Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы патологической физиологии

Повреждение клетки - Основы патологической физиологии

Оглавление
Основы патологической физиологии
Основы учения о здоровье, предболезни и болезни
Внутренние причинные факторы
Роль условий в происхождении болезни
Патогенез
Общие механизмы патологических процессов
Формирование симптоматики болезни
Методы патологической физиологии
Барьерные механизмы
Гематоэпителиальные барьеры
Гематолимфатический барьер
Гистогематические барьеры
Циркуляторно-органные барьеры
Параиммунитет
Неспецифическая клеточная защита
Специфическая иммунная защита
Метаболизм антигенов
Антитела
Регуляция антителообразования
Реакции антиген-антитело
Иммунодефициты
Специфическая клеточная защита
Типовые клеточные патологические процессы
Типовые нарушения клеточной защиты
Повреждение клетки
Патохимические проявления повреждения клетки
Повреждение цитоплазматической мембраны
Нарушение трансмембранного транспорта
Нарушение рецепторной функции мембран
Функции органелл в поврежденной клетке
Цитозоль поврежденной клетки
Ядро поврежденной клетки, типовые нарушения
Патологические процессы при общих нарушениях обмена веществ
Типовые нарушения механизма компенсации недостаточности тканевого дыхания
Виды гипоксии
Патофизиологическое обоснование методов повышения устойчивости к гипоксии
Патология углеводного обмена
Дефекты энергетического использования углеводов
Нарушение утилизации моносахаридов
Врожденные нарушения утилизации моносахаридов
Мукополисахаридозы
Типы недостаточности инсулина
Патология жирового обмена
Внутриклеточное метаболизирование транспортных форм липопротеидов
Гиперлипопротеидемии
Ожирение
Патология белкового обмена
Белково-энергетическая недостаточность
Частичное голодание
Недостаточность растепления и всасывания белков в кишечнике
Типовые нарушения синтеза сывороточных белков
Диспротеинемии
Типовые нарушения внутриклеточного обмена белков
Пуриновый обмен
Патология обмена витаминов
Патология обмена витамина C
Патология обмена витамина A
Патология обмена коферментной группа витаминов
Патология обмена гормоноподобной группы витаминов
Патология обмена незаменимых микроэлементов
Марганец, медь
Магний
Молибден, селен, хром, фтор
Типовые нарушения водно-электролитного обмена
Нарушения объемного гомеостаза
Нарушения внеклеточного осмотического гомеостаза
Нарушения внутриклеточного осмотического гомеостаза
Местные нарушения объемного и осмотического гомеостаза
Типовые нарушения обмена кальция
Типовые нарушения обмена фосфора
Типовые нарушения кислотно-основного состояния
Дисфункция буферных систем - нарушения кислотно-основного состояния
Неспецифическое острое воспаление
Соединительная ткань в процессе воспаления
Противовоспалительная защита
Медиаторы воспаления
Системные проявления острого воспаления
Динамика местного острого воспаления
Хроническое воспаление
Лихорадка
Типовые нарушения регенерации
Неспецифическая над клеточная регуляция клеточной регенерации
Специфические регуляторы клеточной регенерации
Малигнизации клеток
Химический канцерогенез
Физический канцерогенез
Вирусный канцерогенез
Особенности малигнизированных клеток
Самозащита малигнизированных клеток
Противоопухолевая защита организма
Опухолевая болезнь
Боль
Рецепторы болевой чувствительности
Проводящие пути боли
Антиноцицептивная система
Специфическая рецепция опиоидных пептидов
Механизмы действия опиоидных пептидов в ЦНС
Опосредованное действие опиоидных пептидов
Острая боль
Хроническая боль
Стресс
Острый физиологический стресс
Хронический физиологический стресс
Патологический стресс
Типовые нарушения иммунитета
Атопия
Тестирование гиперчувствительности немедленного типа, иммунная аутоагрессия
Болезни иммунных комплексов
Гиперчувствительность замедленного типа
Трансплантационная иммунопатология
Инфекционный процесс
Радиационное повреждение
Повреждающее действие высоких и низких температур
Температурный анализатор
Эфферентные звенья терморегуляции
Типовые нарушения теплового баланса в организме
Ожоговая болезнь
Система крови
