клетки регулируют площадь фильтрации в клубочках, их отростки осуществляют дренажную функцию по очистке клубочкового фильтра, особенно его базальной мембраны, непосредственно контактирующей с мезангиумом. Мезангиальные клетки костномозгового происхождения участвуют в процессах очищения клубочков от чужеродных продуктов. Они высвобождают также биологически активные вещества — цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухолей), факторы роста (трансформирующий фактор роста бета и др.), эйкозаноиды (ПГЕ2, ПГF1α, тромбоксан А2) и биологически активные липиды.
Сокращение клеток доминирующей популяции вызывают высокая концентрация в крови цАМФ, паратиреоидного гормона, некоторых простагландинов, ацетилхолина, гистамина, аргинин-вазопрессина и др. При этом уменьшается фильтрующая поверхность клубочков, нарушаются осаждение и транспорт макромолекул, различающихся по размеру, структуре и электрическому заряду, что снижает коэффициент ультрафильтрации и ограничивает фильтрационную функцию почек. Дефицит в крови биологически активных веществ ведет к расслаблению мезангиальных клеток, увеличению площади фильтрации в клубочках, усилению осаждения, транспорта макромолекул, возрастанию коэффициента ультрафильтрации и фильтрационной функции почек. Мезангиальные клетки возбуждаются также при появлении в крови чужеродных белков, высокой концентрации антител классов G и М, компонента С3-комплемента, так как они откладываются и накапливаются на базальной мембране клубочков в виде плотных депозитов. Раздраженные мезангиальные клетки костномозгового происхождения высвобождают гидролитические ферменты, митогенные факторы и вазоактивные вещества. Мезангиум набухает, стимулируется пролиферация его клеток, что ведет к их интерпозиции, вклиниванию отростков мезангиальных клеток между базальной мембраной и эндотелием капилляров. Сокращение фильтрующей поверхности капилляров ограничивает объем фильтрации. При хроническом повреждении мезангиума матрикс расширяется, развивается гиалиноз и склероз клубочков с уменьшением фильтрационной функции почек.
В совокупности клетки клубочка, включая транзитные макрофаги, формируют гломерулярный фильтр, через который проникают белки с мол. м. до 70 кДа. Объем фильтрации первичной мочи определяется уровнем фильтрационного давления.
У взрослого человека в клубочках почек образования ультрафильтрата достигает 180 л/сут, из которых 98—99 % реабсорбируется в нижележащих отделах нефронов. Проникающие в ультрафильтрат белки с мол. м. до 40 кДа составляют около 20 г/сут, из которых с мочой выводится до 80 мг/сут, что свидетельствует о 99 % реабсорбции белков в нефроне вне пределов клубочков.
Изменение проницаемости фильтрующей поверхности клубочков связано с повреждениями эндотелиоцитов. Эндотелиоциты формируют выстилку внутри клубочковых капилляров. Нарушение функции этой выстилки как изопорозного фильтра развивается при альтерации чужеродными белками, иммунными комплексами. Деструкция почечного фильтра увеличивает размеры пор, повышает проницаемость мембран клубочка, вызывает транспорт в первичную мочу эритроцитов, белков с высокой мол. м. (70 кДа и более), что приводит к протеинурии, если одновременно повреждаются проксимальные канальцы.
Повышение онкотического давления и вязкости первичной мочи является причиной резкого возрастания сопротивления ее току в нефроне, снижения фильтрации. В дефектных нефронах в просвете канальцев появляются цилиндры, отложения иммуноглобулинов, фибрина на базальной мембране и др. Инфильтрация зон расположения дефектных нефронов полинуклеарами, их возбуждение и освобождение лизосомальных ферментов усиливают повреждения клубочков и окружающих клеток, стимулируют синтез простагландинов Е2, F2a, D2, S2 и тромбоксана А2 и вызывают их накопление преимущественно в мозговом слое почек. Воздействие вазоактивных веществ на сосуды усиливает почечный кровоток (особенно при ишемии), активирует выделение ренина, образование ангиотензина II, развитие гипертензии и включение дополнительных (резервных) нефронов. Это компенсаторно усиливает фильтрацию в интактных нефронах. Одновременно происходит активация экстраренальных механизмов выделения продуктов обмена и чужеродных веществ (в железах желудочно-кишечного тракта, кожи и др.). В подоцитах, как и в эндотелиоцитах, развиваются воспалительно-дегенеративные нарушения.
