Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы патологической физиологии

Типовые нарушения клеточной защиты - Основы патологической физиологии

Оглавление
Основы патологической физиологии
Основы учения о здоровье, предболезни и болезни
Внутренние причинные факторы
Роль условий в происхождении болезни
Патогенез
Общие механизмы патологических процессов
Формирование симптоматики болезни
Методы патологической физиологии
Барьерные механизмы
Гематоэпителиальные барьеры
Гематолимфатический барьер
Гистогематические барьеры
Циркуляторно-органные барьеры
Параиммунитет
Неспецифическая клеточная защита
Специфическая иммунная защита
Метаболизм антигенов
Антитела
Регуляция антителообразования
Реакции антиген-антитело
Иммунодефициты
Специфическая клеточная защита
Типовые клеточные патологические процессы
Типовые нарушения клеточной защиты
Повреждение клетки
Патохимические проявления повреждения клетки
Повреждение цитоплазматической мембраны
Нарушение трансмембранного транспорта
Нарушение рецепторной функции мембран
Функции органелл в поврежденной клетке
Цитозоль поврежденной клетки
Ядро поврежденной клетки, типовые нарушения
Патологические процессы при общих нарушениях обмена веществ
Типовые нарушения механизма компенсации недостаточности тканевого дыхания
Виды гипоксии
Патофизиологическое обоснование методов повышения устойчивости к гипоксии
Патология углеводного обмена
Дефекты энергетического использования углеводов
Нарушение утилизации моносахаридов
Врожденные нарушения утилизации моносахаридов
Мукополисахаридозы
Типы недостаточности инсулина
Патология жирового обмена
Внутриклеточное метаболизирование транспортных форм липопротеидов
Гиперлипопротеидемии
Ожирение
Патология белкового обмена
Белково-энергетическая недостаточность
Частичное голодание
Недостаточность растепления и всасывания белков в кишечнике
Типовые нарушения синтеза сывороточных белков
Диспротеинемии
Типовые нарушения внутриклеточного обмена белков
Пуриновый обмен
Патология обмена витаминов
Патология обмена витамина C
Патология обмена витамина A
Патология обмена коферментной группа витаминов
Патология обмена гормоноподобной группы витаминов
Патология обмена незаменимых микроэлементов
Марганец, медь
Магний
Молибден, селен, хром, фтор
Типовые нарушения водно-электролитного обмена
Нарушения объемного гомеостаза
Нарушения внеклеточного осмотического гомеостаза
Нарушения внутриклеточного осмотического гомеостаза
Местные нарушения объемного и осмотического гомеостаза
Типовые нарушения обмена кальция
Типовые нарушения обмена фосфора
Типовые нарушения кислотно-основного состояния
Дисфункция буферных систем - нарушения кислотно-основного состояния
Неспецифическое острое воспаление
Соединительная ткань в процессе воспаления
Противовоспалительная защита
Медиаторы воспаления
Системные проявления острого воспаления
Динамика местного острого воспаления
Хроническое воспаление
Лихорадка
Типовые нарушения регенерации
Неспецифическая над клеточная регуляция клеточной регенерации
Специфические регуляторы клеточной регенерации
Малигнизации клеток
Химический канцерогенез
Физический канцерогенез
Вирусный канцерогенез
Особенности малигнизированных клеток
Самозащита малигнизированных клеток
Противоопухолевая защита организма
Опухолевая болезнь
Боль
Рецепторы болевой чувствительности
Проводящие пути боли
Антиноцицептивная система
Специфическая рецепция опиоидных пептидов
Механизмы действия опиоидных пептидов в ЦНС
Опосредованное действие опиоидных пептидов
Острая боль
Хроническая боль
Стресс
Острый физиологический стресс
Хронический физиологический стресс
Патологический стресс
Типовые нарушения иммунитета
Атопия
Тестирование гиперчувствительности немедленного типа, иммунная аутоагрессия
Болезни иммунных комплексов
Гиперчувствительность замедленного типа
Трансплантационная иммунопатология
Инфекционный процесс
Радиационное повреждение
Повреждающее действие высоких и низких температур
Температурный анализатор
Эфферентные звенья терморегуляции
Типовые нарушения теплового баланса в организме
Ожоговая болезнь
Система крови
Энзимопатические гемолитические анемии
Органические повреждения клеток эритроидного ряда
Экстракорпускулярные гемолитические анемии
Кровопотеря
Возрастные и функциональные изменения эритропоэза
Белая кровь
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы
Пул агранулоцитов
Пул лимфоидных клеток
Пул тромбоцитов
Лейкозы
Гемостаз
Противосвертывающая система крови
Фибринолитическая система крови
Нарушения гемостаза
Сердечно-сосудистая система
Нарушения автоматизма сердца
Номотопные аритмии
Гетеротопные аритмии
Сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам неповрежденного сердца - сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам поврежденного сердца - сердечная недостаточность
Миокардит
Тампонада сердца
Венечное кровообращение
Механизмы повреждения венечных сосудов
Постинфарктные осложнения
Механизмы повреждения сосудистой системы
Механизмы быстрой регуляции артериального давления
Механизмы долгосрочной регуляции артериального давления
Система микроциркуляции
Комбинированные повреждения артериальных сосудов
Алиментарные факторы в патогенезе артериальной гипертензии
Атеросклероз
Нарушения регуляции обмена липопротеидов - атеросклероз
Патология лимфатической системы
Патология венозной системы
Дыхательная система
Нарушения нервной регуляции внешнего дыхания
Дыхательная недостаточность
Бронхиальная астма
Асфиксический синдром
Рестриктивная недостаточность дыхания
Отек легких
Патология плевры
Пищеварение в ротовой полости
Механизмы повреждений слизистой оболочки полости рта
Слюнные железы
Регуляция секреции слюнных желез
Нарушения деятельности слюнных желез
Жевание
Глотание
Пищеварительный транспортный конвейер
Нейроэндокринная регуляция моторной и секреторной функции желудка
Механизмы нарушения пищеварения в желудке
Гастрит
Механизмы язвообразования в желудке
Оперированный желудок
Пищеварение в кишечнике
Иммунная система тонкой кишки
Моторика тонкой кишки
Механизмы нарушения функций тонкой кишки
Острый перитонит
Пищеварение в толстой кишке
Типовые нарушения функции толстой кишки
Поджелудочная железа
Типовые нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы
Панкреатит
Печень
Защита гепатоцитов
Типовые нарушения функций гепатоцитов
Гепатит
Печеночная недостаточность
Генетические дефекты функций печени, регенерация
Желтуха
Желчевыводящие пути
Структура и функции почек
Типовые повреждения нефрона
Типовые нарушения функций почек
Почечная недостаточность
Мочевыводящие пути
Костная ткань скелета
Регуляция активности остеогенных клеток
Типовые нарушения опорно-двигательного аппарата
Компенсационная перестройка кости
Искусственная активация репаративного остеогенеза
Остеопатии
Артропатии
Типовые нарушения суставов
Артрит
Скелетные мышцы
Адаптация скелетных мышц к режиму работы
Типовые нарушения скелетных мышц
Нарушения нервно-мышечной передачи возбуждения и нейротрофических влияний
Общая характеристика гормонов
Типовые нарушения функций эндокринных клеток
Гипофиз
Эпифиз
Паращитовидные железы
Корковое вещество надпочечников
Щитовидная железа
Женская репродуктивная система
Гормональная дисфункция у женщин
Мужская репродуктивная система
Типовые нарушения функций яичек и придатков
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин
Типовые нарушения функций предстательной железы
Врожденная дисфункция гормональной регуляции репродуктивной функции у мужчин

