Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы патологической физиологии

Медиаторы воспаления - Основы патологической физиологии

Оглавление
Основы патологической физиологии
Основы учения о здоровье, предболезни и болезни
Внутренние причинные факторы
Роль условий в происхождении болезни
Патогенез
Общие механизмы патологических процессов
Формирование симптоматики болезни
Методы патологической физиологии
Барьерные механизмы
Гематоэпителиальные барьеры
Гематолимфатический барьер
Гистогематические барьеры
Циркуляторно-органные барьеры
Параиммунитет
Неспецифическая клеточная защита
Специфическая иммунная защита
Метаболизм антигенов
Антитела
Регуляция антителообразования
Реакции антиген-антитело
Иммунодефициты
Специфическая клеточная защита
Типовые клеточные патологические процессы
Типовые нарушения клеточной защиты
Повреждение клетки
Патохимические проявления повреждения клетки
Повреждение цитоплазматической мембраны
Нарушение трансмембранного транспорта
Нарушение рецепторной функции мембран
Функции органелл в поврежденной клетке
Цитозоль поврежденной клетки
Ядро поврежденной клетки, типовые нарушения
Патологические процессы при общих нарушениях обмена веществ
Типовые нарушения механизма компенсации недостаточности тканевого дыхания
Виды гипоксии
Патофизиологическое обоснование методов повышения устойчивости к гипоксии
Патология углеводного обмена
Дефекты энергетического использования углеводов
Нарушение утилизации моносахаридов
Врожденные нарушения утилизации моносахаридов
Мукополисахаридозы
Типы недостаточности инсулина
Патология жирового обмена
Внутриклеточное метаболизирование транспортных форм липопротеидов
Гиперлипопротеидемии
Ожирение
Патология белкового обмена
Белково-энергетическая недостаточность
Частичное голодание
Недостаточность растепления и всасывания белков в кишечнике
Типовые нарушения синтеза сывороточных белков
Диспротеинемии
Типовые нарушения внутриклеточного обмена белков
Пуриновый обмен
Патология обмена витаминов
Патология обмена витамина C
Патология обмена витамина A
Патология обмена коферментной группа витаминов
Патология обмена гормоноподобной группы витаминов
Патология обмена незаменимых микроэлементов
Марганец, медь
Магний
Молибден, селен, хром, фтор
Типовые нарушения водно-электролитного обмена
Нарушения объемного гомеостаза
Нарушения внеклеточного осмотического гомеостаза
Нарушения внутриклеточного осмотического гомеостаза
Местные нарушения объемного и осмотического гомеостаза
Типовые нарушения обмена кальция
Типовые нарушения обмена фосфора
Типовые нарушения кислотно-основного состояния
Дисфункция буферных систем - нарушения кислотно-основного состояния
Неспецифическое острое воспаление
Соединительная ткань в процессе воспаления
Противовоспалительная защита
Медиаторы воспаления
Системные проявления острого воспаления
Динамика местного острого воспаления
Хроническое воспаление
Лихорадка
Типовые нарушения регенерации
Неспецифическая над клеточная регуляция клеточной регенерации
Специфические регуляторы клеточной регенерации
Малигнизации клеток
Химический канцерогенез
Физический канцерогенез
Вирусный канцерогенез
Особенности малигнизированных клеток
Самозащита малигнизированных клеток
Противоопухолевая защита организма
Опухолевая болезнь
Боль
Рецепторы болевой чувствительности
Проводящие пути боли
Антиноцицептивная система
Специфическая рецепция опиоидных пептидов
Механизмы действия опиоидных пептидов в ЦНС
Опосредованное действие опиоидных пептидов
Острая боль
Хроническая боль
Стресс
Острый физиологический стресс
Хронический физиологический стресс
Патологический стресс
Типовые нарушения иммунитета
Атопия
Тестирование гиперчувствительности немедленного типа, иммунная аутоагрессия
