Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы патологической физиологии

Внутриклеточное метаболизирование транспортных форм липопротеидов - Основы патологической физиологии

Оглавление
Основы патологической физиологии
Основы учения о здоровье, предболезни и болезни
Внутренние причинные факторы
Роль условий в происхождении болезни
Патогенез
Общие механизмы патологических процессов
Формирование симптоматики болезни
Методы патологической физиологии
Барьерные механизмы
Гематоэпителиальные барьеры
Гематолимфатический барьер
Гистогематические барьеры
Циркуляторно-органные барьеры
Параиммунитет
Неспецифическая клеточная защита
Специфическая иммунная защита
Метаболизм антигенов
Антитела
Регуляция антителообразования
Реакции антиген-антитело
Иммунодефициты
Специфическая клеточная защита
Типовые клеточные патологические процессы
Типовые нарушения клеточной защиты
Повреждение клетки
Патохимические проявления повреждения клетки
Повреждение цитоплазматической мембраны
Нарушение трансмембранного транспорта
Нарушение рецепторной функции мембран
Функции органелл в поврежденной клетке
Цитозоль поврежденной клетки
Ядро поврежденной клетки, типовые нарушения
Патологические процессы при общих нарушениях обмена веществ
Типовые нарушения механизма компенсации недостаточности тканевого дыхания
Виды гипоксии
Патофизиологическое обоснование методов повышения устойчивости к гипоксии
Патология углеводного обмена
Дефекты энергетического использования углеводов
Нарушение утилизации моносахаридов
Врожденные нарушения утилизации моносахаридов
Мукополисахаридозы
Типы недостаточности инсулина
Патология жирового обмена
Внутриклеточное метаболизирование транспортных форм липопротеидов
Гиперлипопротеидемии
Ожирение
Патология белкового обмена
Белково-энергетическая недостаточность
Частичное голодание
Недостаточность растепления и всасывания белков в кишечнике
Типовые нарушения синтеза сывороточных белков
Диспротеинемии
Типовые нарушения внутриклеточного обмена белков
Пуриновый обмен
Патология обмена витаминов
Патология обмена витамина C
Патология обмена витамина A
Патология обмена коферментной группа витаминов
Патология обмена гормоноподобной группы витаминов
Патология обмена незаменимых микроэлементов
Марганец, медь
Магний
Молибден, селен, хром, фтор
Типовые нарушения водно-электролитного обмена
Нарушения объемного гомеостаза
Нарушения внеклеточного осмотического гомеостаза
Нарушения внутриклеточного осмотического гомеостаза
Местные нарушения объемного и осмотического гомеостаза
Типовые нарушения обмена кальция
Типовые нарушения обмена фосфора
Типовые нарушения кислотно-основного состояния
Дисфункция буферных систем - нарушения кислотно-основного состояния
Неспецифическое острое воспаление
Соединительная ткань в процессе воспаления
Противовоспалительная защита
Медиаторы воспаления
Системные проявления острого воспаления
Динамика местного острого воспаления
Хроническое воспаление
Лихорадка
Типовые нарушения регенерации
Неспецифическая над клеточная регуляция клеточной регенерации
Специфические регуляторы клеточной регенерации
Малигнизации клеток
Химический канцерогенез
Физический канцерогенез
Вирусный канцерогенез
Особенности малигнизированных клеток
Самозащита малигнизированных клеток
Противоопухолевая защита организма
Опухолевая болезнь
Боль
Рецепторы болевой чувствительности
Проводящие пути боли
Антиноцицептивная система
Специфическая рецепция опиоидных пептидов
Механизмы действия опиоидных пептидов в ЦНС
Опосредованное действие опиоидных пептидов
Острая боль
Хроническая боль
Стресс
Острый физиологический стресс
Хронический физиологический стресс
Патологический стресс
Типовые нарушения иммунитета
Атопия
Тестирование гиперчувствительности немедленного типа, иммунная аутоагрессия
Болезни иммунных комплексов
Гиперчувствительность замедленного типа
Трансплантационная иммунопатология
Инфекционный процесс
Радиационное повреждение
Повреждающее действие высоких и низких температур
Температурный анализатор
Эфферентные звенья терморегуляции
Типовые нарушения теплового баланса в организме
Ожоговая болезнь
Система крови
Энзимопатические гемолитические анемии
Органические повреждения клеток эритроидного ряда
Экстракорпускулярные гемолитические анемии
Кровопотеря
Возрастные и функциональные изменения эритропоэза
Белая кровь
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы
Пул агранулоцитов
Пул лимфоидных клеток
Пул тромбоцитов
Лейкозы
Гемостаз