Пути возможного транспорта патогенных факторов в клетку контролируются разными видами клеточных защитных механизмов.
Надмембранный (экзоклеточный) механизм защиты связан с формированием гликокаликса — сравнительно толстой, особенно на поверхности микроворсинок кишечного эпителия, надклеточной оболочки, состоящей из гликопротеидов, гликолипидов, протеогликанов, поверхностных белков, синтезируемых при участии аппарата Гольджи. Сиаловые кислоты, входящие в состав гликокаликса, обладают отрицательным электрическим зарядом и передают его внешней поверхности цитоплазматической мембраны. Гликокаликс служит инструментом распознавания клеток своего вида. Он предотвращает аутолиз клеток и обеспечивает адгезивные и когезивные связи между клетками в тканях и органах. Мембранные механизмы защиты зависят от количества и состава белков, ганглиозидов, фосфолипидов, гликолипидов и холестерина в цитолемме. В защите цитолеммы важную роль играют липидные субстраты, основными компонентами которых являются фосфатидилэтаноламин и фосфатидилхолин. Липиды мембран определяют их текучесть, электрический заряд, проницаемость и активность многих мембраносвязанных ферментов.

Внутриклеточная защита представлена несколькими системами, лимитирующими в норме скорость течения обменных процессов. Эти процессы оптимально могут протекать только при нормальном парциальном напряжении кислорода в клетках (РО2 — 4—6 мм рт.ст.)· В безъядерных клетках (эритроциты) во внутриклеточной защите доминирующую роль играет функционирование цитоплазменных систем — глутатионовой, аскорбиновой и токофероловой, препятствующих перекисному окислению липидов. В ядросодержащих клетках наиболее важным звеном, поддерживающим энергетическое снабжение и определяющим внутриклеточный гомеостаз, являются клеточное дыхание и фосфорилирование — центральный механизм регуляции активности. В динамике физиологических процессов во всех клетках с аэробным метаболизмом постоянно используется основной путь активации молекулярного кислорода — восстановление его с помощью одного электрона в активных центрах ферментов. Активаторами молекулярного кислорода являются также комплексы Fe2+—аскорбинат для всех мембранных структур и комплекс Fe2+—никотин- амиддинуклеотидфосфат для мембран главным образом эндоплазматической сети. В норме клетка утилизирует до 98 % кислорода путем реакций с цитохромом аЗ, который является терминальным цитохромом в дыхательной цепи митохондрий. Небольшое количество кислорода (1—2 %), не использованное в реакциях с цитохромом а3, путем переноса одного электрона на молекулу кислорода превращается в супероксидный анион-радикал О2 или Н2О2. Супероксид способен легко диффундировать на значительном протяжении. Перенос двух электронов формирует вначале пероксианион кислорода, а затем перекись водорода, которые беспрепятственно диффундируют в пределах клетки, но не обладают высокой окислительной способностью.
В низкой (физиологической) концентрации в клетках свободные радикалы и перекисные соединения представляют собой продукты нормального метаболизма, которые образуются в процессе клеточного дыхания. Источниками активных форм кислорода в клетках являются митохондрии, в которых даже в норме происходит утечка около 2 % кислорода в виде супероксидного аниона и перекиси водорода. Активные формы кислорода также образует система ксантиноксидазы. Она продуцирует Ο, который образуется из НАД-зависимой ксантиндегидрогеназы путем ограниченного протеолиза либо путем окисления тиоловых групп фермента. Помимо постоянно действующих внутриклеточных источников активных форм кислорода в организме, не менее важную роль играют некоторые виды клеток, высвобождающие свободные радикалы только при возбуждении (микрофаги, эозинофилы).

