Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы патологической физиологии

Типовые нарушения внутриклеточного обмена белков - Основы патологической физиологии

Оглавление
Основы патологической физиологии
Основы учения о здоровье, предболезни и болезни
Внутренние причинные факторы
Роль условий в происхождении болезни
Патогенез
Общие механизмы патологических процессов
Формирование симптоматики болезни
Методы патологической физиологии
Барьерные механизмы
Гематоэпителиальные барьеры
Гематолимфатический барьер
Гистогематические барьеры
Циркуляторно-органные барьеры
Параиммунитет
Неспецифическая клеточная защита
Специфическая иммунная защита
Метаболизм антигенов
Антитела
Регуляция антителообразования
Реакции антиген-антитело
Иммунодефициты
Специфическая клеточная защита
Типовые клеточные патологические процессы
Типовые нарушения клеточной защиты
Повреждение клетки
Патохимические проявления повреждения клетки
Повреждение цитоплазматической мембраны
Нарушение трансмембранного транспорта
Нарушение рецепторной функции мембран
Функции органелл в поврежденной клетке
Цитозоль поврежденной клетки
Ядро поврежденной клетки, типовые нарушения
Патологические процессы при общих нарушениях обмена веществ
Типовые нарушения механизма компенсации недостаточности тканевого дыхания
Виды гипоксии
Патофизиологическое обоснование методов повышения устойчивости к гипоксии
Патология углеводного обмена
Дефекты энергетического использования углеводов
Нарушение утилизации моносахаридов
Врожденные нарушения утилизации моносахаридов
Мукополисахаридозы
Типы недостаточности инсулина
Патология жирового обмена
Внутриклеточное метаболизирование транспортных форм липопротеидов
Гиперлипопротеидемии
Ожирение
Патология белкового обмена
Белково-энергетическая недостаточность
Частичное голодание
Недостаточность растепления и всасывания белков в кишечнике
Типовые нарушения синтеза сывороточных белков
Диспротеинемии
Типовые нарушения внутриклеточного обмена белков
Пуриновый обмен
Патология обмена витаминов
Патология обмена витамина C
Патология обмена витамина A
Патология обмена коферментной группа витаминов
Патология обмена гормоноподобной группы витаминов
Патология обмена незаменимых микроэлементов
Марганец, медь
Магний
Молибден, селен, хром, фтор
Типовые нарушения водно-электролитного обмена
Нарушения объемного гомеостаза
Нарушения внеклеточного осмотического гомеостаза
Нарушения внутриклеточного осмотического гомеостаза
Местные нарушения объемного и осмотического гомеостаза
Типовые нарушения обмена кальция
Типовые нарушения обмена фосфора
Типовые нарушения кислотно-основного состояния
Дисфункция буферных систем - нарушения кислотно-основного состояния
Неспецифическое острое воспаление
Соединительная ткань в процессе воспаления
Противовоспалительная защита
Медиаторы воспаления
Системные проявления острого воспаления
Динамика местного острого воспаления
Хроническое воспаление
Лихорадка
Типовые нарушения регенерации
Неспецифическая над клеточная регуляция клеточной регенерации
Специфические регуляторы клеточной регенерации
Малигнизации клеток
Химический канцерогенез
Физический канцерогенез
Вирусный канцерогенез
Особенности малигнизированных клеток
Самозащита малигнизированных клеток
Противоопухолевая защита организма
Опухолевая болезнь
Боль
Рецепторы болевой чувствительности
Проводящие пути боли
Антиноцицептивная система
Специфическая рецепция опиоидных пептидов
Механизмы действия опиоидных пептидов в ЦНС
Опосредованное действие опиоидных пептидов
Острая боль
Хроническая боль
Стресс
Острый физиологический стресс
Хронический физиологический стресс
Патологический стресс
Типовые нарушения иммунитета
Атопия
Тестирование гиперчувствительности немедленного типа, иммунная аутоагрессия
Болезни иммунных комплексов
Гиперчувствительность замедленного типа
Трансплантационная иммунопатология
Инфекционный процесс
Радиационное повреждение
Повреждающее действие высоких и низких температур
Температурный анализатор
Эфферентные звенья терморегуляции
Типовые нарушения теплового баланса в организме
Ожоговая болезнь
Система крови
Энзимопатические гемолитические анемии
Органические повреждения клеток эритроидного ряда
Экстракорпускулярные гемолитические анемии
Кровопотеря
Возрастные и функциональные изменения эритропоэза
Белая кровь
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы
Пул агранулоцитов
Пул лимфоидных клеток
Пул тромбоцитов
Лейкозы
Гемостаз
Противосвертывающая система крови
Фибринолитическая система крови
Нарушения гемостаза
Сердечно-сосудистая система
Нарушения автоматизма сердца
Номотопные аритмии
Гетеротопные аритмии
Сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам неповрежденного сердца - сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам поврежденного сердца - сердечная недостаточность
Миокардит
Тампонада сердца
Венечное кровообращение
Механизмы повреждения венечных сосудов
Постинфарктные осложнения
Механизмы повреждения сосудистой системы
Механизмы быстрой регуляции артериального давления
Механизмы долгосрочной регуляции артериального давления
