Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы патологической физиологии

Типы недостаточности инсулина - Основы патологической физиологии

Оглавление
Основы патологической физиологии
Основы учения о здоровье, предболезни и болезни
Внутренние причинные факторы
Роль условий в происхождении болезни
Патогенез
Общие механизмы патологических процессов
Формирование симптоматики болезни
Методы патологической физиологии
Барьерные механизмы
Гематоэпителиальные барьеры
Гематолимфатический барьер
Гистогематические барьеры
Циркуляторно-органные барьеры
Параиммунитет
Неспецифическая клеточная защита
Специфическая иммунная защита
Метаболизм антигенов
Антитела
Регуляция антителообразования
Реакции антиген-антитело
Иммунодефициты
Специфическая клеточная защита
Типовые клеточные патологические процессы
Типовые нарушения клеточной защиты
Повреждение клетки
Патохимические проявления повреждения клетки
Повреждение цитоплазматической мембраны
Нарушение трансмембранного транспорта
Нарушение рецепторной функции мембран
Функции органелл в поврежденной клетке
Цитозоль поврежденной клетки
Ядро поврежденной клетки, типовые нарушения
Патологические процессы при общих нарушениях обмена веществ
Типовые нарушения механизма компенсации недостаточности тканевого дыхания
Виды гипоксии
Патофизиологическое обоснование методов повышения устойчивости к гипоксии
Патология углеводного обмена
Дефекты энергетического использования углеводов
Нарушение утилизации моносахаридов
Врожденные нарушения утилизации моносахаридов
Мукополисахаридозы
Типы недостаточности инсулина
Патология жирового обмена
Внутриклеточное метаболизирование транспортных форм липопротеидов
Гиперлипопротеидемии
Ожирение
Патология белкового обмена
Белково-энергетическая недостаточность
Частичное голодание
Недостаточность растепления и всасывания белков в кишечнике
Типовые нарушения синтеза сывороточных белков
Диспротеинемии
Типовые нарушения внутриклеточного обмена белков
Пуриновый обмен
Патология обмена витаминов
Патология обмена витамина C
Патология обмена витамина A
Патология обмена коферментной группа витаминов
Патология обмена гормоноподобной группы витаминов
Патология обмена незаменимых микроэлементов
Марганец, медь
Магний
Молибден, селен, хром, фтор
Типовые нарушения водно-электролитного обмена
Нарушения объемного гомеостаза
Нарушения внеклеточного осмотического гомеостаза
Нарушения внутриклеточного осмотического гомеостаза
Местные нарушения объемного и осмотического гомеостаза
Типовые нарушения обмена кальция
Типовые нарушения обмена фосфора
Типовые нарушения кислотно-основного состояния
Дисфункция буферных систем - нарушения кислотно-основного состояния
Неспецифическое острое воспаление
Соединительная ткань в процессе воспаления
Противовоспалительная защита
Медиаторы воспаления
Системные проявления острого воспаления
Динамика местного острого воспаления
Хроническое воспаление
Лихорадка
Типовые нарушения регенерации
Неспецифическая над клеточная регуляция клеточной регенерации
Специфические регуляторы клеточной регенерации
Малигнизации клеток
Химический канцерогенез
Физический канцерогенез
Вирусный канцерогенез
Особенности малигнизированных клеток
Самозащита малигнизированных клеток
Противоопухолевая защита организма
Опухолевая болезнь
Боль
Рецепторы болевой чувствительности
Проводящие пути боли
Антиноцицептивная система
Специфическая рецепция опиоидных пептидов
Механизмы действия опиоидных пептидов в ЦНС
Опосредованное действие опиоидных пептидов
Острая боль
Хроническая боль
Стресс
Острый физиологический стресс
Хронический физиологический стресс
Патологический стресс
Типовые нарушения иммунитета
Атопия
Тестирование гиперчувствительности немедленного типа, иммунная аутоагрессия
Болезни иммунных комплексов
Гиперчувствительность замедленного типа
Трансплантационная иммунопатология
Инфекционный процесс
Радиационное повреждение
Повреждающее действие высоких и низких температур
Температурный анализатор
Эфферентные звенья терморегуляции
Типовые нарушения теплового баланса в организме
Ожоговая болезнь
Система крови
Энзимопатические гемолитические анемии
Органические повреждения клеток эритроидного ряда
Экстракорпускулярные гемолитические анемии
Кровопотеря
Возрастные и функциональные изменения эритропоэза
Белая кровь
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы
Пул агранулоцитов
Пул лимфоидных клеток
Пул тромбоцитов
Лейкозы
Гемостаз
Противосвертывающая система крови
Фибринолитическая система крови
Нарушения гемостаза
Сердечно-сосудистая система
Нарушения автоматизма сердца
Номотопные аритмии
Гетеротопные аритмии
Сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам неповрежденного сердца - сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам поврежденного сердца - сердечная недостаточность
Миокардит
Тампонада сердца
Венечное кровообращение
Механизмы повреждения венечных сосудов
Постинфарктные осложнения
Механизмы повреждения сосудистой системы
Механизмы быстрой регуляции артериального давления