Изменение уровня фильтрационного давления в клубочках связано главным образом с гипопротеинемией и ишемией почек.
Гипопротеинемия возникает при хронической кровопотере, нарушениях белково- синтезирующей функции печени, почечной потере белков при повреждениях проксимальных канальцев. Она характеризуется снижением вязкости крови, увеличением кровотока в капиллярах клубочков, повышением фильтрационного давления в результате возрастания разности гидростатического и онкотического давления, активации клубочковой фильтрации, недостаточности реабсорбции при чрезмерной скорости транспорта первичной мочи по нефрону, уменьшении ОЦК, при включении компенсаторного ренин-альдостеронового механизма задержки воды и солей развивается генерализованный отек.
Сгущение крови (дегидратация, эритремия и др.) сопровождается повышением вязкости крови, снижением сердечного выброса (до 40 %), возрастанием общего периферического сопротивления сосудов (до 98 %), ограничением почечного плазмотока, замедлением кровотока в капиллярах клубочков, уменьшением фильтрационного давления, снижением фильтрации (до 50 %), ограничением образования первичной мочи и выделения с мочой воды, ионов Na+, К+.
Ишемия почки (тромбоз или эмболия почечной артерии, разные виды шока) вызывает резкое снижение гидростатического давления в артериальных сосудах, спазм афферентных и эфферентных сосудов клубочков, угнетение фильтрации.
Нарушение клубочково-канальцевой обратной связи связано с утратой адекватности реакций рецепторов клеток плотного пятна, например, при стрессе.
Физиологический стресс приводит к умеренному повышению концентрации адреналина, норадреналина и дофамина в жидких средах, возбуждению гладких мышц преимущественно отводящих артериол с обильной альфа-адренорецепцией, активации калли- креин-кининовой системы, освобождению кининов, сильному расширению приводящих артериол клубочков, увеличению разницы транскапиллярного клубочкового давления, возрастанию фильтрации и образования первичной мочи.
Патологический стресс сочетается со значительным повышением концентрации адреналина, дофамина и норадреналина в крови, резкой стимуляцией сократительной деятельности приводящих и отводящих артериол клубочков, уменьшением разницы транскапиллярного клубочкового давления, сокращением мезангиальных клеток, сокращением поверхности клубочковых капилляров, снижением фильтрации и образования первичной мочи. Синтез чрезмерного количества ренина и выделение его в кровь вызывают избыточное образование ангиотензина II и ведут к проявлению его центрального и периферического действия. Стимуляция ангиотензином II симпатической нервной системы увеличивает активность (дополнительно) адренореактивных структур в органах и тканях, потенцирует спазм отводящих и приводящих артериол в почках и еще более снижает фильтрационное давление. В то же время стимуляция освобождения вазопрессина и кортикостерона в кровь сенсибилизирует сосуды к действию катехоламинов, потенцирует спазм резистивных сосудов и нарушения микроциркуляции в органах и тканях, ускоряет накопление токсических продуктов распада, биологически активных веществ и усугубляет нарушения тканевого дыхания. При этом снижается эффективность действия калликреина и простагландинов Е2, F2 даже в условиях увеличения их образования в почках. В результате возникают гипертензия, спазм артериол клубочков, резкое снижение фильтрационного давления и ограничение фильтрации в почках.
Повышение внутрикапсулярного давления более 20 мм рт.ст. (в норме 5 мм рт.ст.) отмечается при блокаде оттока мочи (закупорка мочеточника при мочекаменной болезни, стриктуре и др.). В этих случаях резкое ослабление фильтрации способствует развитию гидронефроза.