Противосвертывающая система крови
Фибринолитическая система крови
Нарушения гемостаза
Сердечно-сосудистая система
Нарушения автоматизма сердца
Номотопные аритмии
Гетеротопные аритмии
Сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам неповрежденного сердца - сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам поврежденного сердца - сердечная недостаточность
Миокардит
Тампонада сердца
Венечное кровообращение
Механизмы повреждения венечных сосудов
Постинфарктные осложнения
Механизмы повреждения сосудистой системы
Механизмы быстрой регуляции артериального давления
Механизмы долгосрочной регуляции артериального давления
Система микроциркуляции
Комбинированные повреждения артериальных сосудов
Алиментарные факторы в патогенезе артериальной гипертензии
Атеросклероз
Нарушения регуляции обмена липопротеидов - атеросклероз
Патология лимфатической системы
Патология венозной системы
Дыхательная система
Нарушения нервной регуляции внешнего дыхания
Дыхательная недостаточность
Бронхиальная астма
Асфиксический синдром
Рестриктивная недостаточность дыхания
Отек легких
Патология плевры
Пищеварение в ротовой полости
Механизмы повреждений слизистой оболочки полости рта
Слюнные железы
Регуляция секреции слюнных желез
Нарушения деятельности слюнных желез
Жевание
Глотание
Пищеварительный транспортный конвейер
Нейроэндокринная регуляция моторной и секреторной функции желудка
Механизмы нарушения пищеварения в желудке
Гастрит
Механизмы язвообразования в желудке
Оперированный желудок
Пищеварение в кишечнике
Иммунная система тонкой кишки
Моторика тонкой кишки
Механизмы нарушения функций тонкой кишки
Острый перитонит
Пищеварение в толстой кишке
Типовые нарушения функции толстой кишки
Поджелудочная железа
Типовые нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы
Панкреатит
Печень
Защита гепатоцитов
Типовые нарушения функций гепатоцитов
Гепатит
Печеночная недостаточность
Генетические дефекты функций печени, регенерация
Желтуха
Желчевыводящие пути
Структура и функции почек
Типовые повреждения нефрона
Типовые нарушения функций почек
Почечная недостаточность
Мочевыводящие пути
Костная ткань скелета
Регуляция активности остеогенных клеток
Типовые нарушения опорно-двигательного аппарата
Компенсационная перестройка кости
Искусственная активация репаративного остеогенеза
Остеопатии
Артропатии
Типовые нарушения суставов
Артрит
Скелетные мышцы
Адаптация скелетных мышц к режиму работы
Типовые нарушения скелетных мышц
Нарушения нервно-мышечной передачи возбуждения и нейротрофических влияний
Общая характеристика гормонов
Типовые нарушения функций эндокринных клеток
Гипофиз
Эпифиз
Паращитовидные железы
Корковое вещество надпочечников
Щитовидная железа
Женская репродуктивная система
Гормональная дисфункция у женщин
Мужская репродуктивная система
Типовые нарушения функций яичек и придатков
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин
Типовые нарушения функций предстательной железы
Врожденная дисфункция гормональной регуляции репродуктивной функции у мужчин

Под воздействием ЛПЛ эндотелиоцитов транспортные формы липопротеидов высвобождают НЭЖК и превращаются в остаточные соединения. Высвобождающиеся при гидролизе триглицеридов жирные кислоты захватываются клетками тканей, где быстро разрушаются. Остатки липопротеидов существуют в системе циркуляции еще несколько суток. Удаление их осуществляется эндотелиоцитами, макрофагами, фибробластами, гладкомышечными клетками сосудов, лимфоцитами и особенно гепатоцитами. Печень и клетки других тканей имеют специфические рецепторы для апо-В и обладающих большим сродством к ним апо-Е. Это определяет скорость связывания разных классов липопротеидовых остатков печенью и клетками других тканей. Липопротеиды плазмы крови, содержащие апо-В100 и апо-Е (ЛППП), фиксируются клетками печени быстрее, чем липопротеиды, содержащие только апо-В100 (ЛПНП). Комплекс рецептор—липопротеид подвергается адсорбционному эндоцитозу с последующим расщеплением лизосомными ферментами (схема 14).
Высвобождаемые при распаде ЛПНП аминокислоты утилизируются в процессах белкового обмена. Метаболизирование холестерина происходит многоэтапно и зависит от ряда факторов — концентрации липопротеидов, активности ключевых ферментов и др. В макрофагах интенсивность процессов метаболизирования холестерина в составе ЛПНП определяется активностью ключевых ферментов — ацил-КоА-холестеролацилтрансферазы, нейтральной и кислой холестеролэстергидролазы.