Механизмы долгосрочной регуляции артериального давления
Система микроциркуляции
Комбинированные повреждения артериальных сосудов
Алиментарные факторы в патогенезе артериальной гипертензии
Атеросклероз
Нарушения регуляции обмена липопротеидов - атеросклероз
Патология лимфатической системы
Патология венозной системы
Дыхательная система
Нарушения нервной регуляции внешнего дыхания
Дыхательная недостаточность
Бронхиальная астма
Асфиксический синдром
Рестриктивная недостаточность дыхания
Отек легких
Патология плевры
Пищеварение в ротовой полости
Механизмы повреждений слизистой оболочки полости рта
Слюнные железы
Регуляция секреции слюнных желез
Нарушения деятельности слюнных желез
Жевание
Глотание
Пищеварительный транспортный конвейер
Нейроэндокринная регуляция моторной и секреторной функции желудка
Механизмы нарушения пищеварения в желудке
Гастрит
Механизмы язвообразования в желудке
Оперированный желудок
Пищеварение в кишечнике
Иммунная система тонкой кишки
Моторика тонкой кишки
Механизмы нарушения функций тонкой кишки
Острый перитонит
Пищеварение в толстой кишке
Типовые нарушения функции толстой кишки
Поджелудочная железа
Типовые нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы
Панкреатит
Печень
Защита гепатоцитов
Типовые нарушения функций гепатоцитов
Гепатит
Печеночная недостаточность
Генетические дефекты функций печени, регенерация
Желтуха
Желчевыводящие пути
Структура и функции почек
Типовые повреждения нефрона
Типовые нарушения функций почек
Почечная недостаточность
Мочевыводящие пути
Костная ткань скелета
Регуляция активности остеогенных клеток
Типовые нарушения опорно-двигательного аппарата
Компенсационная перестройка кости
Искусственная активация репаративного остеогенеза
Остеопатии
Артропатии
Типовые нарушения суставов
Артрит
Скелетные мышцы
Адаптация скелетных мышц к режиму работы
Типовые нарушения скелетных мышц
Нарушения нервно-мышечной передачи возбуждения и нейротрофических влияний
Общая характеристика гормонов
Типовые нарушения функций эндокринных клеток
Гипофиз
Эпифиз
Паращитовидные железы
Корковое вещество надпочечников
Щитовидная железа
Женская репродуктивная система
Гормональная дисфункция у женщин
Мужская репродуктивная система
Типовые нарушения функций яичек и придатков
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин
Типовые нарушения функций предстательной железы
Врожденная дисфункция гормональной регуляции репродуктивной функции у мужчин

Панкреатическая недостаточность инсулина (инсулинзависимый сахарный диабет I типа) возникает при повреждении островкового аппарата при хроническом панкреатите, карциноме поджелудочной железы, хирургическом удалении большей части железистой ткани, избыточном содержании железа в поджелудочной железе (гематохроматозе). У человека заболевание характеризуется генетической предрасположенностью, связанной с дефектами двух генов в 6-й хромосоме. Это приводит к нарушению реактивности организма и к облегчению развития аутоиммунных механизмов повреждения В-клеток, которые у больных не регенерируют. В основе повреждения В-клеток лежит их альтерация любыми цитотоксическими агентами, вызывающими образование и высвобождение аутоантигенов — вирусные инъекции — Коксаки В4, корь, герпес зостер, бета-цитотропные токсины. Антигенная стимуляция макрофагов, Т-киллеров ведет к образованию и высвобождению в кровь интерлейкинов-1, 2 и других в концентрации, оказывающей токсическое действие на В-клетки островков Лангерганса. При развитии аутоиммунного процесса В-клетки повреждаются проникающими в островки макрофагами. Немаловажное значение в альтерации В-клеток имеет также нарушение состава внеклеточной жидкости при длительной гипоксии, избытке Mg2+ в плазме крови, перенапряжение В-клеток при длительном употреблении высокоуглеводной диеты с малым содержанием полноценных белков и высоким содержанием жиров. В этих условиях в В-клетках возникают деструкция рибосом, торможение синтеза инсулина в связи с недостаточностью образования белка-предшественника инсулина. У больных в плазме крови снижается концентрация свободного (активного) и связанного (неактивного) инсулина. В патогенезе инсулинзависимого диабета определенную роль играет нарушение функции системы инсулиноподобный фактор роста — специфический инсулиновый рецептор, так как активный инсулин регулирует образование обоих компонентов. В отличие от инсулина инсулиноподобный фактор роста синтезируется и высвобождается в кровь клетками большинства тканей. Он является одноцепочечным полипептидом, гомологичным по структуре проинсулину. В системе циркуляции инсулиноподобный фактор роста находится в высокой концентрации и через специфические рецепторы регулирует пролиферацию и дифференцировку многих видов клеток. Инсулиноподобный фактор роста является контррегуляторным гормоном по отношению к инсулину, так как он обладает гипогликемическим действием и вызывает резистентность к инсулину за счет связывания его рецепторами на цитоплазматической мембране инсулиночувствительных клеток.