Проксимальные извитые и прямые канальцы интактных почек осуществляют облигатную реабсорбцию и секрецию. Проницаемость проксимальных канальцев для воды приблизительно в 10 тыс. раз выше, чем дистальных. Проксимальные канальцы реабсорбируют до 70—80 % от всей массы профильтровавшихся Na+, Сl, НСO3, Н2O, К+, НРО4, аминокислот. Глюкоза здесь реабсорбируется почти полностью. Реабсорбция воды происходит только пассивно, а реабсорбция ионов может быть активной и пассивной (табл. 72).
Таблица 72. Секреторно-реабсорбционная функция канальцев почек

Реабсорбция Na+ происходит в нефроне неравномерно — в проксимальных канальцах — 75 %, восходящем колене петель нефрона — 22 %, дистальных канальцах — 4—5 % и собирательных трубочках — 2—3 %. В проксимальных канальцах пассивный транспорт ионов Na+ сочетается с активным котранспортом глюкозы и аминокислот. В механизме активной реабсорбции большое значение имеет перемещение ионов Na+ и СП по электрохимическому градиенту. В апикальной мембране эпителиоцитов сосредоточена система противопереноса Na+/H+, а в базолатеральной мембране — система транспорта Na+/HCO3. При участии этих систем в эпителиоцитах генерируется секреция кислот. Приблизительно 20 % реабсорбируемого Na+ участвует в механизме активного выброса Н+ — в проксимальных канальцах 85 % и более, в дистальных приблизительно 5 %. Выброс Н+ необходим для обеспечения электронейтральности, поскольку канальцевые ионы Н+ забуферивают НСО3 и тем самым электрически балансируют реабсорбцию Na+. В интактных нефронах облигатное всасывание НСО3 в проксимальных канальцах достигает 75 % от общего количества реабсорбируемых ионов НСО5.
Реабсорбция гидрокарбоната является важным звеном механизма регуляции внеклеточного объема жидкости и других параметров гомеостаза. Увеличение реабсорбции гидрокарбоната в почках уменьшает объем внеклеточной жидкости и ведет к возрастанию содержания в плазме крови глюкозы, тиреокальцитонина, ионов Са2+ и НРО4. В этих условиях увеличивается разница осмотической концентрации на протяжении проксимальных канальцев и повышается реабсорбция ионов Na+ и Сl.
При закислении жидких сред организма при неполном окислении жиров и углеводов, ускорении метаболизма сульфо- и фосфопротеидов с образованием соответственно серной и фосфорной кислоты, а также при увеличении концентрации альдостерона в плазме крови развивается двухфазный процесс реабсорбции гидрокарбоната. В первую фазу (первые двое суток после нарушения метаболизма) в клетках резко возрастает образование нелетучих кислот и их высвобождение во внеклеточное пространство. В почках это стимулирует секрецию ионов Н+ и взаимодействие их с гидрокарбонатом в ультрафильтрате, ускоряет связывание нелетучих жирных кислот с буферными основаниями, что в свою очередь активирует реабсорбцию гидрокарбоната в проксимальных канальцах почек. Во вторую фазу (спустя двое суток после нарушения метаболизма) в компенсации закисления жидких сред организма нелетучими кислотами резко возрастают роль аммониогенеза в почках и выведение аммонийных солей с мочой.

В проксимальных канальцах, помимо гидрокарбоната, реабсорбируются другие ионы. Активный транспорт ионов Na+ через апикальную мембрану эпителиоцитов сочетается с пассивным транспортом ионов Сl. В проксимальных канальцах активно реабсорбируется большая часть ионов К+ — до 90—95 % от общего количества. Из цитозоля ионы Na+ и К+ активно транспортируются через базолатеральную мембрану во внеклеточное пространство. Это создает электрогенный градиент для транспорта ионов хлора и гидрокарбоната, которые в свою очередь генерируют осмотический градиент для транспорта воды в интерстиций. Это обеспечивает шунтовой (5—10 %) и трансцеллюлярный (90—95 %) ток воды. Одновременно с регуляцией транспорта воды в клетках проксимальных канальцев осуществляется контроль выделения титруемых кислот в мочу.
