|
Страница 37 из 228
Глава 5
ПАТОЛОГИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
- ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
В организме человека и животных углеводы представлены моносахаридами, их полимерами и дисахаридами. Функциональное значение моно-, поли- и дисахаридов в организме различно, особенно при патологии обмена веществ.
Функции моносахаридов
Глюкоза у здоровых людей содержится в плазме венозной крови в концентрации 3,0—5.0 ммоль/л. Концентрация глюкозы в крови определяется балансом между поступлением углеводов с пищей и эндогенным синтезом глюкозы, освобождением из печени глюкозы и утилизацией ее в органах и тканях и, наконец, выделением глюкозы с экскретами. В клетках органов и тканей глюкоза расщепляется преимущественно путем анаэробного гликолиза с превращением в пировиноградную и молочную кислоты. Небольшая часть глюкозы метаболизируется в пентозофосфатном цикле, обеспечивающем рибозой и НАДФН синтетические и окислительно-восстановительные процессы в клетках. Основной путь анаболизма глюкозы — превращение ее в гликоген и полисахариды. Наиболее важную роль в метаболизировании глюкозы играет печень (схема 8).
Фруктоза в плазме крови, спинномозговой жидкости, желудочном соке и желчи здоровых людей содержится в концентрации, не превышающей 0,5 ммоль/л. В сперме ее уровень более высокий — до 5,0 ммоль/л, так как эта гексоза является основным субстратом углеводного обмена спермиев. В скелетной мускулатуре, почках, жировых клетках при участии гексокиназы фруктоза вначале превращается во фруктозо-1,6-дифосфат, затем расщепляется до глицеральдегид-3-фосфата, который включается в гликолитические процессы. В печени при участии фруктокиназы фруктоза трансформируется в фруктозо-1- фосфат, затем под воздействием кетозо-1- фосфатальдолазы в глицеральдегид-3-фосфат, включающийся в процесс гликолиза.
Галактоза является главным энергетическим источником лишь в первые месяцы жизни ребенка. Для утилизации галактозы не требуется инсулин, и она не стимулирует его синтез и секрецию. Основной орган поглощения и метаболизма галактозы — печень, где она вначале превращается в галактозо-1-фосфат при участии галактокиназы, а затем подвергается ферментативной трансформации в глюкозо-1-фосфат.
Схема 8. Утилизация глюкозы в органах и тканях
В клетках галактоза также используется в процессах синтеза галактолипидов, хондроитин-сульфата, дерматан-сульфата, гепарина, кератана и других соединений.
Функции полисахаридов и их комплексных соединений
Гликоген является сильно разветвленным полисахаридом с мол. м. 106— 107 Да. В клетках гликоген представляет собой резервную форму углеводов. Максимальная концентрация (до 200 мг/г) гликогена в печени и несколько меньше — в скелетных мышцах. При дефиците глюкозы в плазме крови происходит мобилизация гликогена путем его ферментативного расщепления до декстринов, мальтозы и конечного продукта — глюкозы.
Гликоконъюгаты представлены макромолекулярными соединениями, содержащими углеводные цепочки, связанные с белками или липидами через посредство N- или О-гликозидных мостиков. Гликоконъюгаты постоянно синтезируются клетками и расщепляются в них главным образом в лизосомах, содержащих гидролазы не только для гликоконъюгатов, но и для липидов, белков и нуклеиновых кислот. В группу гликоконъюгатов входят главные компоненты соединительной ткани — протеогликаны, регуляторные — белки, ферменты — гликопротеины и основные компоненты мембран клетки — гликолипиды.
Протеогликаны представляют собой крупные комплексные макромолекулы с мол. м. 108 Да, состоящие из полипептидного остова, ковалентно связанного через О-гликозидные мостики с многочисленными гликозамино- гликановыми цепями. Гликозаминогликаны могут составлять до 95 % и более от общей массы молекулы протеогликана. Гликозаминогликаны являются неразветвленными цепочками, построенными из повторяющихся дисахаридных единиц в количестве от 50 до 150, в которых один из моносахаридов представлен аминосахаром; другой — гексуроновой кислотой. Гликозаминогликаны содержат разные виды функциональных групп — ацетоамидные, сульфамидные, карбоксильные, гидроксильные, сульфоэфирные. Различия в содержании дисахаридных единиц и функциональных групп придают протеогликанам резко выраженную структурную неоднородность.