При дефиците инсулина в крови нарушается соотношение гормон роста гипофиза/инсулиноподобный фактор роста. При развитии сахарного инсулинзависимого диабета уровень соматотропного гормона в крови повышается, а содержание инсулиноподобного фактора роста снижается или остается на исходном уровне. Повышение концентрации соматотропина стимулирует глюконеогенез в печени и угнетает потребление глюкозы клетками тканей и органов по гликолитическому пути.
Внепанкреатическая недостаточность инсулина (сахарный диабет II типа) развивается у людей среднего и старшего возраста, особенно страдающих ожирением (80 % больных диабетом II типа). В происхождении сахарного диабета II типа важную роль играют генетическая предрасположенность, на что указывает 100 % совпадение у гомозиготных близнецов, и факторы риска — характер питания, гипокинезия и др. Сахарный диабет II типа часто характеризуется выпадением циркадных ритмов, сохранением постоянной секреции инсулина и относительно длительным отсутствием морфологических изменений островкового аппарата. В основе заболевания лежит ускорение инактивации инсулина либо специфическое разрушение рецепторов для инсулина на цитоплазматической мембране инсулинзависимых клеток. Значительное ускорение разрушения инсулина происходит при портокавальных анастомозах, когда секретируемый в островковом аппарате инсулин преимущественно поступает в печень, где быстро расщепляется печеночной инсулиназой. Специфические инсулиновые рецепторы для инсулина повреждаются при развитии аутоиммунных процессов, связанных с альтерацией клеток инсулинзависимых тканей и органов — печени, скелетных мышц, миокарда, жировой ткани и др. При альтерации инсулинзависимых клеток деструкция инсулинзависимых рецепторов ведет к появлению у них антигенных свойств и к поступлению в жидкие среды, что индуцирует иммунный ответ в виде продукции специфических антител класса. Связывание антител с инсулиновыми рецепторами на цитоплазматической мембране жизнеспособных клеток может значительно снижать их плотность при сохранении способности реагировать с инсулином. В этих условиях эффективность действия инсулина становится недостаточной, что ведет к появлению гипергликемии даже при повышенной концентрации инсулина в плазме крови. Несмотря на сложные иммунные и эндокринные нарушения в динамике инсулиннезависимого сахарного диабета, характер изменений обмена глюкозы существенно отличается от такового при инсулинзависимом сахарном диабете. Дефицит инсулиновых рецепторов на цитоплазматической мембране клеток-мишеней, как и инсулиновая недостаточность, вызывает первичные и вторичные нарушения обмена веществ в организме. Первичные нарушения состоят в замедлении скорости глюкокиназной реакции в клетках инсулинзависимых органов, замедлении синтеза гликогена и ускорении глюконеогенеза в печени. Вторичные нарушения обусловлены замедлением синтеза белка, жирных кислот и ускорением их мобилизации из депо. При этом возникает значительное снижение толерантности к глюкозе. Снижение толерантности к глюкозе обусловлено резким нарушением фазы быстрой секреции инсулина В-клетками при гипергликемии, так как глюкоза утрачивает свойства стимулятора В-клеток. При этом сохраняется их способность отвечать секрецией на неглюкозные стимуляторы — глюкагон, гастроинтестинальные гормоны, аргинин. В результате ограничения рецепции глюкозы В-клетками у больных возникает длительная гипергликемия, повреждающая В-клетки поджелудочной железы наряду с клетками других структур организма. В В-клетках нарушается функция генов, участвующих в синтезе инсулина, инактивируются механизмы экзоцитоза. Это постепенно потенцирует степень нарушений метаболизма в организме. Поэтому на разных стадиях сахарного диабета II типа динамика метаболических нарушений неоднозначна.
До появления тяжелого обменного ацидоза при инсулиновой недостаточности в основе механизма нарушений метаболизма лежит сочетание главным образом недостаточности эффектов инсулина на фоне повышения уровня глюкагона в крови и его воздействия на обмен веществ. Первичные нарушения метаболизма проявляются в виде характерных признаков инсулиновой недостаточности — гипергликемии и глюкозурии при достижении пороговой концентрации глюкозы в крови — около 8 ммоль/л, гиперлипемии с увеличением концентрации ЛПОНП и небольшого повышения концентрации молочной кислоты и кетоновых тел в плазме крови.
Угнетение глюкокиназной реакции при первичных нарушениях метаболизма ведет к ослаблению поступления глюкозы в клетки инсулинзависимых тканей и органов из-за угнетения процессов фосфорилирования глюкозы и к дефициту образования глюкозо-6-фосфата. Эти нарушения сочетаются со снижением утилизации неорганического фосфата, синтеза макроэргов (АТФ, креатинфосфата и др.), интенсивности углеводно-фосфорного, белкового и липидного обменов. Взаимосвязи углеводного и жирового обменов смещаются в неблагоприятную сторону усилением ингибиторного действия глюкокортикоидов, в результате чего происходит дополнительное замедление глюкокиназной реакции и процесса активации систем транспорта глюкозы при участии цАМФ в инсулинзависимых органах. В таких условиях нарушается гомеостаз глюкозы, угнетается синтез гликогена, жирных кислот и белков в печени и других органах и активируются компенсаторные механизмы в энергетическом обмене. В компенсацию включаются фруктокиназная реакция, торможение синтеза гликогена, ускорение глюконеогенеза и утилизация в энергетике кетоновых тел. Усиление фруктокиназной реакции происходит главным образом в печени и жировой ткани, где фруктоза путем катализа превращается во фруктозо-6-фосфат.
