Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы патологической физиологии

Нарушение трансмембранного транспорта - Основы патологической физиологии

Оглавление
Основы патологической физиологии
Основы учения о здоровье, предболезни и болезни
Внутренние причинные факторы
Роль условий в происхождении болезни
Патогенез
Общие механизмы патологических процессов
Формирование симптоматики болезни
Методы патологической физиологии
Барьерные механизмы
Гематоэпителиальные барьеры
Гематолимфатический барьер
Гистогематические барьеры
Циркуляторно-органные барьеры
Параиммунитет
Неспецифическая клеточная защита
Специфическая иммунная защита
Метаболизм антигенов
Антитела
Регуляция антителообразования
Реакции антиген-антитело
Иммунодефициты
Специфическая клеточная защита
Типовые клеточные патологические процессы
Типовые нарушения клеточной защиты
Повреждение клетки
Патохимические проявления повреждения клетки
Повреждение цитоплазматической мембраны
Нарушение трансмембранного транспорта
Нарушение рецепторной функции мембран
Функции органелл в поврежденной клетке
Цитозоль поврежденной клетки
Ядро поврежденной клетки, типовые нарушения
Патологические процессы при общих нарушениях обмена веществ
Типовые нарушения механизма компенсации недостаточности тканевого дыхания
Виды гипоксии
Патофизиологическое обоснование методов повышения устойчивости к гипоксии
Патология углеводного обмена
Дефекты энергетического использования углеводов
Нарушение утилизации моносахаридов
Врожденные нарушения утилизации моносахаридов
Мукополисахаридозы
Типы недостаточности инсулина
Патология жирового обмена
Внутриклеточное метаболизирование транспортных форм липопротеидов
Гиперлипопротеидемии
Ожирение
Патология белкового обмена
Белково-энергетическая недостаточность
Частичное голодание
Недостаточность растепления и всасывания белков в кишечнике
Типовые нарушения синтеза сывороточных белков
Диспротеинемии
Типовые нарушения внутриклеточного обмена белков
Пуриновый обмен
Патология обмена витаминов
Патология обмена витамина C
Патология обмена витамина A
Патология обмена коферментной группа витаминов
Патология обмена гормоноподобной группы витаминов
Патология обмена незаменимых микроэлементов
Марганец, медь
Магний
Молибден, селен, хром, фтор
Типовые нарушения водно-электролитного обмена
Нарушения объемного гомеостаза
Нарушения внеклеточного осмотического гомеостаза
Нарушения внутриклеточного осмотического гомеостаза
Местные нарушения объемного и осмотического гомеостаза
Типовые нарушения обмена кальция
Типовые нарушения обмена фосфора
Типовые нарушения кислотно-основного состояния
Дисфункция буферных систем - нарушения кислотно-основного состояния
Неспецифическое острое воспаление
Соединительная ткань в процессе воспаления
Противовоспалительная защита
Медиаторы воспаления
Системные проявления острого воспаления
Динамика местного острого воспаления
Хроническое воспаление
Лихорадка
Типовые нарушения регенерации
Неспецифическая над клеточная регуляция клеточной регенерации
Специфические регуляторы клеточной регенерации
Малигнизации клеток
Химический канцерогенез
Физический канцерогенез
Вирусный канцерогенез
Особенности малигнизированных клеток
Самозащита малигнизированных клеток
Противоопухолевая защита организма
Опухолевая болезнь
Боль
Рецепторы болевой чувствительности
Проводящие пути боли
Антиноцицептивная система
Специфическая рецепция опиоидных пептидов
Механизмы действия опиоидных пептидов в ЦНС
Опосредованное действие опиоидных пептидов
Острая боль
Хроническая боль
Стресс
Острый физиологический стресс
Хронический физиологический стресс
Патологический стресс
Типовые нарушения иммунитета
Атопия
Тестирование гиперчувствительности немедленного типа, иммунная аутоагрессия
Болезни иммунных комплексов
Гиперчувствительность замедленного типа
Трансплантационная иммунопатология
Инфекционный процесс
Радиационное повреждение
Повреждающее действие высоких и низких температур
Температурный анализатор
Эфферентные звенья терморегуляции
Типовые нарушения теплового баланса в организме
Ожоговая болезнь
Система крови
Энзимопатические гемолитические анемии
Органические повреждения клеток эритроидного ряда
Экстракорпускулярные гемолитические анемии
Кровопотеря
Возрастные и функциональные изменения эритропоэза