Протеогликаны синтезируются многими видами клеток — эндотелиоцитами, тучными клетками и др. Синтез протеогликанов начинается в эндоплазматической сети и завершается в аппарате Гольджи. Часть протеогликанов остается в цитоплазме, а частично они экспрессируются на внешней поверхности цитоплазматической мембраны, где фиксируются при помощи белкового остова, либо ковалентно через посредство гликозилфосфатидилинозитола. Внутри клеток молекулы протеогликанов обладают белковым ядром, устойчивым к действию протеолитических ферментов. Адсорбция протеогликанов на секреторных гранулах, например, тучных клеток защищает их от разрушения, что при возбуждении клеток обеспечивает экзоцитоз секреторных гранул в целом виде.
Протеогликаны способны взаимодействовать с различными белковыми лигандами и тем самым служить передатчиками регуляторных влияний на функцию клеток. Взаимодействие с лигандами зависит от расположения моносахаридных остатков в цепях молекулы протеогликана и от активности гликозил-, сульфотранефераз и эпимераз, катализирующих полимеризацию цепочек и их модификацию. Биологическая активность протеогликанов тесно связана с регуляцией их биосинтеза. Входя в состав внешней поверхности цитоплазматической мембраны, протеогликаны включаются в механизмы регуляции многих функций клетки — пролиферации, дифференцировки, адгезии, межклеточных связей, клеточно-матричного взаимодействия. Как уже упоминалось, это обусловлено способностью протеогликанов связывать биологически активные продукты — регуляторы клеточной функции — факторы роста и многие другие.
Функции разных видов протеогликанов неоднозначны. Гепариноподобные протеогликаны и другие их виды в составе сосудистой ткани определяют эластические свойства сосудов, проницаемость эндотелия, накопление липидов, гемостаз и тромбоз. Селективное накопление гепариноподобных протеогликанов в сосудах ведет к угнетению пролиферации гладких мышц и к стимуляции образования активатора плазминогена. При развитии артериосклероза в интиме поврежденных стенок сосудов происходит избыточная аккумуляция различных протеогликанов. Гепарансульфатные протеогликаны на поверхности цитоплазматической мембраны могут выполнять рецепторную функцию по отношению к патогенным вирусам (Herpex simplex) и тем самым обеспечивать возможность заражения клеток за счет взаимодействия вирионных гликопротеинов с поверхностью цитоплазматической мембраны и последующей пенетрацией вируса в клетку. Протеогликан — гиалуроновая кислота, содержащаяся в высокой концентрации в основном веществе, связывает воду в интерстиции и удерживает клетки в желеобразном матриксе. Входя в состав синовиальной жидкости, гиалуроновая кислота придает ей смазочные свойства. Сульфатированные протеогликаны состоят из одиночных или множественных цепей — хондроитин-, гепаран, кератан- и дерматансульфаты. Хондроитин- сульфаты А, В, С с мол. м. около 50 кДа, близкие по структуре к гиалуроновой кислоте, являются компонентами основного вещества. Одним из главных полисахаридов соединительной ткани считается кератансульфат. С поверхности цитолеммы молекулы протеогликанов транспортируются во внеклеточный матрикс — базальную мембрану. Протеогликаны, лишенные связи с цитолеммой, повергаются экзоцитозу, в дальнейшем они разрушаются. Метаболизм протеогликанов и их деградация зависят от активности лизосомных ферментных систем, тканевых гиалуронидаз, эндогликозидаз (бета-глюк- уронидазы, альфа-1-ацетилглюкозаминидазы, бета-ацетилглюкозаминидазы А и В), глюкозаминогликан-сульфат-сульфатогидролаз (хондроитинсульфат-сульфатазы, арилсульфатазы, идуронидсульфат-сульфатазы, сульфамидазы).