Замедление синтеза гликогена происходит вторично из-за внутриклеточного дефицита глюкозо-6-фосфата (в печени, жировой ткани и др.) и угнетения активности фермента — гликогенсинтетазы. Угнетение активности гликогенсинтетазы и резкое повышение активности глюкозо-6-фосфатазы вызывают фосфатазный распад большей части глюкозо- 6-фосфата с образованием свободной глюкозы, что является причиной повышения глюкозообразования в печени и развития диабетической гипергликемии. Одновременно в печени снижаются синтез и активность 6-фосфофруктокиназы и пируваткиназы. Это приводит к значительному угнетению анаэробного гликолиза. В то же время в печени ускоряются процессы глюконеогенеза за счет превращения глюкопластических аминокислот и жирных кислот в глюкозу. Мобилизация белковых предшественников глюкозы происходит путем усиления расщепления белков. Наиболее важным предшественником глюкозы является аланин, источником которого служат скелетные мышцы, где в норме сосредоточено до 60 % белка организма (метаболический резервуар аминокислот для глюконеогенеза). Помимо образования аланина при протеолизе, в мышцах одновременно протекает синтез аланина при переаминировании глутамата и пирувата. Из глюкогенных аминокислот и жирных кислот может быть образован пируват и оксалацетат. Синтез глюкозо-6-фосфата из пирувата происходит в печени при участии ферментов «обхода» энергетических барьеров гликолиза. Вначале пируват превращается в фосфоэнолпируват при участии пируваткарбоксилазы, катализирующей карбоксилирование пирувата и превращающего его в оксалацетат, и фосфоэнол- пируваткарбоксилазы, превращающей оксалацетат путем его фосфорилирования и декарбоксилирования в фосфоэнолпируват. В печени больного сахарным диабетом резко усиливаются синтез и активность фосфоэнол- пируваткарбоксилазы, что создает положительный баланс в пользу преобладания активности этого фермента по сравнению с активностью ферментов синтеза цитрата. Поэтому большая часть оксалацетата включается не в цикл Кребса, а используется в процессах глюконеогенеза. При сахарном диабете замедление цикла три карбоновых кислот происходит в результате торможения глюкокиназной реакции. В свою очередь дефицит глюкозо-6- фосфата угнетает регенерацию АТФ и нарушает энергетическое обеспечение основных функций печени — синтетической, антитоксической и др.
В цикле глюконеогенеза фосфоэнолпируват трансформируется в промежуточный продукт — фруктозо-1,6-дифосфат. Образованием глюкозо-6-фосфата из фруктозо-1,6-дифосфата заканчивается процесс глюконеогенеза. Локализованная в микросомах гепатоцитов глюкозо-6-фосфатаза гидролизует глюкозо-6-фосфат до свободной глюкозы — конечного звена сахарообразовательной функции печени. Активность ферментов глюконеогенеза возрастает под воздействием глюкокортикоидов, КТА, глюкагона и соматотропина.
По мере угнетения процессов глюконеогенеза из лактата и торможения его окисления в печени и других органах при сахарном диабете возникает лактикоацидоз и уровень лактата в крови становится более 5 ммоль/л. Развитию метаболического ацидоза у больных сахарным диабетом способствуют гипоксия, врожденные энзимные дефекты, тяжелая недостаточность функции печени, передозировка в диете фруктозы, сорбита, ксилита, употребление алкоголя, терапия салицилатами. Симптоматика развивающегося лактикоацидоза неспецифична — утрата аппетита, «тяжесть» в животе, тошнота, рвота, выраженная гипотензия и др.