Система микроциркуляции
Комбинированные повреждения артериальных сосудов
Алиментарные факторы в патогенезе артериальной гипертензии
Атеросклероз
Нарушения регуляции обмена липопротеидов - атеросклероз
Патология лимфатической системы
Патология венозной системы
Дыхательная система
Нарушения нервной регуляции внешнего дыхания
Дыхательная недостаточность
Бронхиальная астма
Асфиксический синдром
Рестриктивная недостаточность дыхания
Отек легких
Патология плевры
Пищеварение в ротовой полости
Механизмы повреждений слизистой оболочки полости рта
Слюнные железы
Регуляция секреции слюнных желез
Нарушения деятельности слюнных желез
Жевание
Глотание
Пищеварительный транспортный конвейер
Нейроэндокринная регуляция моторной и секреторной функции желудка
Механизмы нарушения пищеварения в желудке
Гастрит
Механизмы язвообразования в желудке
Оперированный желудок
Пищеварение в кишечнике
Иммунная система тонкой кишки
Моторика тонкой кишки
Механизмы нарушения функций тонкой кишки
Острый перитонит
Пищеварение в толстой кишке
Типовые нарушения функции толстой кишки
Поджелудочная железа
Типовые нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы
Панкреатит
Печень
Защита гепатоцитов
Типовые нарушения функций гепатоцитов
Гепатит
Печеночная недостаточность
Генетические дефекты функций печени, регенерация
Желтуха
Желчевыводящие пути
Структура и функции почек
Типовые повреждения нефрона
Типовые нарушения функций почек
Почечная недостаточность
Мочевыводящие пути
Костная ткань скелета
Регуляция активности остеогенных клеток
Типовые нарушения опорно-двигательного аппарата
Компенсационная перестройка кости
Искусственная активация репаративного остеогенеза
Остеопатии
Артропатии
Типовые нарушения суставов
Артрит
Скелетные мышцы
Адаптация скелетных мышц к режиму работы
Типовые нарушения скелетных мышц
Нарушения нервно-мышечной передачи возбуждения и нейротрофических влияний
Общая характеристика гормонов
Типовые нарушения функций эндокринных клеток
Гипофиз
Эпифиз
Паращитовидные железы
Корковое вещество надпочечников
Щитовидная железа
Женская репродуктивная система
Гормональная дисфункция у женщин
Мужская репродуктивная система
Типовые нарушения функций яичек и придатков
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин
Типовые нарушения функций предстательной железы
Врожденная дисфункция гормональной регуляции репродуктивной функции у мужчин

Клеточные белки постоянно расщепляются и вновь синтезируются из аминокислот пищевых и синтезируемых в организме белков. Аминокислоты, находящиеся внеклеточно, характеризуются относительной специализацией — разветвленные аминокислоты подвергаются дезаминированию в основном в скелетных мышцах, а окисление углеродного скелета (лейцина и других аминокислот), высвобождаемого в жидкие среды, происходит преимущественно в печени. Внутриклеточно расположенные неразветвленные аминокислоты, помимо участия в синтезе белков, обеспечивают изоосмичность внутри- и внеклеточной среды за счет вариабельности транспорта аминокислот через цитоплазматическую мембрану или путем изменения скорости процессов их дезаминирования и окисления. Регуляторная функция аминокислот может сочетаться с изменениями концентрации метаболитов анаэробного гликолиза и цикла Кребса. Интенсивность метаболизма аминокислот в клетках контролируется через посредство изменений концентрации неорганических ионов, в основном ионов хлора. Поэтому электролитный состав внеклеточной среды заметно влияет на уровень утилизации и метаболизма аминокислот в клетках. Гипо-осмичность внеклеточной жидкости повышает скорость дезаминирования и окисления аминокислот, в результате чего концентрация аминокислот в клетке снижается и устанавливается новый уровень изоосмичности. Гипер- осмичность внеклеточной жидкости снижает интенсивность дезаминирования и окисления аминокислот, способствует их накоплению в клетке и установлению нового уровня изоосмичности. Изменения внутриклеточного белкового обмена связаны также с нарушениями самого процесса построения белковых молекул. Частота ошибок в процессе сборки белковой молекулы даже в интактной клетке очень велика — около 15 % всех синтезируемых белков содержат неправильные последовательности аминокислот. Клетки способны избирательно разрушать белки с ошибочной последовательностью аминокислот. Селективное уничтожение аномальных белков локализовано в лизосомах и вне их, причем внелизосомный протеолиз распространяется на аномальные и короткоживущие белки. Поэтому в норме аномальные белки в клетках не накапливаются, так как быстро расщепляются — скорость их распада часто в 10 раз и более превышает скорость деградации обычных белков. Расщепление белков в клетках осуществляется экзогенными и эндогенными протеиназами. Экзогенные протеиназы содержатся в цитозоле и лизосомах, местом их приложения являются концевые участки полипептидной цепи. Эндогенные протеиназы содержатся в основном в лизосомах часто в очень высокой концентрации. Место приложения этих протеиназ — внутренние участки полипептидной цепи.