Болезни иммунных комплексов
Гиперчувствительность замедленного типа
Трансплантационная иммунопатология
Инфекционный процесс
Радиационное повреждение
Повреждающее действие высоких и низких температур
Температурный анализатор
Эфферентные звенья терморегуляции
Типовые нарушения теплового баланса в организме
Ожоговая болезнь
Система крови
Энзимопатические гемолитические анемии
Органические повреждения клеток эритроидного ряда
Экстракорпускулярные гемолитические анемии
Кровопотеря
Возрастные и функциональные изменения эритропоэза
Белая кровь
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы
Пул агранулоцитов
Пул лимфоидных клеток
Пул тромбоцитов
Лейкозы
Гемостаз
Противосвертывающая система крови
Фибринолитическая система крови
Нарушения гемостаза
Сердечно-сосудистая система
Нарушения автоматизма сердца
Номотопные аритмии
Гетеротопные аритмии
Сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам неповрежденного сердца - сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам поврежденного сердца - сердечная недостаточность
Миокардит
Тампонада сердца
Венечное кровообращение
Механизмы повреждения венечных сосудов
Постинфарктные осложнения
Механизмы повреждения сосудистой системы
Механизмы быстрой регуляции артериального давления
Механизмы долгосрочной регуляции артериального давления
Система микроциркуляции
Комбинированные повреждения артериальных сосудов
Алиментарные факторы в патогенезе артериальной гипертензии
Атеросклероз
Нарушения регуляции обмена липопротеидов - атеросклероз
Патология лимфатической системы
Патология венозной системы
Дыхательная система
Нарушения нервной регуляции внешнего дыхания
Дыхательная недостаточность
Бронхиальная астма
Асфиксический синдром
Рестриктивная недостаточность дыхания
Отек легких
Патология плевры
Пищеварение в ротовой полости
Механизмы повреждений слизистой оболочки полости рта
Слюнные железы
Регуляция секреции слюнных желез
Нарушения деятельности слюнных желез
Жевание
Глотание
Пищеварительный транспортный конвейер
Нейроэндокринная регуляция моторной и секреторной функции желудка
Механизмы нарушения пищеварения в желудке
Гастрит
Механизмы язвообразования в желудке
Оперированный желудок
Пищеварение в кишечнике
Иммунная система тонкой кишки
Моторика тонкой кишки
Механизмы нарушения функций тонкой кишки
Острый перитонит
Пищеварение в толстой кишке
Типовые нарушения функции толстой кишки
Поджелудочная железа
Типовые нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы
Панкреатит
Печень
Защита гепатоцитов
Типовые нарушения функций гепатоцитов
Гепатит
Печеночная недостаточность
Генетические дефекты функций печени, регенерация
Желтуха
Желчевыводящие пути
Структура и функции почек
Типовые повреждения нефрона
Типовые нарушения функций почек
Почечная недостаточность
Мочевыводящие пути
Костная ткань скелета
Регуляция активности остеогенных клеток
Типовые нарушения опорно-двигательного аппарата
Компенсационная перестройка кости
Искусственная активация репаративного остеогенеза
Остеопатии
Артропатии
Типовые нарушения суставов
Артрит
Скелетные мышцы
Адаптация скелетных мышц к режиму работы
Типовые нарушения скелетных мышц
Нарушения нервно-мышечной передачи возбуждения и нейротрофических влияний
Общая характеристика гормонов
Типовые нарушения функций эндокринных клеток
Гипофиз
Эпифиз
Паращитовидные железы
Корковое вещество надпочечников
Щитовидная железа
Женская репродуктивная система
Гормональная дисфункция у женщин
Мужская репродуктивная система
Типовые нарушения функций яичек и придатков
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин
Типовые нарушения функций предстательной железы
Врожденная дисфункция гормональной регуляции репродуктивной функции у мужчин