Помимо лактат-ацидоза, у больных диабетом развивается кетоацидоз, в происхождении которого важную роль играет гипергликемия. При гипергликемии угнетается активность липопротеидлипазы эндотелиоцитов, тормозится действие инсулина на клетки и относительно повышается активность глюкагона — гормона, участвующего в мобилизации жира из депо и усиливающего синтез кетоновых тел в печени. Возникающая гиперлипопротеидемии обычно коррелирует с тяжестью заболевания. При инсулинзависимом диабете угнетение активности липопротеидлипазы сочетается с максимальным увеличением липолиза в жировых клетках. Это способствует резкому повышению синтеза ЛПОНП в печени, тонкой кишке и торможению расщепления ЛПОНП и хиломикронов в кровеносном русле, в результате чего концентрация этих продуктов в крови значительно повышается. При инсулиннезависимом сахарном диабете высокая концентрация глюкозы и инсулина в крови, гипертрофия жировых клеток, повышение поступления свободных жирных кислот в печень обеспечивают интенсивный синтез триглицеридов в этом органе. Последнее объясняет, почему II тип сахарного диабета в отличие от I типа характеризуется повышением уровня ЛПОНП и НЭЖК в плазме крови. Однако при II типе сахарного диабета в печени усиливается синтез триглицеридов и ЛПОНП с повышенной массой молекул в связи с обогащением их триглицеридами. В то же время в печени уменьшается синтез ЛПВП, что лежит в основе недостаточности механизма удаления холестерина с поверхности цитоплазматической мембраны клеток органов и тканей. В результате подобных нарушений обмена веществ при диабете II типа резко выражена гипертриглицеридемии и ожирение печени. Это значительно ускоряет образование ацетоацетата, холестерина и повышает концентрацию в крови ЛПНП. Гиперлипидемия является одной из причин возникновения атеросклероза сосудов у больных сахарным диабетом. В динамике сахарного диабета имеется четкая стадийность нарушений утилизации продуктов незавершенного расщепления жирных кислот. В начале заболевания в результате умеренного усиления расщепления жирных кислот в плазме крови повышается содержание кетоновых тел — концентрация бета-оксимасляной кислоты возрастает в 8—10 раз, ацетоацетата — в 4—5 раз. В этих условиях включается компенсаторный механизм энергетического обмена, типичный для ограничения поступления глюкозы в клетки. В энергетике начинают использоваться главным образом кетоновые тела — ацетон, ацетоацетат, бета-оксимасляная кислота. В клетках ацетил-КоА окисляется в цикле трикарбоновых кислот или используется для синтеза липидов в головном мозге, лактирующей молочной железе и др. Так, скелетные мышцы экстрагируют из крови бета-оксимасляной кислоты и ацетоацетата в 5—6 раз больше нормы. Экстрагирование кетоновых тел возрастает также в других органах. В индукции компенсаторного механизма энергетического обмена важную роль играет развитие реакций патологического стресса под воздействием продуктов, вызывающих обменный ацидоз. На это указывает возрастание содержания КТА в плазме крови, причем уровень адреналина может достигать концентрации 500 пкг/мл вместо 25—60 пкг/мл в норме.
Прогрессирование кетоацидоза обусловлено постепенным ослаблением эффективности действия механизмов обратной отрицательной связи, подавляющей эндогенный синтез кетоновых тел при чрезмерном повышении их содержания в плазме крови. Развитие лактико- и кетоацидоза происходит на фоне гиперосмичности плазмы крови, которая является следствием чрезмерного повышения концентрации глюкозы (более 40—50 ммоль/л). Это обусловлено угнетением превращения глюкозы в жир — у больных сахарным диабетом в жиры трансформируется всего 4 % глюкозы вместо 35—40 % в норме. Возникающая при гиперосмолярности плазмы крови полиурия ведет к развитию дегидратации, снижению ОЦК, гипернатриемии, гипертензии, недостаточности выделительной функции почек, сухости слизистых оболочек и кожи, а также к ослаблению тургора глазных яблок и снижению внутриглазного давления. Нарушение баланса неорганических ионов в этих условиях предрасполагает больных к развитию гиповолемического шока. Усиленное расходование и постепенное уменьшение запасов белковых предшественников глюкозы служит причиной повышения образования азотистых шлаков и возникновения гиперазотемии. На этой стадии развития сахарного диабета компенсация обменных нарушений осуществляется за счет полиурии, глюкозурии, кетонурии и азотурии на фоне прогрессирования энергетической, пластической и структурной недостаточности использования углеводов в организме.
Дефекты пластического использования углеводов связаны с угнетением активности ферментных систем в митохондриях, рибосомах и других органеллах клеток и торможением синтеза аминокислот, белков, жирных кислот, гликогена из исходных материалов — пирувата и др. Ограничение структурного использования углеводов лежит в основе развития тканевых дистрофий. Они являются результатом синтеза углеводных цепей гликопротеидов, гликозаминогликанов и гликолипопротеидов в аппарате Гольджи, шероховатой и гладкой эндоплазматической сети, а также усиления их распада гликозидазами, локализованными в лизосомах. При развитии дистрофического процесса в тканях и органах нарушаются фиксация гликопротеидов на поверхности цитоплазматической мембраны, их постоянное обновление, возникают изменения физико-химических свойств основного вещества. Нарушаются межклеточные контакты, адгезия клеток, величина заряда мембран, барьерные свойства цитолеммы. В тканях возникают грубые изменения водноэлектролитного обмена, ослабляется электростатическое взаимодействие между макромолекулами и фибриллами коллагена. Указанные нарушения обмена веществ при инсулиновой недостаточности носят типовой характер и служат причиной развития прогрессирующих системных повреждений, связанных с дефицитом внутриклеточной глюкозы.
Система иммунитета при сахарном диабете повреждается фрагментарно. Синтез и активность компонентов комплемента, антителогенез, функция Т-лимфоцитов сохраняются близкими к норме. Однако вследствие угнетения антиоксидантной защиты и усиления перекисного окисления липидов, развития метаболического ацидоза, повышенной осмотичности плазмы крови значительно угнетается хемотаксическая и переваривающая способность микро- и макрофагов. Это повышает восприимчивость больных сахарным диабетом к инфекциям.