Образование свободных радикалов и антиоксидантная защита

Активированные нейтрофилы, эозинофилы, моноциты продуцируют O и другие активные радикалы при участии НАДФ-оксидазы мембран. Местное высвобождение активных форм радикалов способствует усилению фагоцитарной функции этих клеток. В норме ферментативное перекисное окисление является этапом синтеза биоактивных метаболитов — простагландинов, стероидных гормонов и др. Физиологическая концентрация свободных радикалов и перекисных соединений в клетке поддерживается в результате функционирования антиоксидантных систем.
В клетках функционируют антирадикальная, антикислородная и антиперекисные системы. Антирадикальная и антикислородная системы ингибируют процессы перекисного окисления липидов. Антирадикальная цепь — это поток Н+-ионов от процессов энзиматического окисления (цикл Кребса, пентозофосфатный цикл, бета- окисление жирных кислот) и комплексы обратимых окисленно-восстановленных состояний глутатиона, аскорбата и токоферолов. Цепь глутатион — аскорбат обеспечивает поток Н+ от фонда НАД-ФН и НАД-Н к токоферолу (полифенолам). Эти процессы ведут к восстановлению и инактивации свободных радикалов. В антиоксидантной защите клеток участвует также мелатонин — гормон шишковидной железы, высвобождение которого в кровь подчиняется циркадному ритму с максимальной секрецией в ночные часы. Независимый от шишковидной железы синтез меланотонина происходит в ретине глаза, в энтерохромаффинных клетках кишечника. Через посредство специфических рецепторов меланотонин легко проникает в клетки, где он выполняет роль антиоксиданта с наиболее выраженным сродством к токсичному гидроксильному радикалу ( ОН). Ферментативная детоксикация активных форм кислорода осуществляется супероксидисмутазой по схеме: О2 + О2 + 2Н+ -» О2 + Н2О2. Затем происходит разрушение перекиси водорода каталазой, пероксидазой различной субстратной специфичности. Синглетный кислород инактивируется при участии токоферола и селена. Токоферол — наиболее распространенный липидный антиоксидант, способный взаимодействовать со свободными радикалами и с различными продуктами перекисного окисления липидов. Эффект связан с его способностью встраиваться в мембраны за счет специфического реагирования с полиненасыщенными жирными кислотами фосфолипидов — важнейшими компонентами клеточных мембран. Селен вступает в реакцию со свободными радикалами ненасыщенных жирных кислот, активирует синтез внутриклеточных антиоксидантов и тем самым заметно повышает резистентность клеточных мембран к действию продуктов перекисного окисления липидов. Ферментативная детоксикация гидроперекисей липидов осуществляется глутатионпероксидазой, НАДФН- и НАДН-зависимыми пероксидазами и каталазой. При инактивации свободных радикалов на основе кислорода конечными продуктами являются вода и молекулярный кислород. В норме концентрация антиоксидантных ферментов в клетке пропорциональна количеству субстратов — активных форм кислорода.
Лимитирование антиоксидантных систем клетки происходит за счет количественного поступления экзогенных антиоксидантов (витамины Е, С, РР, убихинон, биофлавоноиды, эрготионин и др.), нарушения клеточного гомеостаза, скорости регенерирования НАДФН и НАДН уровнем ферментативного катаболизма, а также за счет изменений активности внутриклеточных ферментов, элиминирующих перекиси (пероксидазы), и ферментов, восстанавливающих антиоксиданты (редуктазы). Срыв любого звена, особенно дыхания, вызывает угнетение эффективности действия антиоксидантных систем клетки. Так, снижение интенсивности дыхания клетки на 30 % повышает РО2 в ней с 4 до 34 мм рт.