Деградация разных видов клеточных белков происходит в процессах трансляции и посттрансляции. Секреторные белки деградируют по пути из эндоплазматической сети к поверхности клетки, протеины ядерноцитоплазматической зоны распадаются в цитозоле, а белки мембран и белки пространств, ограниченных мембранами, расщепляются в лизосомах. При распаде белков изменяется конфигурация молекул, в результате чего на их поверхности появляется большое число пептидных связей, чувствительных к действию протеаз.
Механизмы нарушений внутриклеточного обмена белков представлены тремя видами. Во-первых, неспецифические (вторичные) повреждения белкового метаболизма могут быть следствием изменений активности соответствующих ферментных систем при экзо- и/или эндогенной белковой недостаточности. Во- вторых, неспецифические повреждения могут быть обусловлены нарушением нервно-гормональной регуляции метаболизма белков, жиров и углеводов. В-третьих, возможно возникновение специфических первичных повреждений в обмене обычно аминокислоты одного вида с развитием характерного синдрома недостаточности (преимущественно у детей). Дефицит аминокислот в питании или недостаток в организме незаменимых аминокислот вызывает дезинтеграцию полирибосом и сдвиги полирибосомного профиля в сторону легких агрегатов, что уменьшает абсолютную скорость синтеза белка за счет возрастания среднего времени образования полипептидной цепи и среднего времени инициации трансляции. Транспорт неметаболизируемых аналогов аминокислот в клетку, входящих в состав полипептидов, приводит к «застреванию» транслирующих рибосом на кодонах мРНК из-за наличия соответствующей неметаболизируемой аминокислоты (транспорт в клетку аналога изолейцина — метилтреонина и др.). Неспецифические изменения белкового обмена в клетке вызывают отклонения от температурного оптимума. Повышение температуры клеток человека до 37—41 °С увеличивает скорость синтеза полипептидных цепей, снижение температуры до 34 °С и ниже замедляет его.
Нарушения нейрогормональной регуляции белкового обмена обусловлены изменениями влияния медиаторов и гормонов на суточные колебания сборки полисом и активность отдельных ферментов клеток-мишеней, участвующих главным образом в деградации аминокислот. Тиреоидные гормоны, кортикостероиды, соматотропин, инсулин регулируют синтез белков путем воздействий на образование и распад отдельных форм РНК и активность рибонуклеаз. Низкий уровень протеолиза возникает при избыточном содержании в плазме крови инсулина, в то время как высокий протеолиз отмечается при избытке глюкокортикоидов.
Необратимые (врожденные) нарушения внутриклеточного обмена белков связаны с хромосомными аномалиями. Хромосомы формируются молекулами ДНК; в одной хромосоме плотно упаковано несколько сантиметров ДНК. Функцию генетического кода, определяющего синтез белковой молекулы, выполняет ген, обеспечивая последовательность включения отдельных аминокислот в белковую цепь. Пространственная организация молекул белка происходит путем спонтанной самосборки синтезированных на рибосомах полипептидных цепей. Нативная пространственная структура белковых молекул полностью определяется последовательностью аминокислот в полипептидной цепи. Гены служат матрицей для образования различных видов молекул РНК, которые контролируют синтез ферментов, участвующих в реакциях метаболизма. При мутации гена фермент не образуется или он приобретает пониженную активность. Первичные нарушения обмена аминокислот обусловлены утратой функции одного или нескольких ферментов, катализирующих отдельные реакции их межуточных превращений. В этих случаях создается дефицит одного из продуктов обмена аминокислот, катализируемого мутантным ферментом, либо в крови и тканях происходит накопление продуктов функционирования смежных или побочных метаболических путей. Чувствительность организма к дисбалансу аминокислот высока, особенно в периоды активного роста и дифференциации головного мозга плода. Поэтому у человека с данной патологией уже на ранних стадиях развития нарушаются процессы стабилизации синаптических нейронных сетей, задержка психического развития. При чрезмерном дисбалансе аминокислот возникает общий токсикоз. Врожденные нарушения белкового метаболизма достаточно легко поддаются биохимическому и генетическому анализу и в ряде случаев корригируются путем исключения дефектных звеньев белкового обмена (изменение диеты и др.). Функциональные и биохимические проявления врожденных нарушений белкового метаболизма отличаются многообразием.