Повреждения сердечно-сосудистой системы заключаются в развитии диабетических ангиопатий и кардиомиопатий. В механизме развития диабетических ангиопатий важную роль играют генетическая предрасположенность и обменные нарушения. Генетическая предрасположенность проявляется в виде наследственных дефектов структуры и метаболизма сосудистой стенки, связанных с недостаточной активностью липопротеидлипазы и других ферментов. Приобретенные обменные нарушения, облегчающие повреждения сосудистой стенки, в значительной степени обусловлены развитием метаболического ацидоза, при котором угнетаются внешнее и тканевое дыхание, изменяется сродство гемоглобина к кислороду. В этих условиях нарушается метаболизм липоинозитола и его фосфолипидных производных, повышается сосудистая проницаемость, происходит выход токсических веществ в тканях и органах, возрастает гликозилирование различных белков. Одновременно повышается уровень триглицеридов в плазме крови из-за нарушений обмена ЛПОНП и хиломикронов. В повреждении сосудов большое значение имеет увеличение синтеза триглицеридов в печени и снижение образования в ней липопротеидлипазы. Возрастание липолиза в жировых клетках ведет к заметному повышению концентрации НЭЖК и глицерина в плазме крови. Поступление этих продуктов в печень в чрезмерном количестве усугубляет нарушения в ней жирового обмена. В свою очередь это оказывает отрицательное влияние на метаболизм стенок сосудов и способствует активации процессов атерогенеза.
Возникающая при сахарном диабете гиперлипопротеидемия активирует также адгезию тромбоцитов и способствует их агрегации при воздействии адекватных стимуляторов — коллагена, АДФ и др. Возбужденные тромбоциты высвобождают специфические белки, бета- глобулин, фактор IV и др. Поскольку при гиперлипопротеидемии эндотелий сосудов синтезирует и высвобождает в избытке тромбоксан и недостаточно — простациклин, то сочетание нарушений метаболизма углеводов, жиров и белков с изменениями функции тромбоцитов, эндотелиоцитов индуцирует развитие диабетической ангиопатии. Такая ангиопатия характеризуется утолщением базальной мембраны сосудов, пролиферацией эндотелиальных клеток и перицитов, гиалинозом вплоть до полной облитерации просвета сосудов. Генерализация процессов развития диабетической ангиопатии на фоне прогрессирования ангио нефропатии и кетоацидоза служит, как правило, непосредственной причиной гибели больных сахарным диабетом вследствие появления почечной недостаточности.
В происхождении диабетической кардиомиопатии ведущим фактором является активация процессов атерогенеза венечных артерий сердца. Этому способствуют гипергликемия, гиперлипидемия, гиперлипопротеидемия, гипертензия, а также формирование аутоиммунных механизмов повреждения стенок сосудов сердца. При атеросклеротическом поражении в венечных сосудах обнаруживают типичные нарушения — уменьшение синтеза простагландинов, увеличение выработки фактора Виллебрандта, активацию факторами роста, соматотропином и инсулином (при инсулиннезависимом диабете), пролиферацию миграции гладкомышечных клеток через базальную мембрану. Изменения структурной организации клеточных мембран в сосудистой стенке обычно происходят при высоком уровне циркулирующих в крови липидов. В результате подобных нарушений возникает функциональная депрессия сердца в виде уменьшения реактивности миокарда на воздействие медиаторов стресса.
Нарушения внешнего дыхания обусловлены умеренным накоплением продуктов распада, кетоновых тел, молочной кислоты в жидких средах организма и развитием компенсированного метаболического ацидоза. Объем внешнего дыхания изменяется обычно незначительно. Это способствует выделению с выдыхаемым воздухом избытка ацетона, в связи с чем появляется «фруктовый» запах. Грубые нарушения внешнего дыхания возникают у больных при переходе компенсированной формы метаболического ацидоза в декомпенсированную.
Скелетные мышцы в ранние сроки развития сахарного диабета утрачивают запасы гликогена, распад которого обеспечивает 10 % от общего количества глюкозы в крови. По мере исчерпывания запасов гликогена при участии лизосом происходит расщепление мышечных белков с выделением в кровь глюкогенных аминокислот (аланин и др.). Этот процесс сочетается со снижением скорости аксонного транспорта из-за чрезмерного поступления глюкозы в мотонейроны передних рогов спинного мозга и в другие нервные клетки. В нейронах избыток глюкозы превращается во фруктозу и сорбитол. Накопление этих продуктов в нервных клетках ведет к снижению содержания миоинозитола в нервных волокнах (аксонах) и ослаблению трофического и функционального влияния на эффектор, что является причиной снижения мембранного потенциала мышечных волокон, показателей прямой и непрямой возбудимости, а также лабильности скелетных мышц и их сократительной способности.
