Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы патологической физиологии

Ядро поврежденной клетки, типовые нарушения - Основы патологической физиологии

Оглавление
Основы патологической физиологии
Основы учения о здоровье, предболезни и болезни
Внутренние причинные факторы
Роль условий в происхождении болезни
Патогенез
Общие механизмы патологических процессов
Формирование симптоматики болезни
Методы патологической физиологии
Барьерные механизмы
Гематоэпителиальные барьеры
Гематолимфатический барьер
Гистогематические барьеры
Циркуляторно-органные барьеры
Параиммунитет
Неспецифическая клеточная защита
Специфическая иммунная защита
Метаболизм антигенов
Антитела
Регуляция антителообразования
Реакции антиген-антитело
Иммунодефициты
Специфическая клеточная защита
Типовые клеточные патологические процессы
Типовые нарушения клеточной защиты
Повреждение клетки
Патохимические проявления повреждения клетки
Повреждение цитоплазматической мембраны
Нарушение трансмембранного транспорта
Нарушение рецепторной функции мембран
Функции органелл в поврежденной клетке
Цитозоль поврежденной клетки
Ядро поврежденной клетки, типовые нарушения
Патологические процессы при общих нарушениях обмена веществ
Типовые нарушения механизма компенсации недостаточности тканевого дыхания
Виды гипоксии
Патофизиологическое обоснование методов повышения устойчивости к гипоксии
Патология углеводного обмена
Дефекты энергетического использования углеводов
Нарушение утилизации моносахаридов
Врожденные нарушения утилизации моносахаридов
Мукополисахаридозы
Типы недостаточности инсулина
Патология жирового обмена
Внутриклеточное метаболизирование транспортных форм липопротеидов
Гиперлипопротеидемии
Ожирение
Патология белкового обмена
Белково-энергетическая недостаточность
Частичное голодание
Недостаточность растепления и всасывания белков в кишечнике
Типовые нарушения синтеза сывороточных белков
Диспротеинемии
Типовые нарушения внутриклеточного обмена белков
Пуриновый обмен
Патология обмена витаминов
Патология обмена витамина C
Патология обмена витамина A
Патология обмена коферментной группа витаминов
Патология обмена гормоноподобной группы витаминов
Патология обмена незаменимых микроэлементов
Марганец, медь
Магний
Молибден, селен, хром, фтор
Типовые нарушения водно-электролитного обмена
Нарушения объемного гомеостаза
Нарушения внеклеточного осмотического гомеостаза
Нарушения внутриклеточного осмотического гомеостаза
Местные нарушения объемного и осмотического гомеостаза
Типовые нарушения обмена кальция
Типовые нарушения обмена фосфора
Типовые нарушения кислотно-основного состояния
Дисфункция буферных систем - нарушения кислотно-основного состояния
Неспецифическое острое воспаление
Соединительная ткань в процессе воспаления
Противовоспалительная защита
Медиаторы воспаления
Системные проявления острого воспаления
Динамика местного острого воспаления
Хроническое воспаление
Лихорадка
Типовые нарушения регенерации
Неспецифическая над клеточная регуляция клеточной регенерации
Специфические регуляторы клеточной регенерации
Малигнизации клеток
Химический канцерогенез
Физический канцерогенез
Вирусный канцерогенез
Особенности малигнизированных клеток
Самозащита малигнизированных клеток
Противоопухолевая защита организма
Опухолевая болезнь
Боль
Рецепторы болевой чувствительности
Проводящие пути боли
Антиноцицептивная система
Специфическая рецепция опиоидных пептидов
Механизмы действия опиоидных пептидов в ЦНС
Опосредованное действие опиоидных пептидов
Острая боль
Хроническая боль
Стресс
Острый физиологический стресс
Хронический физиологический стресс
Патологический стресс
Типовые нарушения иммунитета
Атопия
Тестирование гиперчувствительности немедленного типа, иммунная аутоагрессия
Болезни иммунных комплексов
Гиперчувствительность замедленного типа
Трансплантационная иммунопатология
Инфекционный процесс
Радиационное повреждение
Повреждающее действие высоких и низких температур
Температурный анализатор