При сбалансированном составе белков плазмы крови эпителиоциты проксимальных канальцев пиноцитируют большую часть фильтруемых в клубочках белков и метаболизируют их при участии лизосом путем одно- или многоступенчатой деградации. При несбалансированном составе белков плазмы крови, например при патологическом усилении синтеза моно- и димеров легких цепей иммуноглобулинов, они поступают из капилляров в клубочках в ультрафильтрат. В клетках проксимальных канальцев большая часть легких цепей метаболизируется и лишь незначительное их количество выделяется с мочой в виде белков Бенс-Джонса.
Функция эпителиоцитов проксимальных канальцев страдает при дегенеративных и некротических процессах в них, непроходимости канальцев и мочевыводящих путей. Дегенеративные изменения эпителиоцитов возникают при хронических инфекциях (сифилис, малярия и др.), хронических отравлениях органическими и неорганическими соединениями тяжелых металлов — ртути, висмута, свинца и др., нарушении кровообращения в почках при тромбозе и эмболии, воспалении почечных лоханок с повреждением мозгового слоя — пиелонефрите, конкрементах в лоханках и собирательных трубках. Для дегенеративных процессов в эпителиоцитах характерны нарушения функции и структуры щеточной каймы — ворсинки отекают, в базальной мембране образуются пузырьки, эпителиоциты утрачивают полярные свойства. В апикальной мембране эпителиоцитов резко снижается активность Na+—К+-АТФазы. В митохондриях угнетается активность цикла Кребса, разобщается окислительное фосфорилирование с дыханием, возрастает анаэробное расщепление глюкозы, тормозятся процессы глюконеогенеза при значительном дефиците продукции макроэргов. В цитозоле эпителиоцитов снижается содержание ионов К+ и увеличивается концентрация ионов Na+, Са2+, Сl и гидрокарбоната. Деполяризация апикальных и базолатеральных участков цитоплазматической мембраны эпителиоцитов сочетается с ограничением облигатной реабсорбции в связи с инактивацией специфических транспортных систем, функционирующих при участии Na+—К+-активируемой АТФазы.
В поврежденных эпителиоцитах угнетается эндоцитоз белка из клубочкового ультрафильтрата. Это ведет к недостаточности элиминации из первичной мочи белков средней величины — альбумина, глобулинов, трансферрина, молекул антител классов G и А, свободных легких цепей иммуноглобулинов и фрагментов их тяжелых цепей. Последнее служит причиной развития массивной протеинурии, повреждения клубочков и повышения их проницаемости. Снижение пиноцитоза белка и его расщепления в альтерированных эпителиоцитах снижает внутриклеточное образование аминокислот и поступление их в кровь при участии Nа+-зависимой АТФазы. В этих условиях некомпенсируемая утрата белка с мочой приводит к развитию гипопротеинемии с резко выраженной гипоальбуминемией. При гипоальбуминемии изменяется состав белков плазмы крови, так как компенсация содержания белков в ней происходит за счет поступления в кровь белков с более высокой мол. м. Замещение белков плазмы высокомолекулярными белками, включающими липопротеиды, сопровождается развитием гиперлипопротеидемии и гиперкоагуляцией, которые более не ингибируются белками средней массы, теряемыми с мочой.
Гипопротеинемия при изменении состава белков характеризуется снижением онкотического давления плазмы крови, усилением транссудации жидкости в интерстиций и развитием отека — анасарки. Анасарке сопутствует гипопротеинемическое снижение чувствительности клеток почек к натрийуретическому гормону, что является причиной первичной почечной задержки выведения ионов Na+ с мочой и увеличения объема жидких сред организма. Увеличение потери с мочой иммуноглобулинов и их фрагментов, эритропоэтина снижает иммунную защиту, ведет к развитию анемии и эндокринопатий.