Повреждение почек при сахарном диабете проявляется в виде диабетической нефропатии, которая развивается в результате возникновения гломерулосклероза из-за усиления неферментативного гликозилирования коллагена 4-го типа в мембране клубочков. Это приводит к формированию избыточных связей между волокнами коллагена и снижению содержания гепарансульфата. В клубочках нарушается функционирование обменного селективного барьера, увеличивается проницаемость базальной мембраны капилляров. Несбалансированный синтез компонентов базальной мембраны индуцирует облитерацию капилляров и резко ограничивает капиллярный кровоток. Динамика функциональных нарушений совпадает со структурными повреждениями почек. Вначале максимально используются резервные возможности почек для компенсации гиперосмолярности жидких сред организма. Продукция большого количества водорастворимых осмотически активных субстратов — глюкозы, кетоновых тел, азотсодержащих продуктов усиливает фильтрацию в клубочках почек, способствует образованию первичной мочи с повышенной осмотичностью, угнетению реабсорбции воды и глюкозы в канальцах. У человека такие нарушения могут приводить к потере с мочой до 200 г глюкозы в сутки. Образование первичной мочи с повышенной осмотичностью вызывает полиурию, дегидратацию, гиповолемию, что сопровождается жаждой, сухостью слизистых оболочек и кожных покровов, снижением внутриглазного давления, расстройствами функции центральной нервной системы. Прогрессирующее выключение функции повреждаемых нефронов все более затрудняет компенсацию гиперосмолярности, что приводит к дальнейшему повышению и без того повышенной концентрации в крови глюкозы, липидов, кетоновых тел, остаточного азота и других недоокисленных продуктов обмена. Эти нарушения предшествуют развитию диабетической комы на фоне неспецифической клинической симптоматики — быстрой утомляемости, утраты аппетита, похудания, полиурии, жажды, тошноты, рвоты, болей в животе. В предкоматозном состоянии обычно появляется дыхание Куссмауля.
Гиперосмолярная неацидотическая кома часто развивается у пожилых больных сахарным диабетом II типа при содержании глюкозы в плазме крови более 33 ммоль/л. При этом отмечаются резко выраженная дегидратация, гиперосмолярность плазмы крови, гипернатриемия, полиурия и высокий уровень глюкозы в моче. Однако в связи с отсутствием при гиперосмолярной неацидотической коме кетоацидоза у больных не возникает дыхания Куссмауля. В основе механизма развития гиперосмолярной неацидотической комы лежат тяжелые нарушения метаболизма и функциональной активности центров ствола мозга и коры большого мозга, связанные главным образом с повышением осмолярности плазмы крови, дегидратацией мозга и уменьшением ОЦК.

На это указывает возможность развития гиперосмолярной комы у больных несахарным диабетом в условиях недостаточности потребления воды или при слишком быстром внутривенном введении гипертонических растворов.
Лактат-ацидотическая кома возникает у больных сахарным диабетом при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний — печеночной недостаточности, лейкозов, злокачественных опухолей, при которых угнетено использование триоз для синтеза глюкозы, а также при лечении больных диабетом с почечной недостаточностью бигуанидами, чрезмерном употреблении с пищей фруктозы, сорбита, ксилита, передозировке салицилатов, алкоголизме. У таких больных сахарным диабетом при ограничении объема кровотока в органах и тканях либо при мышечных нагрузках легко возникает гипоксия, стимулирующая образование лактата. Возникающая в связи с этим лактат-ацидотическая кома характеризуется появлением рвоты, глубокого и частого дыхания, артериальной гипотензией и другими признаками метаболического ацидоза.
Диабетическая кетоацидемическая кома чаще развивается у больных сахарным диабетом I типа при нарушении диеты, инфекциях, отмене глюкозопонижающих фармакологических препаратов. Эта форма возникает при грубых дефектах энергетического, пластического и структурного использования глюкозы и чрезмерной мобилизации жировых и белковых запасов из депо при достаточно высоком РО2 и нормальном отношении коэффициента АТФ/О2 (схема 12). В таких условиях в плазме крови резко возрастает концентрация глюкозы, липидов, кетоновых тел, остаточного азота и других недоокисленных продуктов обмена, снижается содержание плазменных белков, что ведет к утрате способности клеток поддерживать необходимый минимальный объем энергетического снабжения. Угнетается утилизация не только кетоновых тел, но и фруктозы в связи с возрастанием концентрации цитрата в клетках в несколько раз. Избыток цитрата подавляет активность ферментов фруктокиназной реакции — фруктоза начинает медленно превращаться в фруктозо-6-фосфат, также медленно трансформироваться в фруктозо-1,6-дифосфат, а затем в фруктозо- 6-фосфат и глюкозо-6-фосфат. Уменьшение утилизации фруктозы в реакциях гликолиза вызывает резкое падение уровня энергетического снабжения клеток печени и других органов, что ведет к появлению тяжелых системных нарушений. Со стороны ЦНС отмечается возбуждение, нарушение сознания с галлюцинациями, афазией, гемипарезом, аномальным мышечным тонусом, вестибулярными дисфункциями, гипертермией.

Диабетическая кетоацидемическая кома характеризуется также выраженным нарушением внешнего дыхания. В предкоматозном периоде влияние на КОС усиленного образования недоокисленных продуктов, кетоновых тел компенсируется преимущественно резервами гидрокарбонатного буфера. Поэтому вначале повышение содержания СО2 в крови за счет выделения ее Н2СО3 стимулирует активность дыхательного центра, что ведет к появлению глубокого дыхания. Затем, в результате удаления избытка СО2 при гиперпноэ возбудимость дыхательного центра снижается, внешнее дыхание угнетается и становится ниже нормы. При исчерпывании резервов буферных систем быстро развивается тяжелый обменный ацидоз. При снижении pH плазмы крови до 7,0 и ниже больной утрачивает сознание, возникает несовместимая с жизнью общая интоксикация с гипергликемией, при которой возникает угнетение прежде всего антитоксической функции печени, индуцируется олигоурия или анурия, ведущая к полной блокаде выделения продуктов распада.