Эфферентные звенья терморегуляции
Типовые нарушения теплового баланса в организме
Ожоговая болезнь
Система крови
Энзимопатические гемолитические анемии
Органические повреждения клеток эритроидного ряда
Экстракорпускулярные гемолитические анемии
Кровопотеря
Возрастные и функциональные изменения эритропоэза
Белая кровь
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы
Пул агранулоцитов
Пул лимфоидных клеток
Пул тромбоцитов
Лейкозы
Гемостаз
Противосвертывающая система крови
Фибринолитическая система крови
Нарушения гемостаза
Сердечно-сосудистая система
Нарушения автоматизма сердца
Номотопные аритмии
Гетеротопные аритмии
Сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам неповрежденного сердца - сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам поврежденного сердца - сердечная недостаточность
Миокардит
Тампонада сердца
Венечное кровообращение
Механизмы повреждения венечных сосудов
Постинфарктные осложнения
Механизмы повреждения сосудистой системы
Механизмы быстрой регуляции артериального давления
Механизмы долгосрочной регуляции артериального давления
Система микроциркуляции
Комбинированные повреждения артериальных сосудов
Алиментарные факторы в патогенезе артериальной гипертензии
Атеросклероз
Нарушения регуляции обмена липопротеидов - атеросклероз
Патология лимфатической системы
Патология венозной системы
Дыхательная система
Нарушения нервной регуляции внешнего дыхания
Дыхательная недостаточность
Бронхиальная астма
Асфиксический синдром
Рестриктивная недостаточность дыхания
Отек легких
Патология плевры
Пищеварение в ротовой полости
Механизмы повреждений слизистой оболочки полости рта
Слюнные железы
Регуляция секреции слюнных желез
Нарушения деятельности слюнных желез
Жевание
Глотание
Пищеварительный транспортный конвейер
Нейроэндокринная регуляция моторной и секреторной функции желудка
Механизмы нарушения пищеварения в желудке
Гастрит
Механизмы язвообразования в желудке
Оперированный желудок
Пищеварение в кишечнике
Иммунная система тонкой кишки
Моторика тонкой кишки
Механизмы нарушения функций тонкой кишки
Острый перитонит
Пищеварение в толстой кишке
Типовые нарушения функции толстой кишки
Поджелудочная железа
Типовые нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы
Панкреатит
Печень
Защита гепатоцитов
Типовые нарушения функций гепатоцитов
Гепатит
Печеночная недостаточность
Генетические дефекты функций печени, регенерация
Желтуха
Желчевыводящие пути
Структура и функции почек
Типовые повреждения нефрона
Типовые нарушения функций почек
Почечная недостаточность
Мочевыводящие пути
Костная ткань скелета
Регуляция активности остеогенных клеток
Типовые нарушения опорно-двигательного аппарата
Компенсационная перестройка кости
Искусственная активация репаративного остеогенеза
Остеопатии
Артропатии
Типовые нарушения суставов
Артрит
Скелетные мышцы
Адаптация скелетных мышц к режиму работы
Типовые нарушения скелетных мышц
Нарушения нервно-мышечной передачи возбуждения и нейротрофических влияний
Общая характеристика гормонов
Типовые нарушения функций эндокринных клеток
Гипофиз
Эпифиз
Паращитовидные железы
Корковое вещество надпочечников
Щитовидная железа
Женская репродуктивная система
Гормональная дисфункция у женщин
Мужская репродуктивная система
Типовые нарушения функций яичек и придатков
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин
Типовые нарушения функций предстательной железы
Врожденная дисфункция гормональной регуляции репродуктивной функции у мужчин

Все клетки организма человека, за исключением половых, обладают геномом, состоящим приблизительно из 1010 пар оснований. Ключевым структурным компонентом генома являются хромосомы, определяющие кариотип клеток. У здорового человека кариотип представлен 46 хромосомами, которые влияют на основные функции ядра клетки — хранение генетической информации в ДНК, регуляцию пластических и обменных внутриклеточных процессов, воспроизведение генетического материала ДНК и передачу его дочерним клеткам в процессе деления.