Флогогенные агенты вызывают воспалительный процесс, инициируют выработку эндогенных патогенных веществ — медиаторов воспаления, содержащимися в повышенной концентрации в месте альтерации тканей в сочетании хотя бы с одной тканевой реакцией. Медиаторы воспаления участвуют в механизмах развития местного воспалительного очага и в общих реакциях организма, возникающих в ответ на повреждение. Медиаторы воспаления имеют вне- и внутриклеточное происхождение (табл. 29). В динамике воспалительного процесса образуются первичные, вторичные и третичные группы медиаторов. Первичные медиаторы воспаления появляются в период разрушающего действия флогогенного агента на ткани либо они высвобождаются из возбужденных клеток в зоне повреждения (гистамин и др.). Вторичные медиаторы воспаления образуются позднее, когда в зоне повреждения активируются системные процессы — высвобождение из клеток фосфолипазы А2, синтез простагландинов, лейкотриенов, образование активных фрагментов комплемента. Третичные медиаторы воспаления высвобождаются еще позднее, когда происходит образование кининов.
Таблица 29. Медиаторы воспаления


Медиатор

Источник
медиатора

Внеклеточные медиаторы:

 

Кининовая система — брадикинин, калликреин

Плазма крови

Продолжение табл. 29


Медиатор

Источник
медиатора

Система комплемента — С1а, С2а, С4а, С3а, С5а, С9а

Плазма крови

Системы свертывания и противосвертывания крови — фибринопептидаза, тромбопластин, ф. XII, продукты расщепления фибрина и фибриногена, активаторы плазмина, плазмин Клеточные медиаторы:
Дериваты аминокислот:

Плазма крови

гистамин

Тучные клетки, базофилы

серотонин

Тромбоциты, тучные клетки

вещество П

Окончания афферентных нейронов

Катионные белки

Нейтрофильные лейкоциты

Активные радикалы кисло-

Нейтрофильные

рода
Дериваты жирных кислот:

лейкоциты, макрофаги, эозинофилы

простагландины Е, F, D

Большинство видов клеток в зоне воспаления

тромбоксан А2

Тромбоциты, нейтрофильные лейкоциты

лейкотриены В4, С4, D4, Е4 Лимфокины:

Тучные клетки, базофилы, зозинофилы

митогенный фактор бласттрансформации лимфоцитов и деления В-лимфоцитов

Лимфоциты

фактор торможения миграции полинуклеаров

Полинуклеарные
нейтрофилы

фактор стимуляции хемотаксиса

Полинуклеарные
нейтрофилы

Полипептиды:

 

фактор стимуляции лейкоцитоза, эксудин, лейкотактин

Полинуклеарные
нейтрофилы

эозинофильный хемотаксин

Эозинофилы

гидролазы (протеазы, липазы, гиалуронидаза и др.)