Белая кровь
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы
Пул агранулоцитов
Пул лимфоидных клеток
Пул тромбоцитов
Лейкозы
Гемостаз
Противосвертывающая система крови
Фибринолитическая система крови
Нарушения гемостаза
Сердечно-сосудистая система
Нарушения автоматизма сердца
Номотопные аритмии
Гетеротопные аритмии
Сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам неповрежденного сердца - сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам поврежденного сердца - сердечная недостаточность
Миокардит
Тампонада сердца
Венечное кровообращение
Механизмы повреждения венечных сосудов
Постинфарктные осложнения
Механизмы повреждения сосудистой системы
Механизмы быстрой регуляции артериального давления
Механизмы долгосрочной регуляции артериального давления
Система микроциркуляции
Комбинированные повреждения артериальных сосудов
Алиментарные факторы в патогенезе артериальной гипертензии
Атеросклероз
Нарушения регуляции обмена липопротеидов - атеросклероз
Патология лимфатической системы
Патология венозной системы
Дыхательная система
Нарушения нервной регуляции внешнего дыхания
Дыхательная недостаточность
Бронхиальная астма
Асфиксический синдром
Рестриктивная недостаточность дыхания
Отек легких
Патология плевры
Пищеварение в ротовой полости
Механизмы повреждений слизистой оболочки полости рта
Слюнные железы
Регуляция секреции слюнных желез
Нарушения деятельности слюнных желез
Жевание
Глотание
Пищеварительный транспортный конвейер
Нейроэндокринная регуляция моторной и секреторной функции желудка
Механизмы нарушения пищеварения в желудке
Гастрит
Механизмы язвообразования в желудке
Оперированный желудок
Пищеварение в кишечнике
Иммунная система тонкой кишки
Моторика тонкой кишки
Механизмы нарушения функций тонкой кишки
Острый перитонит
Пищеварение в толстой кишке
Типовые нарушения функции толстой кишки
Поджелудочная железа
Типовые нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы
Панкреатит
Печень
Защита гепатоцитов
Типовые нарушения функций гепатоцитов
Гепатит
Печеночная недостаточность
Генетические дефекты функций печени, регенерация
Желтуха
Желчевыводящие пути
Структура и функции почек
Типовые повреждения нефрона
Типовые нарушения функций почек
Почечная недостаточность
Мочевыводящие пути
Костная ткань скелета
Регуляция активности остеогенных клеток
Типовые нарушения опорно-двигательного аппарата
Компенсационная перестройка кости
Искусственная активация репаративного остеогенеза
Остеопатии
Артропатии
Типовые нарушения суставов
Артрит
Скелетные мышцы
Адаптация скелетных мышц к режиму работы
Типовые нарушения скелетных мышц
Нарушения нервно-мышечной передачи возбуждения и нейротрофических влияний
Общая характеристика гормонов
Типовые нарушения функций эндокринных клеток
Гипофиз
Эпифиз
Паращитовидные железы
Корковое вещество надпочечников
Щитовидная железа
Женская репродуктивная система
Гормональная дисфункция у женщин
Мужская репродуктивная система
Типовые нарушения функций яичек и придатков
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин
Типовые нарушения функций предстательной железы
Врожденная дисфункция гормональной регуляции репродуктивной функции у мужчин

Структурная и функциональная асимметрия цитоплазматической мембраны обеспечивает трансмембранное перемещение воды, катионов и анионов в результате взаимодействия векторных величин разной амплитуды: одной — направленной внутрь клетки, другой — наружу. Цитолемма обладает проницаемостью для воды, на несколько порядков превышающей проницаемость для наиболее «проходимых» ионов. Осмотическая вода транспортируется через цитолемму через поры, в которых имеется трение между молекулами воды и трение между водой и растворенными молекулами. Катионы и анионы проникают через цитоплазматическую мембрану в основном путем использования систем котранспорта и противотранспорта. Противотранспорт и котранспорт многих метаболитов через цитолемму связан с переносом Na+ или Н+ за счет электрохимического градиента. Ионный градиент и потоки ионов через цитолемму обеспечивают многие функции клетки — возбуждение нейронов и мышечных волокон, трансэпителиальную секрецию, абсорбцию и др. Причины и функциональные проявления повреждений цитоплазматической мембраны многообразны.