Дефекты клеточного цикла и механизмы репарации

У здорового взрослого человека спонтанная ошибка при редубликации ДНК гена обычно не превышает одного случая на 105—106 пролиферирующих клеток организма. Однако даже в нормальных генах человека около 1/4 всех локусов могут иметь множественные аллели. В хромосомах 10—20 % локусов могут быть гетерозиготны по составу, из них около 5 % могут содержать генетическую информацию, которая при гомозиготной репрезентации способна проявляться в виде генетической патологии. Стабильность нормальных генов, даже при наличии скрытых дефектов, определяется устойчивостью химических связей в ДНК к изменениям энергии теплового движения атомов и к гидролитическому расщеплению этих связей. Не менее важную роль играют два механизма защиты генетического материала — система регенерации повреждений, возникающих в процессах эндогенного и индуцированного мутагенеза, и система уничтожения эндогенных токсических факторов, главным образом свободных радикалов. Эти системы эффективно функционируют в пролиферирующих клетках в нормальных условиях и особенно активируются при воздействии на клетки патогенных факторов. В последнем случае в клетках развиваются репарируемые и нерепарируемые повреждения хромосом, в частности ДНК.
Репарируемые (обратимые) повреждения ДНК возникают при близких к пороговым воздействиям физических, химических и биологических патогенных факторов. Этот вид нарушений возникает при умеренных, недлительных нагрузках на клетки в виде дефицита фолиевой кислоты, слабой гипоксии, незначительного накопления продуктов аутолиза тканей, при УФ-облучении. Аналогичный эффект могут оказывать увеличение уровня факторов роста, угнетение продукции кейлонов, образование индольных производных — индола, триптамина, гистамина, серотонина, а также простагландин Е2, нуклеозиды и нуклеотиды. При этом в клетках вначале развивается метаболический тип клеточной дистрофии в виде избыточного синтеза отдельных продуктов межуточного обмена, нарушений их выведения во внешнюю среду, комплементарных переключений обмена веществ одного вида на другой, энзимопатий, нарушений физико-химических свойств метаболитов, особенно белков. Образование ингибиторов нуклеинового обмена ведет к угнетению преимущественно стадии синтеза пуринов и пиримидинов, нуклеотидов и нуклеозидов либо к тормозному эффекту на более поздних этапах синтеза, когда происходит сборка молекул ДНК. При всем многообразии механизмов ингибирования митотического деления клеток можно выделить наиболее характерные обменные нарушения — подавление синтеза тимидилата, блокаду начальных этапов синтеза ДНК, недостаточность синтеза иРНК и ее перемещения в цитоплазму и дефекты доставки кода на рибосомы.
Нарушения на уровне мРНК, синтезируемой на ДНК-матрице с повторением той последовательности нуклеотидов, которая имеется в ДНК, ведет к угнетению транскрипционного считывания цистронов либо к подавлению постскрипционного контроля. Нарушение транскрипционного считывания цистронов вызывается изменением фонда считываемых частиц. Селективное изменение скорости транскрипции определенных групп цистронов нарушает функцию транскрипционного контрольного механизма — негативного контроля. Постскрипционный контроль ослабляется при различных сдвигах концентрации транслируемой мРНК в клетке, срока жизни мРНК, скорости ядерноцитоплазматического переноса мРНК, активации или инактивации мРНК в цитоплазме.
Повреждение любого звена синтеза белка в клетке сочетается с повышением проницаемости цитоплазматической мембраны, возникновением отека, развитием белковой дистрофии и другими патологическими изменениями в клетке.