Гипогликемическая кома развивается при передозировке инсулина, вводимого больным сахарным диабетом с лечебной целью. Эта кома может возникать при наличии гормон продуцирующей опухоли поджелудочной железы — аденомы островков Лангерганса, реактивной гипогликемии (алкогольной, лейциновой).
Гипогликемическая кома начинается остро с появления ощущения тревоги, сильного чувства голода, обильной потливости, судорог, особенно конечностей, затем наступает прогрессирующая слабость вплоть до потери сознания. При выходе из состояния гипогликемической комы у больных сохраняется стойкая амнезия на события, происшедшие в период комы. В механизме развития гипогликемической комы ведущую роль играет взаимодействие избытка инсулина со специфическими рецепторами главным образом клеток инсулинзависимых органов и тканей — печени, скелетных мышц, жировой ткани, гранулоцитов и агранулоцитов крови и др. Опосредованная через рецепторы активация глюкокиназы резко стимулирует транспортные системы облегченной диффузии глюкозы и поступление ее в клетки с использованием АТФ и переносчика (Na+). Это значительно повышает приток глюкозы и аминокислот преимущественно в скелетные мышцы, в которых даже в норме физиологические дозы инсулина увеличивают утилизацию глюкозы в покое втрое, а при мышечной работе намного больше. В скелетных мышцах повышается активность гликогенсинтетазы, фосфофруктокиназы, усиливается синтез гликогена и белков вследствие стимуляции утилизации аминокислот. Повышение активности гликокиназы в печени не только обеспечивает усиление поступления глюкозы в гепатоциты, но и стимулирует гликогенез, липогенез, а угнетение в этих условиях активности пируваткарбоксилазы и фосфоэнолпируваткарбоксилазы тормозит в гепатоцитах глюконеогенез и протеолиз. В жировой ткани при усилении поступления глюкозы стимулируется синтез глицерола, жирных кислот и угнетается липолиз. Повышение интенсивности метаболизма ведет к возрастанию синтеза макроэргов в печени, мышечной ткани и других органах при отсутствии их накопления, так как инсулин одновременно повышает окислительное фосфорилирование и процессы дефосфорилирования макроэргов (АТФ и др.). Ослабляется развитие вне- и внутриклеточного ацидоза за счет более полного окисления лактата и метаболизирование в связи с этим избытка Н+ (около 50 % Н+) печенью и почками (около 30 % Н+).
Чрезмерное потребление глюкозы тканями и органами приводит к снижению ее концентрации в плазме крови до 1 ммоль/л и ниже. Появляется характерная симптоматика гипогликемического шока, которая вызывается нарушением энергетического состояния прежде всего ЦНС, снижением пула аминокислот на фоне усиления деградации белков, РНК, фосфолипидов, увеличения содержания свободных жирных кислот, изменением ионного гомеостаза, увеличением содержания нейромедиаторов, альтерацией клеток мозга. Коррекция нарушений углеводного и других видов обмена веществ при гипогликемической коме может быть облегчена приемом богатой углеводами пищи или заместительным парентеральным введением глюкозы, кровезамещающих жидкостей, снижающих степень метаболического ацидоза. В этих случаях процессы аутокомпенсации гипогликемии развиваются более благоприятно. Они связаны в основном с возбуждением глюкозочувствительных нейронов гипоталамуса, гиперактивностью симпатико-адреналовой системы и повышением концентрации КТА в плазме крови. При развитии тяжелой гипогликемии содержание в плазме крови адреналина может достигать 1500 пкг/мл. Повышение концентрации КТА в плазме крови значительно усиливает секрецию глюкагона А-клетками островков Лангерганса. В свою очередь глюкагон стимулирует в гепатоцитах гликогенолиз и глюконеогенез. Активация глюкагоном липазы (триглицеридлипазы) в жировых клетках ведет к высвобождению в кровь большого количества глицерола и НЭЖК. Глицерол утилизируется преимущественно печенью в процессах глюконеогенеза, а НЭЖК используются в основном в качестве энергетического материала, сберегающего потребление глюкозы в органах и тканях. Усиление распада белков, происходимого при гипогликемии под воздействием глюкагона, облегчает снабжение клеток организма глюкагенными аминокислотами. В реакциях компенсации при гипогликемии важную роль играют также глюкокортикоиды, высвобождаемые в кровь при возбуждении симпатико-адреналовой системы. Глюкокортикоиды повышают активность ключевых ферментов глюконеогенеза, усиливают образование глюкозы из глюкагенных аминокислот, поступающих в кровь из мышечной ткани, уменьшают потребление глюкозы жировыми клетками и мышечными волокнами. Стимулируя мобилизацию жирных кислот из печени и жировой ткани, глюкокортикоиды способствуют созданию наиболее благоприятных условий для течения процессов глюконеогенеза. При высокой эффективности действия механизмов компенсации дефицита глюкозы возможен даже самостоятельный выход организма из состояния гипогликемической комы. При низкой эффективности действия этих механизмов для выхода из комы требуется применение интенсивной лекарственной коррекции.



 
« Основы иммунологии (Ярилин)   Основы педиатрии »