Бактерии

В группу первичных медиаторов воспаления входят гистамин, вещество П и др.
Гистамин синтезируется тучными клетками и базофилами. Этот материал о роли гистамина в воспалительной реакции приводится впервые. При возбуждении и дегрануляции этих клеток он быстро высвобождается во внеклеточное пространство. Гистамин является вазодилататором в системе микроциркуляции и констриктором крупных сосудов. Вазодилататорный эффект передается через H1- и Н2-гистаминорецепторы, вазоконстрикторный — через Н1-гистаминорецептор. Вазодилатация, опосредуемая Н1- и Н2-гистаминорецепторами, происходит за счет высвобождения эндотелиоцитами релаксирующего фактора. Роль гистамина в воспалительном процессе определяется его концентрацией В зоне повреждения ткани или органа. В низкой концентрации он выступает в качестве противовоспалительного фактора, так как через Н2- гистаминорецепторы угнетает экзоцитоз вазоактивных субстанций тучными клетками, базофилами и образование активных радикалов эозинофилами. Гистамин уменьшает подвижность нейтрофильных лейкоцитов и секрецию ими ферментов — глюкуронидазы и др. При умеренном повышении концентрации гистамин выступает в роли антагониста гепарина в соединительной ткани: расширяет артериолы, увеличивает число функционирующих капилляров, повышает их проницаемость, стимулирует фагоцитоз, укорачивает время кровотечения при микротравмах покровных тканей. В высокой концентрации гистамин проявляет провоспалительное действие — через Н1-гистаминорецептор вызывает мощный экзоцитоз вазоактивных веществ в тучных клетках, тканевых базофилах, эозинофилах, стимулирует хемотаксис, активирует фагоцитарную способность лейкоцитов, митогенез лимфоцитов. В зоне альтерации действие гистамина распространяется на микрососуды, тонус которых контролируется местными гуморальными факторами, напряжением газов и концентрацией метаболитов. Это обеспечивает увеличение объема кровотока за счет расширения сосудов, раскрытия прекапиллярных сфинктеров, увеличения просвета капилляров и особенно посткапиллярных венул, где преимущественно происходит транспорт макромолекул из крови в интерстиций. Возрастание проницаемости микрососудистого русла ведет к избыточной фильтрации белков и жидкой части крови в межклеточное пространство, а грубые нарушения нутритивного кровотока начинают осложняться патологическим депонированием крови. В зоне повреждения ткани действие гистамина на клетки соединительной ткани, сосуды, афферентные нервные окончания проявляется уже на первой минуте после повреждения. Оно удерживается не более 10 мин, так как свободный гистамин быстро разрушается тканевыми ферментами — диаминооксидазой и гистаминметилтрансферазой. Влияние гистамина на сосудистую проницаемость усиливается серотонином, высвобождаемым возбужденными тромбоцитами.
Серотонин обладает констрикторным действием на крупные сосуды и вазодилататорным — на мелкие. Серотониновая вазодилатация возникает преимущественно в сосудах скелетных мышц, вазоконстрикция — в сосудах кожи и почек. Действие серотонина, как и гистамина, на сосуды носит кратковременный характер из-за быстрого разрушения его МАО эндотелиоцитов. Тем не менее за короткий период увеличения проницаемости сосудов в межклеточное пространство поступает достаточно большое количество белков плазмы крови, которое вызывает не только отек, но и нарушения оттока тканевой жидкости в лимфатические сосуды.
Вещество П синтезируется в перинуклеарной зоне афферентных нейронов, переносится с ортоградным аксотоком в периферические сенсорные окончания, где накапливается и высвобождается при стимуляции рецепторов. Вещество П вызывает сокращение гладкомышечных клеток, вазодилатацию и секрецию гистамина и других биологически активных веществ тучными клетками и базофилами; регулирует репаративные процессы в соединительной ткани, воздействуя на пролиферацию гладкомышечных клеток, фибробластов и эндотелиоцитов. При этом вещество П взаимодействует с выделяющимся из концевой пластинки полипептидным фактором роста. Раздражение ноцицепторов, антидромное возбуждение коллатералей афферентных нервных волокон, возникновение аксон-рефлексов, в том числе в С-волокнах, ведет к высвобождению вещества П, нейрокинина А, кальцитонинсвязующего пептида, вазоактивного интестинального полипептида и нейрокинина В. При этом может индуцироваться «нейрогенное» воспаление в результате возбуждения и дегрануляции тучных клеток, базофилов, экзоцитоза вазоактивных веществ, расширения и повышения проницаемости сосудов, экстравазации плазмы крови и нарушений микроциркуляции.