Торможение утилизации мевалоновой кислоты в альтерированных эпителиоцитах проксимальных канальцев вызывает повышение ее концентрации в плазме крови, что стимулирует продукцию ЛПОНП, триглицеридов в печени и снижает образование в ней ЛПВП. Последнее ведет к ускорению синтеза холестерина, триглицеридов и ЛПОНП в печени. Накопление этих продуктов способствует снижению активности липопротеидлипазы и усилению ее выделения с мочой. Нарушение жирового обмена создает атерогенную ситуацию, способствующую развитию сердечно-сосудистых осложнений — наиболее частой причины летального исхода у больных, страдающих распространенным повреждением проксимальных канальцев (нефротический синдром). При повреждении проксимальных канальцев также снижается активность ферментов синтеза аммиака (глутаминаза), угнетается аммониогенез в почках и поэтому выпадает один из важных механизмов регуляции кислотно-основного равновесия. В то же время в альтерированных эпителиоцитах уменьшается сопряженное с ионами Na+ всасывание из первичной мочи органических кислот и оснований, нейтральных и основных аминокислот — аспартатов, фосфатов и др. Снижается также сопряженная с ионами Na+ реабсорбция глюкозы в прямых проксимальных канальцах в связи с ослаблением движущей силы — электрохимического градиента Na+ (в интактных прямых проксимальных канальцах реабсорбция глюкозы достигает почти 100 %). Ослабление деятельности Na+- зависимого механизма в апикальной мембране эпителиоцитов извитых канальцев ведет также к недостаточности всасывания из первичной мочи альфа-, бета-, метил-d-глюкозы, d-галактозы, 5-тио-d-галактозы.
В результате недостаточности активности сукцинатдегидрогеназы угнетается энергозависимая реабсорбция ионов Na+ и Сl, ослабляется выброс этих ионов в межклеточную жидкость, снижается реабсорбция К+.
В связи с нарушением транспорта ионов Na+, сопряженного с выделением Н+ при участии карбоангидразы, уменьшается реабсорбция HCO3. Наряду с этим в альтерированных проксимальных канальцах угнетается секреция медиаторов — ацетилхолина, холина, дофамина, адреналина, норадреналина, гистамина, серотонина, лекарственных средств и чужеродных веществ — атропина, морфина, парааминогиппуровой кислоты, а также секреция ионов К+ даже при их избытке в плазме крови.
Некротический процесс в проксимальных канальцах и интерстиции индуцируется чрезмерной концентрацией солей тяжелых металлов (солями ртути, урана, свинца, хрома, кадмия и др.), фармакологических препаратов (анальгетики, D-пенициллин и др.). В этих случаях благодаря фильтрации в клубочках альтерирующие агенты поступают в составе первичной мочи в проксимальные канальцы в концентрации, эквивалентной таковой в плазме крови. Однако в проксимальных канальцах облигатная реабсорбция при участии специализированных транспортных систем приводит к возрастанию концентрации не подвергающихся реабсорбции альтерирующих факторов, в результате чего в эпителиоцитах развивается дозозависимое ингибирование главным образом тиолосодержащих ферментов, локализованных в щеточной кайме эпителиоцитов. При тяжелых, но совместимых с жизнью повреждениях канальцевого аппарата почек, развиваются нарушения функции почек (нефротический синдром). Для нефротического синдрома характерны:

  1. длительная значительная протеинурия (до 25 r/сут) с высокой концентрацией в моче альбумина и низкой альфа1;2-, бета- и гамма-глобулинов, белков низкой молекулярной массы; фибриноген отсутствует. При протеинурии в печени возникает некомпенсируемое усиление синтеза белка, коррелирующее с возрастанием продукции липопротеидов, жирных кислот, холестерина и триглицеридов. Замедление катаболизма липопротеидов в тканях ведет к увеличению концентрации в крови холестерина и триглицеридов;