Энзимопатические гемолитические анемии
Органические повреждения клеток эритроидного ряда
Экстракорпускулярные гемолитические анемии
Кровопотеря
Возрастные и функциональные изменения эритропоэза
Белая кровь
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы
Пул агранулоцитов
Пул лимфоидных клеток
Пул тромбоцитов
Лейкозы
Гемостаз
Противосвертывающая система крови
Фибринолитическая система крови
Нарушения гемостаза
Сердечно-сосудистая система
Нарушения автоматизма сердца
Номотопные аритмии
Гетеротопные аритмии
Сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам неповрежденного сердца - сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам поврежденного сердца - сердечная недостаточность
Миокардит
Тампонада сердца
Венечное кровообращение
Механизмы повреждения венечных сосудов
Постинфарктные осложнения
Механизмы повреждения сосудистой системы
Механизмы быстрой регуляции артериального давления
Механизмы долгосрочной регуляции артериального давления
Система микроциркуляции
Комбинированные повреждения артериальных сосудов
Алиментарные факторы в патогенезе артериальной гипертензии
Атеросклероз
Нарушения регуляции обмена липопротеидов - атеросклероз
Патология лимфатической системы
Патология венозной системы
Дыхательная система
Нарушения нервной регуляции внешнего дыхания
Дыхательная недостаточность
Бронхиальная астма
Асфиксический синдром
Рестриктивная недостаточность дыхания
Отек легких
Патология плевры
Пищеварение в ротовой полости
Механизмы повреждений слизистой оболочки полости рта
Слюнные железы
Регуляция секреции слюнных желез
Нарушения деятельности слюнных желез
Жевание
Глотание
Пищеварительный транспортный конвейер
Нейроэндокринная регуляция моторной и секреторной функции желудка
Механизмы нарушения пищеварения в желудке
Гастрит
Механизмы язвообразования в желудке
Оперированный желудок
Пищеварение в кишечнике
Иммунная система тонкой кишки
Моторика тонкой кишки
Механизмы нарушения функций тонкой кишки
Острый перитонит
Пищеварение в толстой кишке
Типовые нарушения функции толстой кишки
Поджелудочная железа
Типовые нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы
Панкреатит
Печень
Защита гепатоцитов
Типовые нарушения функций гепатоцитов
Гепатит
Печеночная недостаточность
Генетические дефекты функций печени, регенерация
Желтуха
Желчевыводящие пути
Структура и функции почек
Типовые повреждения нефрона
Типовые нарушения функций почек
Почечная недостаточность
Мочевыводящие пути
Костная ткань скелета
Регуляция активности остеогенных клеток
Типовые нарушения опорно-двигательного аппарата
Компенсационная перестройка кости
Искусственная активация репаративного остеогенеза
Остеопатии
Артропатии
Типовые нарушения суставов
Артрит
Скелетные мышцы
Адаптация скелетных мышц к режиму работы
Типовые нарушения скелетных мышц
Нарушения нервно-мышечной передачи возбуждения и нейротрофических влияний
Общая характеристика гормонов
Типовые нарушения функций эндокринных клеток
Гипофиз
Эпифиз
Паращитовидные железы
Корковое вещество надпочечников
Щитовидная железа
Женская репродуктивная система
Гормональная дисфункция у женщин
Мужская репродуктивная система
Типовые нарушения функций яичек и придатков
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин
Типовые нарушения функций предстательной железы
Врожденная дисфункция гормональной регуляции репродуктивной функции у мужчин

Парциальный некроз развивается при чрезмерном увеличении концентрации патогенных агентов в отдельных участках цитозоля в результате пино- и фагоцитоза. В этих случаях возникает местное ингибирование активности ферментных систем и энергозависимого транспорта в результате снижения конформационной подвижности макромолекул цитоплазмы и органелл при адсорбции на них патогенных агентов. Это вызывает формирование белкового барьера в цитоплазме и отграничение поврежденной части клетки от жизнеспособных участков демаркационной мембраной. Пораженный участок клетки уничтожается фагоцитами, после чего стимулируются процессы структурного и функционального восстановления клетки.