В группу вторичных медиаторов воспаления входят эйкозаноиды, комплемент, катехоламины и др.
Эйкозаноиды — биологически активные вещества на основе арахидоновой кислоты; обладают преимущественно местным действием. В норме свободно проникают через цитоплазматическую мембрану и выполняют роль внутри- и внеклеточных сигналов во многих тканях и органах; в нервной системе участвуют в транссинаптической регуляции активности нервных клеток.
Синтез эйкозаноидов связан с метаболизмом арахидоновой кислоты. Постоянный синтез простагландинов происходит в микросомах микро- и макрофагов, фибробластов и других видов клеток; высвобождаясь во внеклеточную среду, простагландины контактируют с клетками-мишенями. Взаимодействуя со специфическими рецепторами, они подвергаются адсорбционному эндоцитозу, после чего активируют аденилатциклазную систему, увеличивают синтез цАМФ и вызывают физиологические эффекты. В органах, особенно в почках и легких, простагландины быстро расщепляются. Синтез активируется при любых процессах возбуждения клеток и особенно при разрушении их цитоплазматической мембраны при воспалении. В очаге воспаления при повреждении клеток связанная с фосфолипидами мембран арахидоновая кислота интенсивно высвобождается под воздействием фосфолипазы А2, чрезмерно активируемой при избыточной концентрации Са2+ в поврежденных клетках. Свободная арахидоновая кислота немедленно метаболизируется с образованием большого количества вазоактивных продуктов, которые заметно потенцируют эффекты гистамина и вазопрессина.
Участие простагландинов разных типов в воспалении неоднозначно — они могут усиливать активность лейкоцитов, оказывать иммуносупрессивное действие за счет повышения уровня цАМФ в клетках иммунной системы, уменьшать рост соединительной ткани из-за увеличения уровня цАМФ в макрофагах и фибробластах. Обладая периодом полураспада несколько минут, простагландины Е-типа (Е2, F2a) в зоне повреждения ткани вызывают вазодилатацию, увеличивают объем кровотока, действуют как синергисты простациклина, усиливают эффекты серотонина и брадикинина на проницаемость сосудов и капилляров, оказывают положительный хемотаксический эффект по отношению поли- и мононуклеаров крови, потенцируют вазоактивное действие гистамина, вазопрессина, возбуждают ноцицепторы, что ведет к появлению зуда и боли в зоне воспаления. Этот вид простагландинов вызывает также развитие лихорадки, воздействуя на нейроны центра теплорегуляции гипоталамуса. Простагландины Е2 влияют на образование цитокинов — тормозят продукцию ИЛ-1 моноцитами, десенсибилизируют тимоциты к ИЛ-1, угнетают бласттрансформацию Т- и В-клеток. В низкой концентрации ПГ-Е2 стимулирует высвобождение клетками фактора некроза опухолей, в высокой — тормозят этот процесс. На стадиях альтерации и экссудации простагландины повышают высвобождение лизосомных ферментов из лейкоцитов и подавляют пролиферацию фибробластов. На стадии пролиферации простагландины Е-типа усиливают синтез коллагена фибробластами.
При резорбции в кровоток ПГ-Е, помимо пирогенного эффекта, повышают секрецию гормонов — АКТГ, тиреотропина, соматотропина, лютропина, инсулина, глюкокортикоидов, эритропоэтинов, ренина, усиливают сократимость миокарда, увеличивают объем кровотока в слизистой желудка, в печени, почках, стимулируют выделение с мочой К+, Na+ и воды, снижают моторику и секреторную активность пищеварительного аппарата.
Другие метаболиты арахидоновой кислоты — лейкотриены, синтезируемые микросомами тучных клеток, микро- и макрофагов, в зоне воспаления представлены четырьмя группами (табл. 30).
Лейкотриены группы В4 оказывают выраженный положительный хемотаксический эффект в отношении нейтрофильных лейкоцитов, что ведет к развитию воспалительной клеточной инфильтрации. Эта группа повышает также сосудистую проницаемость, способствует развитию отека тканей, усиливает активность натуральных киллеров, но угнетает функциональную активность Т-лимфоцитов.
Таблица 30. Основные физиологические эффекты лейкотриенов