ст., что резко увеличивает образование активных радикалов. Чрезмерное образование свободных радикалов (О2, ОН- и др.) происходит в результате неконтролируемой активации основных путей их синтеза (моновалентное восстановление О2 ферментативным путем с участием цитохрома Р-450, ксантиноксидазы, альдегидоксидазы и других ферментов). Избыток свободных радикалов вызывает ряд грубых нарушений метаболизма и функции клеток. Так, токсичность супероксидного радикала и его производного — синглетного кислорода — проявляется в виде окисления SH-групп и остатков триптофана в ферментах, что вызывает их инактивацию. Перекисное окисление жиров представлено окислением ненасыщенных жирных кислот с образованием продуктов распада, включающих альдегиды, кетоны, липидные гидроперекиси, малональдегид и короткоцепочечные алканы (этан, пентан). При образовании активных радикалов происходит разрыв мембран, нарушается структура ДНК, что ведет к появлению и накоплению мутаций. Конформационные изменения белковых молекул (фрагментация, деполимеризация, полимеризация) возникают в результате окисления свободными радикалами входящих в состав белковой молекулы метионина, гистидина, тирозина, триптофана, пролина. При конформационных изменениях устойчивость белковых молекул к ферментативному гидролизу значительно снижается, приближаясь к таковой при гидролизе чужеродных белков. Следствием указанных повреждений является усиление образования в митохондриях Н2О2 и супероксиданиона О2 — источника синглетного кислорода О2 и высокореакционного радикала ОН. При увеличении концентрации 02 возникают индукция перекисного окисления липидов, нарушение функции клеточных мембран. Окисление свободными радикалами тиогрупп вызывает снижение активности Nа+/Са2+-обменного механизма и Na+/K+-ATФaзы цитоплазматических мембран. Усиление свободнорадикальных процессов и повреждение обмена белков, углеводов и ДНК нарушается также и за счет развития недостаточности системы детоксикации в клетке. Усиление свободнорадикального повреждения генома приводит к подавлению деления клеток, накоплению инертных полимеров — продуктов «сшивки» и полимеризации, а при необратимых повреждениях биомолекул — к гибели клетки. Помимо антиоксидантной, клетка обладает другими мощными системами защиты.
Микросомальная монооксигеназная система максимально представлена в клетках печени и меньше — в клетках других органов. Она представляет собой мембраносвязанный ферментативный комплекс, состоящий из терминального компонента цитохрома Р-450 и цепи транспорта электронов.
Микросомальная система обеспечивает обезвреживание патогенных агентов при участии в основном НАДФН-цитохром С-редуктазы, НАДН2 и кислорода за счет немедленного катализа. Проникающие в клетку низкомолекулярные экзогенные липофильные ксенобиотики окисляются в гладкой эндоплазматической сети клеток печени, легких, желудочно- кишечного тракта, лимфоидной системы, почек и кожи. При окислении ксенобиотиков увеличивается полярность их молекул, уменьшается растворимость в липидах; они быстрее выводятся из клеток. Гидрофильные ионизированные молекулы выделяются в неизменном виде. В процессах микросомального окисления органических веществ могут образовываться промежуточные токсичные, канцерогенные или мутагенные соединения.
Лизосомальная система содержит ферменты, расщепляющие нуклеиновые кислоты, белки, полисахариды и другие продукты при участии кислых гидролаз. В лизосомах метаболизируются фагоцитированные субстраты, поврежденные внутриклеточные органеллы путем образования фаголизосом, закисления их содержимого и активации кислых гидролаз. До 90 % белковосодержащих продуктов подвергается в фаголизосомах быстрому разрушению, небольшое количество (около 10 %) депонируется в виде «малых» лизосом. Постепенное разрушение их может приводить к высвобождению антигенов, что играет важную роль в иммуногенезе.
Защита клеток за счет конъюгации ксенобиотиков с небольшими по размеру эндогенными молекулами и образованием парных соединений сосредоточена на мембранах эндоплазматической сети, митохондриях и цитозоле (табл. 6).
Таблица 6. Системы конъюгации клетки (по С.Н. Голикову и соавт., 1986)