Субстратная адаптация — толерантность — обусловлена синтезом короткоживущего полипептидного фактора толерантности при систематическом воздействии на клетку ксенобиотиков. Накопление этого фактора в крови способствует экранированию им биомишеней, ускорению удаления чужеродных веществ из организма и сокращению времени их действия.
В защите клеток важную роль играют не только местные, но и генерализованные механизмы. Так, химически модифицированные ксенобиотики, присоединяясь к макромолекулярному белковому носителю, приобретают иммуногенность и тем самым включают специфические иммунные механизмы их удаления из организма. Аналогичным путем удаляются из организма ксенобиотики — макромолекулы с антигенными свойствами.
Недостаточность внутриклеточной защиты ведет к развитию острых и хронических повреждений клеток вплоть до их гибели. Повреждение и гибель клеток происходят в результате нарушений митотического деления (репродуктивная гибель) либо за счет развития процессов повреждения (структуры, метаболизма) в период, предшествующий вступлению клетки в митоз, и вне связи с циклом деления (интерфазная, немитотическая гибель).
Репродуктивная гибель свойственна делящимся популяциям клеток, наиболее чувствительным к действию патогенных факторов. При этом виде гибели клетка до полного прекращения деления часто проходит один или несколько митотических циклов. Дезинтеграция клетки происходит непосредственно в митозе или в течение последней интерфазы. Непосредственной причиной гибели клетки является нерепарируемый разрыв ДНК с разрушением упорядоченной структуры суперспиральной ДНК (хромосомные аберрации, поражения мембран, аппарата деления, механизма репликации ДНК, перестройка генома).
Интерфазная гибель полиэтиологична, связана с прямым или опосредованным повреждением структуры, метаболизма и функции. Для погибающих клеток характерно угнетение пластических процессов, особенно продукции белков, подавление специфических функций — активного движения, секреции и др. В основе повреждений лежит нарушение трофики — комплекса обменных процессов, поддерживающих жизнеспособность клетки. Дистрофия клеток — типовая элементарная структура любой болезни. Угнетение процессов синтеза включает химическую или физическую инактивацию ферментов, генетически обусловленную недостаточность или изменение свойств ферментов, дефицит или отсутствие субстратов для энзиматических процессов, отсутствие коэнзимов или микроэлементов, входящих в простетические группы ферментов. Происходит конкурентное торможение биохимических реакций при использовании химически похожих, но неметаболизируемых субстратов и, наконец, изменение структуры макромолекул (мембран и других структур). Степень нарушения метаболических процессов и функции клеток определяется количественной и качественной характеристикой, угнетения или торможения соответствующих ключевых ферментов. Основным фактором в регуляции физиологических процессов в клетках являются уровни Са2+ и pH, которые прямо воздействуют на секреторную, сократительную, пролиферативную функцию, индуцированную нейромедиаторами, факторами роста и другими биологически активными веществами. В основе повреждений обычно лежит недостаточность расположенных в плазматической мембране систем внутриклеточного контроля содержания Са2+, РО, поддержания оптимального pH (в норме pH 5,99) в различных звеньях. В обеспечении оптимальной величины внутриклеточных констант принимает участие Ка+-Н+-антипортер, который обеспечивает обмен Na+-H+ в соотношении 1:1. Эта система имеется во всех клетках человека и животных, особенно во внутренней мембране митохондрий. При ее участии регулируются pH цитозоля, объем клетки, трансэпителиальный транспорт Na+ и НСО3, а также способность клетки к пролиферации в ответ на внешние стимулы. Гормоны (инсулин, вазопрессин и др.) и факторы роста (эпидермальный фактор роста, фактор роста тромбоцитов) стимулируют Na+-H+- антипортер и тем самым увеличивают основность цитозоля за счет усиления поглощения Na+. Активация фактора роста происходит через посредство фосфатидилинозитоловой системы, протеинкиназы С, фосфорилирования системы Ка+-Н+-антипортер. При этом возрастает синтез ДНК и начинается рост клетки. Содержание протонов (критический pH) прямо отражается на активности ферментов, деятельности барьеров, рецепторов, функции нуклеиновых кислот. Трансмембранный протоновый градиент (или протон - движущая сила) и ток Н+ служит передатчиком энергии в клетке. Имеются системы, в которых утилизация Н+ служит сигналом для клеточного размножения, прямого внутриклеточного перемещения растворов и макромолекул. Отклонения pH от нормальных величин приводят к нарушению деятельности протон-связанного механизма передачи энергии, что вызывает метаболическую дисфункцию.