Группа С4, D4, Е4 повышает проницаемость сосудов и капилляров, усиливает транссудацию плазмы крови, потенцирует развитие отека, возбуждает нервные клетки и вызывает сильные сокращения гладких мышц внутренних органов — бронхоконстрикцию и др.
Местная активация системы комплемента
индуцирует развитие комплементзависимых цитотоксических реакций, направленных на элиминацию патогенных агентов и нежизнеспособных клеток в зоне воспаления (схема 22).
Схема 22. Каскад активации системы комплемента

В зоне альтерации ткани компонент С3а вызывает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение ими биологически активных веществ, стимулирует сокращения гладких мышц. Компонент С5а повышает уровень активации полинуклеаров, усиливает их миграцию, агрегацию на эндотелии сосудов, особенно капилляров, вызывает блокаду капиллярного кровотока. Компоненты С3а—С9а активируют тромбоциты, вызывают их агрегацию и вязкий метаморфоз. Реакции агрегации и высвобождения биологически активных веществ еще более усиливаются при фиксации тромбина на цитоплазматической мембране тромбоцитов. Взаимодействие активных компонентов комплемента с макрофагами значительно усиливает выделение из них продуктов метаболизма арахидоновой кислоты — простагландинов и лейкотриенов.
Липидные химические медиаторы острого воспаления (тромбоцитактивирующий фактор) вызывают агрегацию тромбоцитов, вазоконстрикцию и/или вазо дилатацию в результате прямого воздействия на гладкие мышцы, повышение проницаемости сосудов с экстравазацией плазменных протеинов, отек. Тромбоцитактивирующий фактор стимулирует также хемотаксис, агрегацию и экзоцитоз нейтрофильных лейкоцитов и моноцитов.
Катехоламины поступают в зону воспаления из крови и окончаний адренергических нервов. Физиологические эффекты катехоламинов кратковременны из-за быстрой инактивации их тканевыми ферментами, выделяющимися из разрушенных клеток. Основное действие проявляется в виде активации гистидиндекарбоксилазы и тканевых протеаз, в результате чего в зоне воспаления возрастает синтез гистамина, брадикинина и других вазоактивных полипептидов. Тканевые нейтральные протеазы (катепсин S, эластаза и коллагеназа) высвобождаются при фагоцитозе путем секреции, а после гибели клеток — путем диффузии. Они оказывают ферментативное действие на поврежденные ткани главным образом на периферии очага воспаления. Проникающие в кровоток протеазы нейтрофилов инактивируются ингибиторами — альфа-макроглобулином с образованием инертных комплексов, легко подвергающихся фагоцитированию. Возбуждаемые катехоламинами и другими вазоактивными веществами нейтрофилы, моноциты, натуральные киллеры, базофилы в зоне воспаления секретируют большое количество сериновых протеиназ (активатор плазминогена и др.), которые используются в качестве ферментов, вызывающих лизис компонентов внеклеточного матрикса и структурно-функциональную перестройку жизнеспособных тканей, окружающих воспалительный очаг. Сериновые протеиназы, высвобождаемые из погибших клеток, оказывают ферментативное действие преимущественно в центре очага воспаления, где они расщепляют погибшие и нежизнеспособные клетки, основное вещество, а также внеклеточные структуры — хрящ и др.
К третьей группе медиаторов воспаления относятся компоненты калликреиновой системы и интерлейкины. Калликреиновая система активируется при участии фактора Хагемана, метилбрадикинина, образующегося под воздействием тканевых калликреинов, тканевых протеаз. Предшественником активной сериновой протеазы калликреина является прекалликреин. Он содержится в плазме крови в двух формах с мол. м. соответственно 85 и 88 кДа, в концентрации 30 мкг/мл, период полураспада — 35 ч, синтез в печени.
Тканевые калликреины широко распространены, преимущественно в органах, в то время как лимфа и межклеточная жидкость содержат только кининогены с мол. м. 120 кДа, периодом полураспада — 144 ч; концентрация в плазме крови — 80 мкг/мл. Поэтому всегда существуют условия для местного образования кининов, а активация систем плазмы крови всегда вторична по отношению к воспалительной реакции. В циркулирующей крови кинины разрушаются очень быстро (менее чем за 15 с) из-за содержания в ней кининактивирующих фрагментов. Благодаря образованию калликреина высокомолекулярный белок кининоген трансформируется в группу пептидов — регуляторов местного кровотока.
Наиболее активным вазоактивным плазменным пептидом, образующимся при повреждениях клеток органов и тканей, является брадикинин.