В регуляции объема клетки роль цитоплазматической мембраны определяется сократительными белками и работой ионных насосов, на функцию которых оказывают влияние многочисленные патогенные факторы. Ионные насосы формируют неуправляемые ионные токи путем постоянного транспорта ионов через цитоплазматическую мембрану за счет энергии клеточного метаболизма; на это затрачивается до 15—40 % от общего количества высвобождаемой энергии. В результате создаются трансмембранные электрохимические градиенты основных неорганических ионов — Na+, К+, Са2+, Mg2+ и образуется трансмембранный потенциал (МП). В возбудимых клетках (нейроны, исчерченные скелетные мышечные волокна и др.) МП достигает величины —80 мВ; в невозбудимых клетках (фибробласты и др.) величина МП обычно не превышает —20—40 мВ. Величина МП зависит от концентрационного градиента для каждого иона, по отношению к которому цитолемма проницаема, и от активного трансмембранного транспорта ионов. В состоянии физиологического покоя проводимость мембраны для К+ приблизительно в 10 раз больше, чем для Na . Концентрационный градиент устанавливается Nа+/К+-насосом, который обеспечивает выход из клетки 3 ионов Na+ и вход 2 ионов К+. Источником энергии является АТФ, в связи с чем транспорт Na+ и К+ сопряжен с активностью АТФазы. Na+— К+-зависимая АТФаза — интегральный компонент Na+/K+-Hacoca в биологических мембранах, тесно связанный с липидным окружением и обладающий строгими векторными свойствами. Поддержание электрохимического градиента Na+ и К+ через клеточные мембраны жизненно необходимо для регуляции ионного и водного баланса между вне- и внутриклеточной средой. Активация Na+— К+-зависимой АТФазы происходит при наличии Na+ на внутренней поверхности мембраны и К+ — на наружной поверхности. Транспорт ионов может идти в обоих направлениях. Повышение концентрации внеклеточного К+ делает равновесный мембранный потенциал для калия более позитивным, что лежит в основе деполяризации. Уменьшение концентрации внеклеточного калия сдвигает равновесный потенциал для К+ в негативном направлении и вызывает гиперполяризацию цитоплазматической мембраны.
Для сохранения электронейтральности внутри- и внеклеточные катионы сбалансированы анионами. Внутри клетки сбалансирование происходит при участии белков, органических и неорганических кислот, преимущественно фосфатов. Вне клетки такую функцию берут на себя ионы НСО и Сl. При изменениях мембранной проницаемости модулируется величина МП; снижение или повышение величины МП в свою очередь может изменять проницаемость мембраны для ионов. Угнетение активности Na+/K+-Hacoca сопряжено с нарушениями величины основных показателей цитоплазмы — РС02, Р02, pH.