  2. отек тканей, особенно рыхлой подкожной клетчатки, является результатом нарушений осморегуляции при гипопротеинемии, связанной с некомпенсируемой утратой белков с мочой. Развитие гипопротеинемии сочетается с уменьшением ОЦП, что ведет к возбуждению волюмрецепторов рефлекторных сосудистых зон, усилению продукции натрийуретического гормона эндокринными клетками предсердий, активации ренин-ангиотензиновой системы. Для поддержания баланса воды, ионов Na+ и АД включаются почечные и внепочечные механизмы регуляции. Потеря ионов Na+ и воды увеличивает образование ангиотензина II, который прямо или косвенно повышает реабсорбцию ионов Na+ и воды в канальцах почек. Одновременно ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Прямое действие ангиотензина II вызывает спазм эфферентных артериол клубочков почек. Это ведет к увеличению реабсорбции ионов Na+ и воды в канальцах и предупреждает снижение скорости гломерулярной фильтрации;
  3. гиперлипопротеид- и гиперлипидемия развиваются вследствие гипопротеидемии, так как в этом случае возникает компенсаторная гиперпродукция белков печенью одновременно с усилением синтеза липопротеидов, жирных кислот, холестерина, триглицеридов на фоне ограничения их утилизации в тканях из-за снижения активности липопротеидлипазы эндотелия сосудов и печеночной липазы;
  4. возрастание чувствительности организма к инфекциям (пневмония и другие пиогенные инфекции) обусловлено низким уровнем иммуноглобулинов в крови из-за потери белков с мочой;
  5. отсутствие артериальной гипертензии и уремии на ранних стадиях заболевания связано с сохранением основных функций почек, повышением скорости фильтрации, снижением содержания мочевины в плазме крови и отрицательным азотистым балансом.

Острый некроз проксимальных канальцев возникает при тяжелой степени ишемии почек, сепсисе, прямом токсическом эффекте, избыточном содержании в крови миоглобина, гемоглобина, аминогликозидов, органических растворителей, микотоксинов, ядов змей, метоксифлурановых анестетиков. Острому некрозу предшествуют набухание эндотелия и спазм сосудов, снижение объема почечного кровотока, развитие тяжелой ишемии. Компенсаторное усиление освобождения ренина, продукции ангиотензина II не способны увеличивать почечный кровоток через поврежденные сосуды. Поэтому развиваются тяжелые ишемические нарушения метаболизма — угнетаются аэробные и активируются анаэробные процессы в клетках, прежде всего проксимальных канальцев, микроворсинки эпителиоцитов склеиваются, резко повышается проницаемость их мембран, внутриклеточные ферменты проникают сквозь стенки канальцев в интерстиций. Уменьшение скорости клубочковой фильтрации облегчает образование цилиндров в просвете канальцев, появляется обратная диффузия ультрафильтрата в интерстиций через поврежденные участки эндотелия, особенно проксимальных канальцев, усугубляются нарушения внутрипочечной гемодинамики. Распространение некротического процесса ведет к появлению острой почечной недостаточности.
Вторичные повреждения проксимальных канальцев и других отделов нефрона могут быть также следствием хронической непроходимости мочевыводящих путей (почечные камни, стриктура мочеточника и др.).
Петля нефрона (петля Генле) локализована в мозговом слое почек. Нисходящее колено петли — тонкая часть, состоящая из плоских эпителиальных клеток, свободно проницаема для воды и мочевины, но не проницаема для ионов. Восходящее колено — толстая часть, состоящая из кубического эпителия с многочисленными инвагинациями базолатеральной плазматической мембраны и большим количеством митохондрий, характеризуется очень высоким содержанием Na+—К+—Сl-АТФазы. Апикальная мембрана эпителиоцитов не проницаема для воды. В апикальной части эпителиоцитов осуществляется главным образом совместный транспорт Na+, К+ и Сl. Ионы Сl реабсорбируются активно в сочетании с пассивной реабсорбцией ионов Na+, К+ и Сl транспортируются в базолатеральной части.
При повреждении петли нефрона (инфекции, конкременты, воспаление лоханок — пиелонефрит) функции ее нарушаются в результате вазодилатации, угнетения аэробного обмена в связи с недостаточностью активности сукцинатдегидрогеназы и других ферментов, усиления анаэробных процессов. В этих условиях тормозится активная реабсорбция электролитов в восходящем колене при участии Na+—К+—АТФазы, нарушается поперечный осмотический градиент между нисходящим и восходящим отделами петли нефрона, резко ограничивается реабсорбция воды и ионов, возникает полиурия.