Степень повреждающего действия патогенных агентов на геном и белковый синтез в клетке обнаруживает выраженную зависимость от фаз клеточного цикла. В фазу покоя G1 при указанных выше воздействиях обычно доминируют нарушения белкового синтеза в клетке, связанные с дерепрессией генов, что лежит в основе развития гипертрофии и адаптации клетки к многократным воздействиям раздражителя. В клетках, вступивших в митотический цикл, особенно в фазах G1 и G2, ведущую роль играет степень изменений функции хромосом. При репарируемых повреждениях могут нарушаться три ключевых звена синтеза ДНК — репликация, эксцизионная репарация и обратная транскрипция. Репликация нарушается при изменениях активности ДНК-полимераз, которые обеспечивают катализ поликонденсации одной из цепей ДНК в комплементарные цепи, служащей матрицей. Соединение отдельных синтезированных фрагментов в целостные макромолекулы зависит от изменений активности другого фермента — ДНК-лигазы. Дефекты, возникающие при синтезе ДНК, немедленно подвергаются исправлению — эксцизионной репарации системами ядерных ферментов. ДНКазы содержатся во всех ядерных клетках. Они расщепляют любой «голый», не связанный с белком участок ДНК, но не действуют на ДНК, связанную с белком. ДНКазы катализируют распад нуклеиновых кислот путем гидролиза фосфорно-эфирных связей. ДНКазы вносятся в разрывы в ДНК, отщепляют поврежденные участки и некомплементарные нуклеотиды и таким образом осуществляют подготовительные этапы эксцизионной репарации и корректируют действие ДНК-полимераз. Активация поли-АДФ-рибозополимераз происходит при одно- и двухцепочечных разрывах цепей ДНК. Другой фермент — ДНК-эндонуклеаза является обязательным компонентом ферментативного комплекса, обеспечивающего репликацию, регенерацию и рекомбинацию ДНК. ДНК-эндонуклеазы вызывают разрывы нитей ДНК рядом с местом повреждения, в результате чего дефектный участок удаляется. При репарируемых повреждениях ДНК активность кальций- и магний-зависимых эндонуклеаз и кальций- и магний-зависимых нуклеаз не угнетается, поэтому сравнительно легкие повреждения ДНК хроматина ядра могут восстанавливаться. Эндонуклеазы отщепляют от ДНК поврежденные участки по одному основанию вплоть до их полного удаления. N-глюкозидазы удаляют неспариваемые основания без разрыва сахарофосфатного каркаса. ДНК-полимеразы осуществляют репаративный синтез удаленных участков из нити ДНК. ДНК-лигазы участвуют в репликации и репарации ДНК путем соединения ковалентного разрыва на одной цепи в двухцепочечной ДНК за счет образования фосфоэфирной связи между 3-гидроксилом и 5-фосфатной группой соседних оснований в полинуклеотидной цепи. Эти ферменты проявляют свое действие в генетических рекомбинациях. Указанные механизмы репарации обеспечивают надежность синтеза ДНК-репликации за счет отбора правильных нуклеотидов матрицей, нуклеотидных пар — ДНК-полимеразой, вычленения неправильных нуклеотидов — экзонуклеазой в процессе репликации, пострепликативного расщепления вновь синтезированной нити гетеродублекса. Если в процессе репарации участков ДНК клетки временно утрачивают способность к делению, то после завершения репарационного процесса и сохранения умеренного нарушения внутриклеточного гомеостаза ослабляется тормозящее влияние на ядро. Это усиливает синтез белка, ведет к его накоплению в течение всего периода интерфазы до достижения критической массы, способствующей активации митотического деления. Восстановление внутриклеточного гомеостаза при митотическом делении обеспечивает образование генетически равноценных дочерних клеток с сохранением преемственности хромосом. Это происходит в том случае, когда организм получает с пищей оптимальное количество витаминов Е, А, С и других нутриентов, а также продуцирует в оптимальных пределах интерферон, тироксин и другие гормоны.
Значительные изменения процессов ана- и катаболизма в организме могут не только нарушать функциональную активность клеток, но и способность их к делению при активации мутаций. При соматических мутациях могут страдать все системы, ответственные за ретроконтроль продукции специфических энзимов, необходимых для деления клеток. К ним относятся энзимы, участвующие в синтезе ДНК, белков и в процессах митотического деления клеток. Дефекты генетической и негенетической регуляции деятельности клеток, отражающиеся на их делении, связаны чаще всего с нарушениями структуры и функции хромосом. В этих случаях митотический цикл характеризуется возникновением нарушений спирилизации и деспирилизации хромосом. В профазе происходит раннее разъединение хромосом с образованием фрагментов, хромосомных и хроматидных мостиков, повреждением центромеры и другими нарушениями. Первоначально поврежденные хромосомы могут распадаться на отдельные фрагменты, а затем воссоединяться с наличием неспецифических одноцепочечных дефектов. Нарушения репликативного синтеза могут быть с нехваткой сегмента хромосомы (деления), с удвоением из-за добавления лишнего сегмента (дубликация), с перемещением участка в пределах одной хромосомы или в другую негомологичную хромосому (транслокация). В этих условиях также облегчается появление субмикроскопических изменений молекулярной организации хромосом (точечные генные мутации) или их структурных изменений (аберрации).