Схема 14. Метаболизм ЛПНП в печени

Макрофаги, поглощая ЛПНП путем эндоцитоза, расщепляют их в лизосомах при участии кислых холестерилэстергидролаз, которые освобождают свободный холестерин из эфиров холестерина. Свободный холестерин эстерифицируется в цитоплазме при участии ацил-КоА-холестеролацилтрансферазы. Реэстерифицированные эфиры холестерина подвергаются постоянному гидролизу при участии цитоплазматической нейтральной холестеролэстергидролазы и экспрессируются на внешнюю поверхность клетки в виде ЛПВП. Метаболизирование холестерина у человека в разных органах и тканях имеет неоднозначный характер.
Холестерин и его эфиры входят в группу стеринов. У человека в плазме крови количество стеринов достигает 50—85 г при общем их содержании в организме около 140 г. Они состоят почти на 98 % из холестерина и его эфиров, содержат около 2 % дегидрохолестерина и следы эргостерина. В связанной с белками форме в крови человека циркулирует около 8 г холестерина. Содержание холестерина в органах человека неоднозначно в градации надпочечники, головной мозг, поджелудочная железа, почки, селезенка, половые железы. Холестерин поступает в организм с пищей и синтезируется заново в основном в печени. У человека пищевой холестерин составляет 20 % (0,5—0,8 г/сут), синтезируемый в печени и криптах кишечника — 80 % (2,5—3 г/сут). Баланс холестерина у взрослого человека представлен на схеме 15.
В условиях сбалансированного обмена холестерина в организме его биосинтез происходит поэтапно, для чего задействовано много (26) биохимических реакций, в которых участвуют энзимы цитозоля и эндоплазматической сети.
Функциональное значение холестерина в организме многообразно. Холестерин не является энергетическим материалом. В клетках он используется как структурный компонент мембран, в надпочечниках и половых железах — как прекурсор для синтеза стероидных гормонов, в печени — как прекурсор для синтеза желчных кислот. В коже часть холестерина под воздействием ультрафиолетового облучения (УФ) превращается в витамин D. Как структурный компонент, холестерин входит в состав всех цитоплазматических мембран, определяя их жесткость и проницаемость. Избыточное накопление холестерина повышает жесткость и снижает проницаемость цитоплазматической мембраны, в то время как его дефицит, наоборот, снижает жесткость и повышает проницаемость. Не менее важна функция холестерина как составной части липопротеидов плазмы крови, осуществляющих транспорт триглицеридов и эфиров холестерина в структуре ядра. Повышение концентрации донаторов холестерина — ЛППП, ЛПНП — ведет к включению внутриклеточных механизмов ограничения продукции холестерина. Нарушение внутриклеточного образования холестерина возникает при врожденных дефектах образования ключевых ферментов его синтеза.
Схема 15. Общий баланс метаболизма холестерина (мг/сут)

Генетическая недостаточность холестерол- эстеразы (кислая липаза), контролирующей образование эфирной связи холестерина и триглицеридов, ведет к накоплению этих соединений в лизосомах клеток, способных поглощать ЛПНП из плазмы крови. В таких клетках угнетается гидролиз ЛПНП и высвобождение свободного холестерина, поэтому в них не возникает нарушения синтеза и экспрессии на цитолемме специфических рецепторов к ЛПНП. Клетки сохраняют способность к эндоцитозу ЛПНП и накапливают их в чрезмерном количестве, нарушающем клеточную активность. Заболевание возникает в раннем постнатальном периоде, характеризуется избыточным накоплением эфиров холестерина и триглицеридов в печени, селезенке, надпочечниках, гемопоэтической системе, тонкой кишке. Клинически такие нарушения проявляются в виде диареи, стеатореи, гепатоспленомегалии, кальцификации надпочечников и других повреждений.
Генетическая недостаточность митохондриальной стероидной 26-гидроксилазы ведет к нарушению образования желчных кислот и холестерина. Это вызывает чрезмерное накопление 7-альфа-гидрокси-4-холестена-3-ол и усиление его превращения в холестанол. В нервной ткани и сухожилиях мышц начинают аккумулироваться холестерин и холестанол, что вызывает развитие мозжечковой атаксии, деменции, катаракты, ксантоматоза сухожилий уже в детском возрасте.
Генетическая недостаточность активности ЛХАТ ведет к недостаточному катализу переноса жирных кислот (обычно полиненасыщенных) из лецитина (фосфатидилхолина) на холестерин для образования лизолецитина (лизофосфатидилхолина) и эфиров холестерина.
Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) — главная транспортная система для этерифицированного холестерина. У человека ЛПВП составляют треть всех циркулирующих в плазме липопротеидов. ЛПВП синтезируются эндоплазматической сетью и аппаратом Гольджи гепатоцитов и в меньшем количестве эпителиоцитами кишечника. ЛПВП специфически активирует ЛХАТ, акцептируют избыточный холестерин на цитоплазматической мембране клеток интимы и медии сосудистой стенки, а также клеток других тканей и органов. Нагруженные холестерином ЛПВП с кровью транспортируются в печень, где часть их (5—8 % от общего пула) поглощается и катаболизируется. Неиспользованные ЛПВП, циркулирующие в крови, также проникают в печень, где деградируют при участии лизосомных ферментов. Небольшая часть ЛПВП расщепляется эпителиоцитами тонкой кишки.
Типовые нарушения внутриклеточного расщепления липопротеидов. Утилизация и внутриклеточная деградация транспортных форм липопротеидов существенно нарушается при повреждении ключевых звеньев их обмена.
Первичные повреждения гепатоцитов (гепатиты, цирроз, карцинома печени и др.) характеризуются замедлением утилизации хило- микронов и нарушением синтеза ЛПОНП, ЛПВП. ХМ в системе циркуляции крови нуждаются в апо-С, особенно в апо-СП, который выступает в роли кофактора липопротеидлипазы (ЛПЛ). В процессе липолиза внешние компоненты ХМ, состоящие из фосфолипидов и апопротеидов, переносятся в ЛПВП, а апо-Е переносится из ЛПВП в образовавшийся обогащенный холестерином остаток, узнаваемый печеночными рецепторами и затем утилизируемый гепатоцитами. Угнетение утилизации ХМ в поврежденном гепатоците связано с недостаточным образованием апо-СН и других апопротеидов и ограничением адсорбции их на ХМ. При контакте ХМ с эндотелием сосудов активация ЛПЛ становится недостаточной и степень деградации их уменьшается, что выступает в роли причины дефектного транспорта триглицеридов. Снижение активности ЛПЛ также ведет к нарушению деградации ЛПОНП и замедлению образования основного продукта катаболизма — ЛПНП. Эти липопротеиды захватываются и расщепляются внепеченочными органами и тканями. В поврежденных гепатоцитах снижается образование также ЛПВП и ЛХАТ. В этих условиях в связи с недостаточностью отщепления лецитина под воздействием ЛХАТ ослабляется эффективность антиатерогенных механизмов.
Помимо повреждения гепатоцитов, в механизме нарушения деградации липопротеидов важная роль принадлежит альтериции эндотелия капилляров и сосудов. В альтерированных эндотелиоцитах снижается плотность специфических рецепторов цитоплазматической мембраны к липопротеидам и недостаточно активируется ЛПЛ. Поэтому из хиломикронов и ЛПОНП ослабляется выделение триглицеридов. Размер частиц уменьшается мало; они лишь частично утрачивают гидрофильные свойства за счет потери апопротеидов оболочки, так как происходит компенсация образования гидрофильных компонентов путем превращения гидрофобного холестерина в гидрофильные эфиры холестерина под воздействуем ЛХАТ. Таким образом, не происходит обычного переноса остатка жирной кислоты от лецитина на молекулу холестерина с образованием эфира холестерина, который может входить в состав липопротеидов или адсорбироваться клетками жировой ткани. При недостаточной активности ЛХАТ нарушается также функция и структура ЛПВП — они приобретают дисковидную форму или агрегируют. Такие нарушения липопротеидового обмена приводят к гиперхолестеринемии в связи с увеличением в плазме крови концентрации ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП; заметно возрастает также отношение свободный холестерин/эфиры холестерина.
Пероксидация липидов, вызываемая свободными радикалами, ведет к оксидативной деградации триглицеридов, фосфолипидов, ненасыщенных жирных кислот, холестерина и его эфиров. Окисленные ЛПНП обретают способность образовывать агрегаты, которые усиленно фагоцитируются макрофагами. Оказывая цитотоксическое действие на эндотелий, окисленные ЛПНП вызывают ранние атеросклеротические изменения в сосудах. Значительно нарушают утилизацию ЛПНП изменения структуры апо-В за счет ацетилирования и других процессов. Такие ЛПНП подвергаются усиленному адсорбционному эндоцитозу, что может приводить к чрезмерному накоплению ЛПНП в клетках эндотелия, гладких мышц и макрофагах.



 
« Основы иммунологии (Ярилин)   Основы педиатрии »