Фармакологическая блокада активной реабсорбции Сl в восходящем колене (фуросемид и др.) ведет к выпадению пассивной реабсорбции ионов Na+ и развитию полиурии (полиурия — выделение более 1,5 и до 21 л мочи в сутки; олигурия — менее 0,5 л/сут, анурия — менее 0,1 л/сут).
Дистальные канальца нефронов располагаются в мозговом слое почек. Вместе с собирательными трубками они осуществляют Na+/H+ и Na+/K+ обмен. Реабсорбция Na+ в Na+/H+ обмене сопровождается секрецией ионов Н+, а реабсорбция Na+ в Na+/K+ обмене приводит к секреции ионов К+. Секреция ионов Н+ вызывает закисление мочи, причем градиент Н+ ионов в плазме крови и моче может достигать 1000. В интактных нефронах большая часть секретируемых Н+ ионов реабсорбируется при участии HCO3, что предотвращает чрезмерное закисление мочи. Регуляция реабсорбции НСО3 путем прямой стимуляции секреции ионов Н+ в клетках дистальных канальцев и собирательных трубок осуществляется главным образом альдостероном. Альдостерон активирует Na+—К+-АТФазу в базолатеральной мембране и усиливает секрецию ионов К+ в интерстиций, повышает тем самим вход К+ ионов в клетки дистальных канальцев. Кроме того, альдостерон может усиливать секрецию Н+ ионов опосредованно через активацию реабсорбции ионов Na+.
При длительных ацидотических сдвигах в механизмах коррекции заметно возрастает роль аммониегенеза.
Дистальные канальцы легко повреждаются при альтерации мозгового вещества почек при инфекциях, конкрементах и пиелонефрите. Повреждение дистальных канальцев происходит на фоне вазодилатации, повышения внутрикапиллярного гидростатического давления, угнетения аэробных процессов в эпителиальных клетках и недостаточности активности Na+—К+-АТФазы.
В поврежденных дистальных канальцах уменьшается реабсорбция ионов Na+ против электрического и химического градиентов при участии электрогенного насоса для Na+ на претубулярных мембранах клеток дистальных канальцев. Недостаточность Na+/H+-oбменного механизма, локализованного на апикальной мембране эпителиоцитов, снижает активную секрецию ионов Н+. Это ограничивает взаимодействие Н+ с НСО3 фильтрата и связывание с буферными основаниями, уменьшает образование нелетучих кислот и аммиака, нарушает аммониогенез и поддержание постоянства концентрации НСО3 в крови, что приводит к сдвигу pH плазмы крови в кислую сторону. Создание дефицита ионов Na+ в межклеточной жидкости ослабляет факультативную реабсорбцию ионов в дистальных канальцах, понижает чувствительность почек к вазопрессину, в связи с чем повышается выделение мочи с низкой относительной плотностью при сохранении способности эпителия дистальных канальцев секретировать антитела классов А и М. На фоне активации кининовой системы в поврежденных участках мозгового слоя почек развивается десенсибилизация эпителия дистальных канальцев к вазопрессину, усиливаются натрийурез, секреция ионов Н+ и К+.
Собирательные трубки располагаются в корковом веществе, в наружном отделе мозгового вещества и во внутреннем отделе мозгового вещества. На всем протяжении они содержат главные (основные) эпителиальные клетки, которые активно реабсорбируют ионы Na+ и секретируют ионы К+ и тем самым регулируют их гомеостаз. Вставочные эпителиальные клетки А и В локализованы в собирательных трубках коркового вещества и наружном отделе мозгового вещества. Клетки типа А преобладают во внешнем мозговом слое и секретируют Н+, клетки типа В преобладают в конечной части корковых собирательных трубок и секретируют НСО3. При дефиците или избытке вазопрессина, альдостерона, повреждениях коркового и мозгового вещества почек нарушается функция собирательных трубок. Это ведет к снижению их проницаемости для воды, выделению повышенного количества вторичной мочи с низкой относительной плотностью. Аналогичный эффект оказывает активация аденилатциклазной системы в эпителиальных клетках собирательных трубок, накопление цАМФ и стимуляция синтеза простагландина Е2. В этом случае эффект вазопрессина блокируется, сохраняется низкая проницаемость для воды, что ведет к выделению повышенного количества мочи с низкой относительной плотностью.