Необратимые (нерепарируемые) повреждения ДНК возникают в клетках при пороговых и сверхпороговых воздействиях физических, химических и других патогенных факторов. Это может происходить и при длительных умеренных нагрузках на клетку — хронической гипоксии, гормональной недостаточности, голодании и др. В условиях длительного дискомфорта внеклеточной среды в клетках значительно изменяются процессы ана- и катаболизма, развивается недостаточность антиоксидантных систем и накопление в цитоплазме, ядре супероксида, перекиси водорода, свободного радикала ОН. При чрезмерных нагрузках в клетках нарушается деятельность рибосом, эндоплазматического ретикулума и лизосом. Это ограничивает функциональную активность клеток, облегчает развитие вакуольной дегенерации, белковой дистрофии и других повреждений вплоть до нарушений необратимого характера. Наиболее тяжелые повреждения, часто ведущие к гибели пролиферирующих клеток, отмечаются при гипоксии, к которой клетки многих органов обладают очень высокой чувствительностью.
Действие патогенных факторов, образующихся в самих альтерированных клетках, распространяется на разные звенья метаболизма. Стойкие нарушения внутриклеточного гомеостаза связаны с изменениями pH, ионного состава, конфигурации и ферментной активности большей части белков цитоплазмы, аномальным образованием цАМФ. Это обычно сочетается со снижением активности Са2+- и Mg2+-зависимых эндонуклеаз — ферментаз, вызывающих запрограммированную гибель клеток — апоптоз в физиологических и особенно в патологических условиях. Дефицит эндонуклеаз угнетает способность клеток к размножению и ведет к накоплению в органах патологически трансформированных клеток с устойчивыми повреждениями ДНК хроматина ядра. Число таких клеток особенно возрастает при значительном увеличении образования в цитоплазме активных радикалов, вызывающих двухцепочечные разрывы ДНК, дефекты внутри- и межцепочечных сшивок ДНК, окислительные модификации ДНК. Двухцепочечные разрывы цепей ДНК перестают репарироваться поли(АДФ-рибозо)-полимеразами. При фрагментации ДНК быстро расходует пул ее клеточного субстрата — НАД+, что вызывает уменьшение синтеза АТФ и облегчает гибель клетки. Развитие подобных процессов может приводить к необратимому острому или хроническому повреждению клеток, завершающемуся либо их гибелью, либо генерацией мутированного клона клеток. Повреждения синтеза ДНК наиболее сильно проявляются в клетках с короткой продолжительностью митотического цикла — в эпителиоцитах желудочно-кишечного тракта, в клетках лимфоидной ткани и др. В клетках этих структур митотический цикл легко ускоряется при кратковременной умеренной гипоксии, ацидозе, повышении содержания в жидких средах организма провоспалительных гормонов, незначительной продукции субстратов аутолиза клеток, синтезе факторов роста, угнетении продукции кейлонов зрелыми клетками, образовании индольных производных — индола, триптамина, гистамина, серотонина, а также простагландина Е2, нуклеозидов и нуклеотидов.
Ускорение фаз митоза умножает ошибки при редубликации ДНК, число которых особенно увеличивается под влиянием ионизирующих излучений, химических канцерогенов и нарушений состава кариоплазмы. Это обусловлено наличием мест «наименьшего сопротивления» в области связей пуриновых оснований с сахарами в ДНК и с депуринизацией — критическими этапами обмена в процессе возникновения спонтанных и индуцированных генетических повреждений. Геном клетки человека содержит около 1010 пар оснований. В норме при константе депуринизации 10-10-1 в каждую секунду геном теряет одно основание или 105 оснований за генерационный цикл продолжительностью 24 ч. При повреждении клетки депуринизация значительно возрастает. Поэтому эндо- и экзогенные патогенные факторы, вызывающие длительное нарушение внутриклеточного гомеостаза, индуцируют развитие патологического митотического цикла. Он может быть обусловлен повреждением митотического аппарата или нарушением цитотомии. Патология митотического аппарата проявляется в виде нарушений движения хромосом при митозе, рассеивания хромосом в метафазе, возникновения асимметричного митоза. В поврежденных клетках это чаще всего связано с угнетением активности системы АТФ— АТФаза—сократительный белок. Запаздывание, отсутствие или преждевременное разъединение клеток при митозе являются характерным признаком нарушений цитотомии.