Врожденная недостаточность ферментов цикла мочевины (цикл Кребса—Ганзелейта) характеризуется развитием острого отравления аммиаком — рвотой, судорогами и другими неврологическими нарушениями на фоне аргининемии, цитруллинемии, аргининсукцинатемии. Источниками аммиака являются толстая кишка, скелетные мышцы и канальцы почек. В толстой кишке аммиак (20—25 % от общего количества) образуется при расщеплении аминокислот, главным образом глутамина, бактериями. Скелетные мышцы выделяют аммиак в период сокращений, канальцы почек — в процессе аммониогенеза. При ацидозе в канальцах почек происходит гидролиз амидной группы глутамина с выделением аммиака, который легко проникает через цитоплазматическую мембрану в жидкие среды интерстиции, откуда он частично поступает в мочу и удаляется из организма. 90 % аммиака, проникающего в кровь, превращается в ион NH4+, который нейтрализуется путем включения в цикл Кребса—Ганзелейта с образованием мочевины, а в ходе глутаминсинтетазной реакции входит в состав глутаминовой кислоты. При угнетении образования мочевины мощность этой реакции становится недостаточной для нейтрализации избытка аммиака, что ведет к его накоплению. Недостаточность глутаминсинтетазной реакции особенно патогенна для функций ЦНС, где фермент глутаминсинтетаза локализован преимущественно в астроцитах, а большая часть аммиака образуется в нейронах. В норме астроциты формируют ферментативный барьер для аммиака между кровью и мозгом и поддерживают постоянно соотношение аммиак мозга/аммиак крови 1,5:3,0. Высокая концентрация аммиака в крови ведет к усиленному проникновению его в мозг, что вызывает тяжелое повреждение нервных клеток.
Альбинизм возникает при врожденном дефекте ферментных систем, участвующих в метаболизме ароматических аминокислот. У больных людей пигментные клетки не образуют меланина из-за отсутствия фермента тирозиназы (О-дифенилоксидазы), который в норме синтезируется при дифференцировке меланоцитов. При этом заболевании накопление предшественника субстрата такого фермента или продукта альтернативного пути метаболизма не вызывает повреждения органов и тканей, несмотря на характерные изменения их окраски — кожи и др.
Алкаптоурия (охроноз) развивается при врожденном дефиците фермента гомогентизинациддегидрогеназы в гепатоцитах, что нарушает превращение фенилаланина, тирозина и гомогентизиновой кислоты в малеинацето- ацетат с последующим расщеплением на ацетоацетат и фумарат. Накопление гомогентизиновой кислоты происходит вначале в печени, затем в крови, откуда она частично удаляется с мочой. При накоплении гомогентизиновой кислоты в печени угнетаются все предыдущие стадии образования тирозина.
Превращение фенилаланина в тирозин — необратимая реакция, определяемая активностью фермента фенилаланингидроксилазы. Дефицит этого фермента вызывает резкое повышение концентрации в плазме крови фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот. Избыток этих аминокислот частично компенсируется удалением их с мочой. Гомогентизиновая кислота является бесцветным соединением, но под воздействием кислорода она полимеризуется в пигмент алкаптон, образование которого ведет к охронозу тканей. Алкаптоурия возникает в детском возрасте; характеризуется периодической рвотой, раздражительностью, развитием экземы, потерей волос и различными нейропатиями.
Фенилпировиноградная олигофрения является одним из проявлений дефицита фенилаланингидроксилазы в гепатоцитах.
Генетические дефекты синтеза фермента пропионил-КоА-карбоксилазы ведут к угнетению метаболизма пропионовой кислоты. Накопление ее в плазме частично компенсируется усилением выделения с мочой. При высокой концентрации пропионовой кислоты в плазме развиваются кетоацидоз и гипераммониемия. Прием богатой белками пищи значительно усугубляет нарушения метаболизма пропионовой кислоты и повышает степень кетоацидоза и гипераммониемии.
Генетическая недостаточность образования фермента мутазы, кофактором которого является витамин В12, служит причиной накопления в плазме крови метилмалоновой и пропионовой кислот. Это ведет к развитию метилмалоновой ацидурии. У больного человека выделение метилмалоновой кислоты с мочой может достигать 2 г/сут (вместо 5 мг/сут в норме). Повышение концентрации метилмалоновой кислоты в плазме крови сочетается с накоплением метилмалонил-КоА в клетках органов и тканей, что угнетает активность фермента пируваткиназы и нарушает превращение пировиноградной кислоты в оксалоацетат. Заболевание характеризуется развитием тяжелого кетоацидоза, гипогликемии и гиперглицинемии, что нередко заканчивается летальным исходом.



 
« Основы иммунологии (Ярилин)   Основы педиатрии »