Избыток вазопрессина сопровождает повышение осмотического давления во внеклеточной жидкости. Схема 80. Функции канальцев почек при первичном гиперальдостеронизме

При возрастании концентрации вазопрессина возникает умеренная активация синтеза цАМФ в эпителиальных клетках собирательных трубок, повышается их проницаемость, усиливается реабсорбция воды по осмотическому градиенту при наличии гиперосмичности интерстициальной жидкости и выделяется пониженное количество вторичной мочи с высокой относительной плотностью.
Избыток альдостерона в крови отмечается при недостаточности ОЦК, стимуляции продукции ангиотензина II и при ишемии почек. При избытке альдостерона увеличивается активность сукцинатдегидрогеназы в эпителиальных клетках собирательных трубок, усиливается реабсорбция ионов Na+, создается гиперосмичность внеклеточной жидкости, возбуждаются осморецепторы и рефлекторно стимулируется выделение вазопрессина. Это усиливает реабсорбцию воды эпителием собирательных трубок по осмотическому градиенту интерстициальная жидкость/моча и ограничивает выделение вторичной мочи. При повышении концентрации альдостерона в крови развивается синдром гиперальдостеронизма (схема 80).
Повреждения коркового и мозгового слоев почек характеризуются тотальным угнетением функций собирательных трубок (реабсорбционной и секреторной) и нарушением формирования состава и количества вторичной мочи.
Эндокринная функция почек претерпевает изменения главным образом в результате ослабления или усиления почечного кровотока и степени кислородного снабжения.
Уменьшение почечного кровотока при гипоксемии, шоке, пороках сердца, хроническом пиелонефрите, повышении внутриканальцевого давления при гидронефрозе, закупорке мочеточников, обезвоживании вызывает гипоксию юкстагломерулярного аппарата (ЮГА). Это стимулирует секрецию ренина и образование ангиотензина II, что приводит к сужению экстраренальных сосудов, повышению уровня системного артериального давления, стимуляции образования нефротензина, простагландинов F2a, Е2, D2. Под воздействием этих веществ изменяется тонус гладких мышц, приводящих и отводящих артериол клубочков, возрастает внутрикапиллярное давление и увеличивается фильтрация. Включение при участии ренин- ангиотензиновой системы внутрипочечного контроля выделения ионов Na+ и воды вызывает усиление секреции альдостерона и реабсорбции Na+ в дистальных канальцах и собирательных трубках, к задержке Na+ в организме.
При избытке альдостерона автоматически тормозится секреция ренина, ослабляется продукция сосудосуживающих веществ и предотвращается чрезмерное увеличение тонуса артериальных сосудов. При восстановлении объема почечного кровотока и кислородного снабжения продукция ренина возвращается к исходному уровню.
Гипоксия коры почек стимулирует секрецию эритропоэтина, активирует пролиферативные процессы и созревание клеток эритроидного ряда костного мозга, увеличивает выброс эритроцитов в систему циркуляции, повышает кислородную емкость крови. При тяжелых повреждениях коркового вещества почек (нефрит и др.) возникает дефицит продукции эритропоэтина в эпителиоцитах клубочков и клетках ЮГА, развивается анемия, угнетается клеточный и в меньшей степени гуморальный иммунитет.
При артериальной гипертензии повышение объема почечного кровотока характеризуется усилением синтеза эпителиоцитами канальцев кининов и простагландинов Е и А, что ведет к возрастанию медуллярного кровотока, десенсибилизации гладкой мышцы сосудов к действию прессорных агентов и снижению давления крови в магистральных сосудах. При системных повреждениях сосудистой системы дефицит продукции гипотензивных субстанций в почках повышает чувствительность гладких мышц резистивных сосудов к сосудосуживающим веществам.



 
« Основы иммунологии (Ярилин)   Основы педиатрии »