Гликопротеины представлены гетерополисахаридами, концевое звено которых ковалентно через О-глюкозидную связь присоединено к сериновому остатку в белке. Гликопротеинами являются многие ферменты, гормоны, групповые антигены эритроцитов А, В, Н, специфические рецепторы цитоплазматической мембраны, адгезивные молекулы, поддерживающие связь между клетками, что обеспечивает контактное торможение. Покрывая апикальную и латеральную поверхность клеток, гликопротеины выступают в роли внеклеточного матрикса, который, кроме них, содержит коллаген. К гликопротеидам относится также муцин, содержащийся в слюне и секретах других пищеварительных желез. Муцин содержит высокую долю углеводов (50—90 % от общей массы), связанных через серин или треонин посредством О-глюкозидного мостика с N-ацетилгалактозамином. Муцин содержит пролин, который путем гликолизирования способствует приданию белковому остову структуры, характерной для муцина. Сиализированный гликопротеин эписиалин представляет собой макромолекулу с мол. м. около 400 кДа. Он сосредоточен на апикальной мембране большинства секреторных клеток, где выполняет защитную функцию. С апикальной поверхности эписиалин частично высвобождается во внеклеточную среду и обнаруживается в плазме крови. Гликопротеины — кадерины функционируют вместе с Са2+, который предохраняет их от расщепления трипсином. Кадерины Е и другие являются белками, обеспечивающими адгезию клеток, особенно эпителиоцитов. На поверхности клеток полисахариды находятся в связанной форме с липидами в виде гликосфинголипидов, гликоглицеролипидов либо в виде гликопротеидов. Гликосфинголипиды определяют групповую специфичность клеток крови и клеток других органов и тканей. Относящиеся к группе гликосфинголипидов ганглиозиды содержат сиаловые (N-ацетил- нейраминовые) кислоты. Ганглиозиды входят в состав цитоплазматической мембраны и участвуют в межклеточном взаимодействии, росте, дифференцировке, размножении, рецепторной функции, адгезии, ионном и водном трансмембранном транспорте и др. При физиологических значениях pH нейраминовая кислота этих соединений полностью диссоциирована, что приводит к появлению на поверхности цитоплазматической мембраны отрицательного заряда, влияющего на активность клетки.
Гепарин — линейный полисахарид с мол.м. 17—20 кДа, содержащий до 30 % ковалентно связанных гликозаминогликанов и незначительное количество белка. У человека основным продуцентом гепарина являются тучные клетки, в которых он сохраняется в гранулах цитоплазмы. Физиологическая концентрация гепарина в плазме крови поддерживается за счет дегрануляции тучных клеток, ведущей к высвобождению гепарина в кровь, и сбалансированного с этим процессом разрушения его в эндотелиоцитах при участии фермента гепариназы (эндо-бета-О-глюкуронидазы). Образующиеся при распаде гепарина олигосахариды состоят из 8—10 сахарных остатков, легко утилизируемых клетками органов и тканей.
Биологическая активность гепарина может изменяться за счет участия разных функциональных групп (О- или/и N-десульфатация, образование эфиров, О- и N-ацетилирование) в биохимических реакциях. Молекулы гликогена, содержащие гликозаминогликаны, могут связывать ряд специфических регуляторных белков (табл. 8).
Связывание специфических белков цитоплазматической мембраны с гепарином изменяет ее физико-химические свойства, адгезивную способность, биологическую активность. Это играет важную роль в развитии нарушений метаболизма, пролиферации и других клеточных дисфункциях.
Таблица 8. Виды специфических регуляторных белков, связываемых гепарином
Как сильно сульфатированный гликозаминогликан, гепарин в зависимости от концентрации влияет на пролиферацию гладкомышечных клеток в стенках сосудов путем регуляции мобилизации факторов роста из внеклеточного матрикса. Повышение концентрации гепарина в плазме крови ингибирует пролиферацию, снижение способствует ее активации. Взаимодействуя с кальцием, гепарин усиливает связь между клетками и повышает уровень холестерина в клетках путем возрастания связывания ЛПВП. Гепарин также стимулирует образование активатора плазминогена. Поэтому избыточная концентрация гепарина в крови способствует развитию кровотечения в результате угнетения свертывающей способности крови, торможения агрегации и адгезии тромбоцитов и повышения проницаемости эндотелия капилляров. Многочисленные исследования показали, что комплексные соединения полисахаридов в тканях и органах сосредоточены преимущественно на «стратегических» участках — на поверхности цитоплазматической мембраны, внеклеточном матриксе, а также в основном веществе и других структурах, где они выполняют жизненно важные функции.
Нарушения обмена моно- и полисахаридов могут происходить на разных этапах их утилизации и метаболизма.
|
Статьи