Тип
конъюгации

Локализация реакций конъюгации

Донор
макроэргов

Глюкуроцидный

Эндоплазматическая
сеть

Уридиндифосфат-глюкуроновая кислота

Сульфатный

Цитозоль

3-Фосфоадено-
зил-5-фосфо-
сульфат

Глутатионовый

Цитозоль, эндоплазматическая сеть

Ацетил-КоА

Аминокислот
ный

Митохондрии, эндоплазматическая сеть, возможно, лизосомы

КоА

Метилирова
ние

Цитозоль, эндоплазматическая сеть

S-аденозил-
метионин

Ацетилирова
ние

Цитозоль

Ацетил-КоА

Конъюгирование ксенобиотиков вызывает их инактивацию без образования промежуточных канцерогенных, токсичных и мутагенных продуктов. Выделяемые из клеток во внеклеточную среду конъюгаты утрачивают липофильность, способность проникать через цитоплазматическую мембрану, в результате чего они легко удаляются из организма с экскретами — желчью и др. Внутриклеточная защита может резко ослабляться в случаях нарушений метаболизма ксенобиотиков при повреждениях фосфолипидов микросом (угнетение микросомального окисления), дефиците полине- насыщенных жирных кислот (изменение активности ферментов, участвующих в распаде ксенобиотиков), авитаминозах С, А, Е (уменьшение защиты фосфолипидов от повреждающего действия перекисных соединений).



 
« Основы иммунологии (Ярилин)   Основы педиатрии »