Брадикинин — нонапептид, представляет собой мощный алгогенный фактор, по силе сопоставимый с вещестом П и во много раз более активный, чем серотонин, гистамин или ацетилхолин. Брадикинин вызывает боль путем стимуляции афферентных С- и А-волокон в составе нервных стволов. Эффекты брадикинина и других вазоактивных пептидов опосредуются через специфические рецепторы цитоплазматической мембраны (В1 и В2) в виде повышения сосудистой проницаемости, сильного расслабления клеток сосудов за счет высвобождения эндотелиального релаксирующего фактора и простациклина, возрастания объема местного кровотока, вымывания и снижения концентрации активированных факторов в формирующемся очаге воспаления. При недостаточном увеличении объема местного кровотока в зоне инокуляции флогогенных агентов сохраняется высокая концентрация активированных плазменных факторов, что ведет к развитию воспалительной гиперемии с прогрессирующим снижением объема местного кровотока. Это возникает на фоне индукции контрактуры эндотелия капилляров и особенно посткапиллярных венул, увеличения проницаемости сосудов, резкого усиления выхода жидкой части крови в межклеточное пространство. Прямое и опосредованное (через повышение давления интерстициальной жидкости) раздражение болевых рецепторов ведет к усилению боли в зоне воспаления. На этой стадии воспаления начинается быстрое прогрессирование альтерации тканей в связи с массивным накоплением и выходом в интерстиций форменных элементов крови, агрегации тромбоцитов, активации систем свертывания крови, нарастания отека ткани и блокады кровообращения в зоне повреждения. Альтерация эндотелия сосудов ведет к высвобождению многочисленных дополнительных медиаторов воспаления — интерлейкинов, обладающих не только местным, но и общими эффектами.
Интерлейкин-1 синтезируется и высвобождается активированными моноцитами, клетками Лангерганса, астроцитами, нейтрофильными лейкоцитами, эндотелиоцитами. Альфа-форма ИЛ-1 ассоциируется с мембраной; бета-форма секретируется клетками во внеклеточную среду; продукцию интерлейкин-1 стимулируют энкефалины.
Интерлейкин-1 представляет собой ключевой лимфокин. Он активирует бласттрансформацию В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов, повышает их продукцию, а также усиливает синтез фактора некроза опухолей-альфа, интерлейкинов-2, 6, 8, гамма-интерферона, колониеобразующего фактора, экспрессию рецепторов для интерлейкина-2 на цитолемме клеток главным образом лимфоидной системы. Интерлейкин-1 является мощным хемоаттрактантом для Т- и В-лимфоцитов; действует как синергист с фактором роста В-клеток, стимулирует синтез цитотоксинов в натуральных киллерах, усиливает их цитотоксическое действие на клетки-мишени. Под влиянием интерлейкина-1 моноциты повышают способность реагировать на хемотаксические стимулы, в них возрастает синтез тромбоксана, ПГ-Е2, компонентов комплемента, облегчается взаимодействие моноцитов с лимфоцитами в иммунном ответе организма на антигенную стимуляцию. Нейтрофильные лейкоциты отвечают на интерлейкин-1 активацией хемотаксиса, синтеза тромбоксана, высвобождением внутриклеточных ферментов, в то время как эндотелий сосудов — усилением адгезивной способности по отношению к нейтрофилам и лимфоцитам, продукцией прокоагулянтов и ингибитора активатора плазминогена. Интерлейкин-1 стимулирует пролиферацию фибробластов, эпителиоцитов и остеобластов. Под воздействием интерлейкина-1 гепатоциты усиливают синтез белков острой фазы и снижают образование альбумина; в мышечных клетках активируют протеолиз.
Интерлейкин-1 вызывает лихорадку, усиливает воспалительную реакцию путем стимуляции образования ПГ-Е2, коллагеназы, фосфолипазы А2. На стадии альтерации воспаления он выступает в роли хемоаттрактанта для лейкоцитов, активатора дегрануляции тучных клеток, базофилов и эозинофилов. В связи с этим вызывает вазодилатацию, гипотензию, нейтрофильный лейкоцитоз, заметные изменения метаболизма белков. На стадии пролиферации воспаления интерлейкин-1 стимулирует митотическое деление фибробластов и синтез в них коллагеновых белков.
Интерлейкин-2 синтезируется Т-хелперами в С2-фазу митотического цикла. Клетки-источники интерлейкина-2 появляются в ходе нормального иммунного ответа и выступают в роли усилителей иммуногенеза, в связи с чем Т-хелперы выполняют центральную функцию в приобретении и экспрессии иммунных реакций. Интерлейкин-2 является обязательным сигналом для пролиферации Т-лимфоцитов; его эффекты опосредуются через специфические рецепторы цитоплазматической мембраны и заключаются не только в активации Т-лимфоцитов всех классов, но и в стимуляции В-лимфоцитов, их пролиферации и дифференцировки в плазматические клетки. Интерлейкин-2 угнетает секрецию интерлейкина-1 макрофагами и усиливает их цитотоксические свойства, а также высвобождение метаболитов арахидоновой кислоты — ПГ-Е1-F2a и др. Наряду с этим он стимулирует экзоцитоз Т-супрессорами факторов, контролирующих уровень синтеза интерлейкинов всех видов.