Электронейтральный (пассивный) трансмембранный ионный транспорт полноценно осуществляется только в условиях поддержания нормальной внутриклеточной ионной концентрации за счет эквимолярного обмена Na+-H+, НСО3 -Сl, симпорта Na+ и К+, К+ и С1. Активация электронейтрального Na+— К+-обмена может приводить к значительной гиперполяризации цитоплазматической мембраны. При электронейтральном обмене Na+ или К+ с другими ионами (Na+—Са2+-обмен) возможно уменьшение величины МП. В электрически невозбудимых клетках (эритроцитах и др.) пассивный транспорт не зависит от концентрации Са2+ в цитоплазме.
Дефекты электронейтрального ионного транспорта возникают в условиях нарушений внутриклеточной ионной концентрации и служат дополнительным фактором, потенцирующим нарушения метаболизма при развитии отека клетки. Усиление или угнетение обмена Na+—Н+, Сl—НСО3 являются одним из важных звеньев механизма, нарушений кислотно-основного равновесия. Активация обмена Na+ или К+ с другими ионами (Са2+ и др.) вызывает развитие деполяризационного смещения мембранного потенциала, свойственного альтерации цитоплазматической мембраны.
Типовые нарушения возбудимости клеток определяются дефектами создания трансмембранной разницы потенциалов (МП) при участии неуправляемых ионных токов, придающих клетке способность к восприятию возбуждающих и тормозящих стимулов с участием ионных каналов. Каналы формируются протеинами, встроенными в липидный бислой цитоплазматической мембраны. При определенных условиях они образуют поры, через которые ионы могут транспортироваться внутрь по электрохимическому градиенту. Ионные каналы классифицируют по энергии их активации. В возбудимых тканях имеются потенциалзависимые и хемозависимые каналы, которые изменяют свою конформацию, когда специфические молекулы связываются с рецепторной частью белка. Каналы подразделяют на первичные и вторичные лигандсвязывающие каналы. Первичные каналы изменяют ионное проведение непосредственно при связывании лиганда (без включения вторичного посредника — ацетилхолин, ГАМК- глицин — управляемые). Вторичные лиганд- связывающие каналы зависят от реакций с молекулами, которые активируются благодаря другим клеточным факторам (связывание с дистантными рецепторами, изменение метаболизма и др. — Са2+-, G-протеин-, цАМФ- управляемые каналы). Модуляция их заключается в изменениях энергетического уровня метаболизма на условия раскрытия или закрытия каналов. Компоненты потенциал- и хемозависимых ионных каналов синтезируются в клетке и встраиваются изнутри в цитоплазматическую мембрану, функционируют в ней некоторое время, не требуя энергетических затрат, так как активация ионных каналов происходит за счет внутренних конформационных перестроек, индуцируемых внешним стимулом, — изменением трансмембранного электрического поля или химической реакцией с рецепторным веществом.
Потенциалзависимые ионные каналы — сенсорные устройства, реагирующие на изменение МП, обладают «воротным» механизмом движения заряда и воротным током. Воротные токи отражают изменения положения внутри мембранных заряженных частиц, связанных с потенциалзависимым образованием №+-каналов. Воротные токи более быстрые по сравнению с Nа+-током, так как они становятся максимальными за период менее 5—10 мс и необходимы для достижения МП критического уровня. Электроуправляемые Na+- и большая часть К+-каналов обеспечивают поддержание оптимального заряда поверхностной мембраны, а также заряд мембранной емкости, необходимой для генерации самораспространяющегося электрического импульса.
Электроуправляемые Са -каналы функционируют при активации постоянного фосфорилирования системами цАМФ-зависимых протеиназ. Основная их роль — сопряжение мембранных и цитоплазматических процессов (выделение медиаторов и гормонов, активация внутриклеточного транспорта и др.).