В генезе нарушений метаболизма и функции клеток важную роль играют изменения системы пассивного обмена, ионов СГ и HCOJ, деятельность Ка+-Са2+-антипортера, содержание Са2+ в эндоплазматической сети и митохондриях.
Изменение специфической функции поврежденных клеток наступает при всех процессах, ведущих к нарушениям формирования трансмембранной разницы потенциалов и деятельности ионных каналов. Утрата подвижности связана, как правило, с повреждением актиново-миозинового механизма или соответствующих микротубулярных структур, причем актиновые филаменты и микротрубочки внутри немышечных клеток являются исключительно лабильными и ранимыми элементами. Угнетение подвижности ресничек чаще всего связано с полимеризацией микротрубочек (сперматозоиды и др.).

Нарушения роста и размножения поврежденных клеток являются результатом дегенеративных или дистрофичных процессов (отек всей клетки или ее органелл, вакуолизация, частичный некроз, наличие инородных включений и др.). В зависимости от степени нарушения при острых и хронических повреждениях в клетках развиваются обратимые и необратимые патологические процессы.

Острое повреждение клетки

Обратимое острое повреждение возникает при воздействии на клетку патогенных факторов физической, химической и биологической природы, частично выключающих механизмы внутриклеточной защиты и ведущих к развитию стадийного патологического процесса.
В стадии альтерации патогенный фактор фиксируется на компонентах цитоплазматической мембраны, угнетается активность Nа+-К+-АТФазы, ослабляется деятельность ионных насосов, развивается деполяризация. На фоне критического уровня деполяризации появляется спонтанная деятельность клетки (преддепрессивная гиперактивность), но при дальнейшем снижении уровня деполяризации деятельность клетки угнетается, при этом нарушается функция рецепторов цитоплазматической мембраны, что приводит к ослаблению влияния нервно-гуморальных систем на поврежденную клетку. Возрастание пассивного транспорта Na+, Са2+, Сl в клетку и К+ из клетки способствует развитию гиперосмии; избыток Са2+ тормозит активность систем Na+, К+-АТФаз, обеспечивает высокий уровень проницаемости мембран, что ведет к возникновению отека и снижению концентрации патогенного фактора в клетке.
Увеличение продукции вторичного посредника, усиление метаболизма, развитие «мягкого» внутриклеточного ацидоза (снижение pH на 0,1—0,3) облегчает развитие компенсаторных реакций, обеспечивающих поддержание внутриклеточного гомеостаза. Снижение pH цитоплазмы при стимуляции анаэробных процессов приводит к уменьшению концентрации Са2+, умеренной активации процессов перекисного окисления, легким структурным изменениям митохондрий, разобщению окислительного фосфорилирования с дыханием, возрастанию анаэробного гликолиза, снижению синтеза и усилению распада макроэргов при достаточной концентрации О2 в клетке.
Стадия восстановления характеризуется возрастанием теплопродукции, стимуляцией процессов метаболизма при повышении температуры, усилением синтеза и эффективности действия защитных белков (лизоцим, интерферон, комплемент и др.), активацией антиоксидантной, монооксигеназной и лизосомальной защиты клетки, ускорением расщепления и удаления патогенных факторов. Восстановление и увеличение ундулирующих колебаний клеточной мембраны облегчает пассивный и активный транспорт, ускоряет утилизацию питательных веществ и выведение продуктов распада во внеклеточную среду. Активация процессов дерепрессии усиливает в ядре синтез и транспорт в цитозоль иРНК, повышает синтез белков, ферментов и вызывает постепенное восстановление анаболических и угнетение катаболических процессов, что способствует нормализации структуры и функции клетки.
Необратимое острое повреждение клетки возникает при всех видах некомпенсируемых нарушений обмена веществ, т.е. при воздействии на клетку патогенных факторов физической, химической и биологической природы, полностью подавляющих внутриклеточную защиту (активация системы комплемента, тяжелая гипоксия, цитолитическая вирусная инфекция, токсины животного и растительного происхождения, дыхательные яды и др.). Необратимое повреждение клетки развивается стадийно.