Мутации разных видов генов определяют генез врожденных заболеваний. Мутации структурных генов ведут к образованию аномальных пептидов в результате изменений последовательности соединения аминокислотных остатков. Мутации регуляторных генов изменяют функции одного и более структурных генов и соответственно продукцию одного и более аномальных белков. Мутации отдельных генов являются причиной развития монотонных болезней, которые в генетической патологии человека насчитывают около 14 000 нозологических форм. Монотонные генетические болезни подразделяются на три группы.
Аутосомно-доминантные болезни, при которых только один из пары генов в данном локусе является мутированным (гетерозиготное состояние). Единичная мутированная аллель ведет обычно во взрослом состоянии к развитию фенотипических проявлений заболевания.
Аутосомно-рецессивные болезни характеризуются гомозиготным состоянием. Если родители имеют идентичные мутантные аллели, то у потомства возникают соответствующие фенотипические проявления генетической патологии.
Сцепленные с Х-хромосомой болезни, когда мутантный аллель локализован в половых хромосомах.
Фенотипические проявления генотипических нарушений могут быть связаны с различными изменениями метаболизма в организме в результате генетических дефектов синтеза энзимных белков. Это является причиной 250—300 видов врожденных заболеваний человека. Генетические дефекты ферментных систем цитоплазматической мембраны клеток возникают из-за аномальности структуры и функции мембранных транспортных белков, участвующих в переносе в цитозоль небольших молекул — ионов, углеводов, аминокислот и др. В этих случаях фенотипические проявления генетического заболевания заключаются в развитии отечного синдрома, воспалительно-дистрофических процессов в органах и тканях. Генетические дефекты рецептор- опосредованного эндоцитоза ведут к нарушениям утилизации клетками главным образом макромолекул — пептидных гормонов, ЛПОНП, ЛПНП и многих других макромолекулярных соединений. Фенотипические проявления этой группы генетической патологии характеризуются превалированием признаков эндокринной недостаточности, накоплением макромолекулярных соединений во внеклеточном пространстве.
Генетические нарушения активности отдельных энзимов в метаболических системах вызывают обычно чрезмерное накопление соответствующих межуточных продуктов обмена. Если в избыточной концентрации эти продукты становятся токсичными, то в фенотипических проявлениях заболеваний преобладают признаки токсикозов — фенилкетонемия и др. В тех случаях, когда накопление продуктов не оказывает токсического эффекта, начинают преобладать признаки болезней накопления — гликогенозы и др.
Генетические дефекты в системах регуляции, действующих по принципу обратных связей, характеризуются аномальной активностью отдельных энзимов и нарушениями этих видов регуляции.
Появление клеток с дефектными хромосомами может приводить к возникновению не только хромосомных болезней, но и индукции начальных стадий канцерогенеза, которые связаны с прогрессирующим усилением мутационного процесса и дедифференцировкой клеток. Угнетение механизмов обратной связи способствует дерепрессии генов в митотическом цикле и образованию аномальных белков и ферментов. Выживание популяции клеток с дефектными хромосомами начинает определяться селекцией тех клеток, которые благодаря мутациям при митотическом делении сформировали мощные системы ферментов, участвующих в пентозовом цикле, анаэробном гликолизе, утилизации межуточных продуктов анаэробного гликолиза (триоз) для синтеза аминокислот с последующим включением их в синтез нуклеиновых кислот. По мере прогрессирования изменений метаболизма в мутирующихся клетках изменяется синтез рецепторных белков цитоплазматической мембраны, компонентов гликокаликса. Это уменьшает степень контактного торможения, нервно-гуморального контроля со стороны организма, что еще больше предрасполагает мутированные клетки к превращению их в малигнизированные.



 
« Основы иммунологии (Ярилин)   Основы педиатрии »