Дефекты электрозависимого ионного транспорта через каналы возникают при нарушениях конформации Ка+/К+-каналов, регулируемых электрическим полем внутри мембраны, с расположением «ворот» вблизи края поры, обращенной внутрь клетки. Они проявляются в виде увеличения длительности конформационных изменений (более 30 мкс — 10 мс), избирательного нарушения деятельности Na+-Hacoca (тетродотоксин), К+-насоса (тетраэтиламмоний, цианиды), обоюдного нарушения Na+ и К+ насоса (уабаин и др.). При недостаточном обеспечении трансмембранной разницы зарядов через мембрану и заряда емкости мембраны нарушается генерация самораспространяющихся импульсов в возбудимых клетках (нервных, мышечных и др.). Na+- и большая часть калиевых каналов могут долго функционировать при разобщении связи поверхностной мембраны с метаболическими системами цитоплазмы клетки.
При нарушениях конформации Са2+-каналов, функционирующих при активации постоянного фосфорилирования системами цАМФ-зависимых протеинкиназ, возникают дефекты сопряжения мембранных и цитоплазматических процессов (неадекватное выделение медиаторов, гормонов, стимуляция внутриклеточного транспорта).
Мембраногенные нарушения функционального состояния клетки, связанные с изменением состава липидно-белкового слоя, определяются изменениями электрического заряда, проницаемости, текучести цитоплазматической мембраны, активности многих мембраносвязанных ферментов. Доминирующую роль в поддержании оптимального уровня этих показателей играет состав липиднобелкового слоя. Суммарно этот слой содержит фосфолипиды-гликосфинголипиды (60— 70 %), нейтральные липиды и холестерин (30 %). В цитоплазматической мембране нервных клеток содержится много ганглиозидов, в состав молекул которых входят гидрофильные олигосахариды и липофильные церамиды. В цитоплазматической мембране ганглиозиды модулируют активность различных функциональных белков и околоклеточного адгезивного матрикса и тем самым могут изменять ее функциональные свойства. Ганглиозиды, встроенные в цитоплазматическую мембрану, имеют участки для взаимодействия с биологически активными веществами (гормонами, интерфероном, белковыми токсинами и др.) и опосредуют их действие на клетку. Механизмы повреждений липидно-белкового бислоя клеток могут быть подразделены на следующие группы.
Нарушение метаболизма жирных кислот в клеточных мембранах связано, во-первых, с угнетением продукции липидов в микросомах, их транспорта к другим субклеточным структурам с помощью липидообменивающихся белков или путем поступательной диффузии вдоль поверхностной мембраны. Фосфолипиды мембран синтезируются в эндоплазматической сети и постоянно транспортируются через бислой цитолеммы и между различными мембранами клетки. Повреждение эндоплазматической сети резко нарушает состав и функции цитолеммы.
Второй причиной нарушений является замена жирнокислотных цепей и/или полярных групп липидов, т.е. аномальная модификация полярных групп липидов в различных участках клетки с помощью реакции метилирования (превращения фосфатидилэтаноламина в фосфатидилхолин), декарбоксилирования (превращения фосфатидилсерина в фосфати- дилэтаноламин) и обмена оснований (этаноламин, серин, инозит).
Третья причина — нарушение обмена с сывороточными липопротеидами (ЛПОНП, ЛПВП). Результатом изменений метаболизма жирных кислот является нарушение состава липидных компонентов мембраны — фосфолипидов и гликосфинголипидов, гетерогенных по содержанию углеводов в зависимости от типа клетки, степени дифференцировки, фазы клеточного цикла, зараженности клеток вирусами и др.