Стадия альтерации обусловлена фиксацией патогенного фактора на структурах цитоплазматической мембраны, их повреждением, развитием тяжелых нарушений энергозависимых звеньев метаболизма. Глубокое нарушение электрогенеза в связи с угнетением активности ионных насосов ведет к необычно быстрой деполяризации клетки. При достижении критического уровня деполяризации возникает короткая фаза предепрессивной гиперактивности, затем происходит угнетение возбудимости. Резкое увеличение проницаемости цитолеммы, накопление в цитоплазме Na+, Сl, Са2+ и утрата К+ вызывают гиперосмию цитозоля, отек клетки при сохранении высокой концентрации патогенного фактора. В повреждаемых клетках чрезмерно активируется продукция вторичных посредников, резко стимулируются процессы катаболизма, снижается синтез АТФ и других макроэргов. Угнетаются окислительные процессы в митохондриях и цитоплазме, изменяется структура митохондрий и эндоплазматической сети, уменьшается число рибосом в полисомах. Одновременно значительно возрастает активность микросомальной фосфорилазы. повышается содержание в микросомах Са2+ и происходит дальнейшее увеличение концентрации свободного Са2+ или комплекса Са - кальмодулин в цитоплазме за счет поступления Са2+ из внеклеточной среды и внутриклеточного его перераспределения. При накоплении Са2+ до критического уровня развиваются летальные повреждения клетки — активируются эндогенные фосфолипазы, в результате чего из мембранных фосфолипидов высвобождается арахидоновая кислота, которая под воздействием циклооксигеназы быстро метаболизируется в циклические эндоперекиси, а затем в простагландины (ПГ Е2, F2α, D2). Под воздействием другого фермента 5-липоксигеназы арахидоновая кислота превращается в гидроперекись арахидоновой кислоты, а затем в лейкотриен В4 и цистеинсодержащие лейкотриены С4, D4, Е4. Эти нарушения индуцируют развитие тотального повреждения мембран, которое потенцируется за счет активации перекисного окисления. При угнетении аэробных звеньев метаболизма активируется анаэробный гликолиз, возникает жесткий вне- и внутриклеточный ацидоз — pH снижается более чем на 0,3—0,5. В этих условиях активируются фосфорилазы, тормозится захват Са2+ компонентами эндоплазматической сети, индуцируется перекисное окисление липидов мембранных структур, быстро угнетается синтез белков, макроэргов, происходит лабилизации лизосом, что индуцирует в клетке процессы аутолиза.
Стадия агонии клетки характеризуется почти полным угнетением окислительно-восстановительных процессов, очень сильным увеличением проницаемости всех мембран клетки, тяжелым ацидозом, отеком, разрушением лизосомальными ферментами субстратов цитозоля и ядра, плазмолизом, повреждением мембран ядра. На поверхности и внутри цитозоля появляются водосодержащие вакуоли, развивается массивный отек митохондрий, эндоплазматической сети, образуются перинуклеарные вакуоли, фрагментации ядер, выделение поврежденной клеткой продуктов, привлекающих фагоциты.
Стадия смерти клетки соответствует полному исчезновению градиента концентрации веществ вне- и внутри клетки, что происходит в результате свободного доступа их в клетку из окружающей среды. Установление осмотического и онкотического равновесия происходит при тотальном разрушении цитоплазматической мембраны, органелл и ядерного вещества. Некроз клетки сочетается с накоплением в цитоплазме Са2+, который играет критическую роль в ее гибели.

Хроническое повреждение

В отличие от острых хронические повреждения клеток с репродуктивной и интерфазной их гибелью более многообразны. Существует несколько видов гибели клеток, которые отражают разный характер необратимых хронических повреждений.
Программируемая гибель — закономерная смерть клеток на разных стадиях эмбриогенеза в связи с нарушением всех видов взаимодействия между поверхностными мембранами, а также появлением пока не идентифицированных губительных химических факторов эндогенного происхождения, воздействующих на генетический аппарат ядра клетки и вызывающих инактивацию генетического материала.
Физиологическая гибель — конечный этап дифференцировки, нарушение всех видов интеграции функций поверхностных мембран, органелл, ядра, появление в клетках химических факторов, нарушающих обменные процессы на разных уровнях организации. В стареющих клетках снижается отношение РНК/ДНК, повышается содержание гистонов, угнетается активность РНКазы. В постмитотических стареющих клетках в результате первичных повреждений ДНК и изменения генетического кода нарушается синтез специфических ферментов, что ведет к образованию белков с содержанием несоответствующих стандарту аминокислот. Это нарушает регуляторную функцию белков, деятельность ионных насосов, в результате чего возникает патологическая гиперполяризация цитоплазматической мембраны, ведущая к ослаблению первичного контроля трофических процессов. Появляется дефицит синтеза и экспрессии специфических мембранных рецепторов, снижается восприятие клеткой нейромедиаторов, гормонов, регуляторных пептидов, возникает недостаточность надежности гипоталамических механизмов регуляции синтеза белка в стареющих клетках. Активация неконтролируемых свободнорадикальных реакций и накопление продуктов этих реакций в цитоплазме ведет к возрастанию уровня поляризации макромолекул, что служит причиной появления «сшивок» белковых молекул и нарушения их физико-химических свойств. В этих случаях нарушается функция митохондрий и других органелл, особенно в высокодифференцированных клетках. В них увеличивается число лизосом, утрачивается эндоплазматическая сеть, возрастает накопление неметаболизируемых продуктов — липофусцина, амилоида и др., а также снижается способность к делению. Изменение генетической регуляции протеолиза в стареющих клетках является результатом ошибочного копирования ДНК, неустойчивости генетической информации вследствие уменьшения повторяемости отдельных генов и вариабельности химической структуры ДНК. Отклонения в генетической регуляции белкового синтеза ведут к нарушению считывания и преобразования, в результате чего в клетке происходит накопление нефункционирующих белков. В стареющих сморщивающихся или фрагментированных клетках появляются чужеродные белки — антигены клеточного старения с мол. м. 40 кДа. Эти антигены являются специфическими сигналами для включения иммунного механизма клеточного надзора. Связывание антигенов клеточного старения с аутоантителами класса G ведет к удалению дефектных клеток макрофагальной системой. Помимо естественного старения, образование иммуноглобулинов такого класса индуцируется при хроническом повреждении клеток — эритроцитов при гемолитической анемии, при инфицировании их плазмодиями малярии, а также при альтерации многих других видов клеток. Удаление клеток, в том числе старых, с грубыми нарушениями структуры ДНК осуществляется без развития воспалительного процесса, в то время как при действии других причин гибели клеток они элиминируются в результате воспаления.
Апоптоз является главным путем запрограммированной гибели клеток, зависимым от экспрессии или угнетения активности специфических генов (р53, bсl-2). Апоптоз возникает на этапах индивидуального развития клеток, при метаморфозе, эндокринной атрофии клеток, отбраковке клеток, зараженных вирусами, поврежденных при одноэлектронном восстановлении кислорода, регрессии опухолей. При апоптозе происходит поэтапный регулируемый самораспад клеток на составляющие молекулы, далее используемые другими клетками организма. Этим апоптоз отличается от некроза — непреднамеренной гибели клеток с неконтролируемым высвобождением биологически активных веществ, с хаотическим нарушением обмена и наличием аутолиза. В апоптозе ключевую роль играют митохондрии. Самым ранним признаком апоптоза является деполяризация внутренней мембраны митохондрии, после чего в мембране появляются поры, пропускающие все низкомолекулярные ионы и неионизированные вещества с мол. м. менее 1,5 кДа. Митохондрии набухают и при участии кислорода окисляют нутриенты без запасания энергии в виде макроэргов. Затем происходит разрыв внешней оболочки митохондрии и из межмембранного пространства высвобождается белок с мол. м. около 50 кДа, который воздействует на ядро и вызывает развитие апоптоза.
Насильственная гибель клеток — смерть клетки при хроническом воздействии на нее экстремальных факторов — токсических продуктов, высокой температуры и др. В основе хронического патологического процесса, возникающего в клетках, лежат те же типовые механизмы повреждения метаболизма, что и при острых повреждениях клеток. Насильственная гибель клеток характеризуется осмотическим отеком, разрывами цитолеммы с последующим развитием воспалительного процесса.



 
« Основы иммунологии (Ярилин)   Основы педиатрии »