Увеличение содержания насыщенных жирных кислот и холестерина нарушает метаболическую, изоляционную и коммуникационную функции мембраны в результате недостаточной сольватации мембранных белков, изменений межмолекулярных конформационных взаимодействий с липидами, нарушений функциональной активности (каталитической, транспортной, иммуногенной). В этих условиях в мембранах отмечаются уменьшение подвижности углеводородных цепочек липидов, снижение текучести, проницаемости, угнетение пассивного и активного транспорта, пиноцитоза, адсорбционного эндоцитоза, фагоцитоза. В развитии таких нарушений важную роль играют снижение активности мембранных ферментов (Na+-, К+-АТФазы), чувствительности рецепторных образований мембраны из-за повреждений рецепторов, нарушения специфического связывания лиганда (медиатора, гормона и др.). В свою очередь это служит причиной недостаточной активации конформационных изменений при участии регуляторного белка, дефектного открытия ионных каналов или нарушения активации систем мембранных ферментов — аденилатциклазы, фосфолипазы С и др. Угнетение образования высокопроницаемых межклеточных контактов, ограничение метаболической и электрической сопряженности в результате снижения возбудимости ведет к нарушению согласованной деятельности клеток органов и тканей, ослаблению контроля со стороны регуляторных систем организма.
При снижении содержания в мембране насыщенных, избытке концентрации ненасыщенных жирных кислот активируется ее изоляционная, метаболическая и коммуникационная функция. Это связано с уменьшением уровня поляризации, повышением возбудимости мембраны, облегчением сольватации мембранных белков и оптимизацией межмолекулярных конформационных взаимодействий с липидами. Высокий уровень каталитической и транспортной активности обеспечивается возрастанием чувствительности специфических рецепторов и активности мембранных ферментов, в частности Na+-, К+-зависимой АТФазы. Такие изменения функционального состояния мембраны сочетаются с увеличением подвижности углеводородных цепочек липидов, текучести, проницаемости и стимуляцией пассивного и активного трансмембранного транспорта. Это ведет к активации пиноцитоза, фагоцитоза и адсорбционного эндоцитоза. Избыточное содержание в цитолемме ненасыщенных жирных кислот стимулирует образование высокопроницаемых межклеточных контактов, метаболической и электрической сопряженности клеток, что усиливает согласованность деятельности клеток органов и тканей.
Альтерация белковых и фосфолипидных компонентов мембраны возникает при гипоксии, иммунных цитотоксических реакциях, гиповитаминозах А, Е, С, Р. Альтерация вызывает осмотическое растяжение пептидной основы мембраны в результате нарушения функции клеточных насосов, торможения процессов регуляции обмена веществ между клеткой и окружающей средой, выхода во внеклеточное пространство различных ферментов. При альтерации клетки в ее цитоплазме активируются фосфолипазы разной субстратной специфичности, что вызывает снятие «экранирующего» эффекта белков цитоплазматической мембраны и расщепление фосфолипазами фосфолипидов и липопротеидов клеточной мембраны. В мембране появляются относительно большие отверстия, пропускающие внутрь клетки макромолекулы — антитела и др., а образование в липидном бислое сквозных водных пор резко увеличивает проницаемость из липидных зон, что сопровождается появлением «электрического пробоя», лежащего в основе спонтанного возбуждения клетки. В свою очередь такие повреждения мембраны ведут к развитию глубоких нарушений метаболизма, растяжению цитолеммы, адсорбции на ней заряженных белков и резкому ослаблению антиоксидантной защиты клетки. В клетке активируется свободнорадикальное окисление ненасыщенных жирных кислот и фосфолипидов цитоплазматической мембраны, образуются гидроперекиси, дополнительно повреждающие белки и ферменты мембран и потенцирующие процессы альтерации клетки. Это усугубляет нарушение контроля со стороны регуляторных систем организма и коммуникационной функции цитолеммы. Недостаточность метаболической и электрической сопряженности деятельности клеток органов и тканей возникает в результате изменений содержания свободных бивалентных катионов (Са2+, Mg2+) и Н+ внутри клетки. В связи с этим нарушается регуляция проницаемости сети узких межклеточных каналов, пронизывающих цитоплазматические мембраны двух и более соседних клеток. Кроме того, взаимодействие клеток с поврежденной цитолеммой страдает из-за изменений содержания фибронектина — основного компонента внеклеточного опорного матрикса и полифункционального регулятора деятельности всех видов клеток организма.



 
« Основы иммунологии (Ярилин)   Основы педиатрии »