При взаимодействии интерлейкина-1 и интерлейкина-2 с антигеном формируется бимодальная система иммунного ответа, действующая в организме на уровне периферических лимфоидных органов в виде мощной бласт- трансформации покоящихся лимфоцитов и продукции макрофагов. Являясь индуктором интерферона, интерлейкин-2 вызывает активацию натуральных киллеров. При комбинированном воздействии с интерфероном в лимфоидной ткани индуцирует образование линий цитотоксических антигенспецифичных Т-лимфоцитов. Интерлейкин-2 стимулирует в макрофагах обменные процессы, образование активных радикалов; усиливает высвобождение фактора некроза опухолей - альфа, гамма- интерферона; облегчает бласттрансформацию Т-клеток, снижает уровень артериального кровяного давления, общее периферическое сопротивление сосудов, повышает сердечный выброс. Избыточная продукция интерлейкина-2 способствует пролонгированию воспалительного процесса.
Интерлейкин-3 синтезируется активированными Т-лимфоцитами, моноцитами, является фактором роста для различных линий гемопоэтических клеток. Вызывает дегрануляцию тучных клеток, эозинофилов, стимулирует пролиферацию и дифференцировку незрелых лимфоцитов и различных клеток костного мозга — стволовых, клеток эритроидного, миелоидного, моноцитарного и мегакариоцитарного ряда.
Интерлейкин-4 синтезируется активированными Т-лимфоцитами; наиболее выраженное действие оказывает на В-лимфоциты и макрофаги, повышая в них экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости класса 2. Усиливает также пролиферацию В-клеток и Т-лимфоцитов, адгезию зрелых лимфоцитов на эндотелии сосудов, регулирует рост и дифференцировку клеток в процессе гемопоэза в костном мозге, тимусе, лимфатических узлах, подавляет высвобождение ИЛ-8 моноцитами.
Интерлейкин-5 синтезируется активированными Т-лимфоцитами, вызывает дегрануляцию базофилов, выступает в роли стимулятора размножения и созревания многих видов клеток крови — предшественников Т- и В-лимфоцитов, эозинофилов. Усиливает продукцию иммуноглобулинов классов А и М. Эозинофилия, возникающая при паразитарных заболеваниях, обусловлена значительным усилением синтеза интерлейкина 5 активированными Т-лимфоцитами.
Интерлейкин-6 синтезируется моноцитами, Т-лимфоцитами, фибробластами, эпителиоцитами, эндотелиоцитами, гладкомышечными клетками, кератиноцитами и др. Интерлейкин 6 — ключевой системный цитокин, вызывающий лихорадку, продукцию белков острой фазы, активацию пролиферации и дифференцировки клеток иммунной системы (В-лимфоциты), гемопоэтической ткани. Стимулирует секрецию иммуноглобулинов плазмоцитами и в синергизме с интерлейкином-1 обеспечивает дифференцировку цитотоксических клеток. Взаимодействуя с другими интерлейкинами и гормонами, интерлейкин 6 играет важную роль в индукции не только иммунных, но и воспалительных реакций. Действует как хелпер при активации Т- и В-лимфоцитов, является синергистом интерлейкина-1 в угнетении пролиферации тимоцитов, облегчает активацию гранулоцитов. Уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови существенно повышается при острых бактериальных и вирусных инфекциях, аутоиммунных и необластических заболеваниях.
Интерлейкин-7 синтезируется активированными Т-лимфоцитами, усиливает эффекты митогенов, стимулирует пролиферацию предшественников В-лимфоцитов, но не оказывает влияния на функцию зрелых В-лимфоцитов.
Интерлейкин-8 синтезируется макрофагами, лимфоцитами, фибробластами, гепатоцитами, эпителиоцитами и эндотелиоцитами. Обладает положительными хемотаксическими свойствами для лейкоцитов, возбуждает нейтрофильные лейкоциты, лимфоциты, стимулирует в них экзоцитоз биологически активных веществ, что имеет важное значение в начальную стадию развития воспаления; выполняет функцию первого сигнала в механизме активации макрофагов.
Фактор активации тромбоцитов стимулирует высвобождение фактора некроза опухолей альфа, лейкотриенов, тромбоксана, облегчает активацию лейкоцитов и образование ими активных радикалов, повышает агрегацию тромбоцитов, способствует образованию тромбоцитарного тромба, повышает проницаемость сосудов и угнетает сократимость миокарда. Он также снижает уровень артериального кровяного давления, повреждает ГЭБ и оказывает нейротоксическое действие. Возбужденные фактором активации тромбоциты в зоне повреждения тканей стимулируют высвобождение эндотелиального релаксирующего фактора, простациклина и продукцию трансформирующего фактора бета1 серотонина и тромбоксана А2.
Фактор некроза опухолей альфа секретируется клетками макрофагальной системы в виде тримера, хорошо растворимого в воде. Является наиболее важным из цитокинов, включенных в регуляцию воспаления и регенерации в тканях, так как обладает свойством стимулятора синтеза компонентов внеклеточного матрикса. Фактор некроза опухолей усиливает высвобождение интерлейкинов-1, 6 и 8, белков острой фазы, лейкотриенов, тромбоксана А2, простагландинов; активирует микро- и макрофаги, гранулоцитопоэз. Этот фактор повышает адгезивность эндотелиоцитов, грануло- и агранулоцитов крови, активирует системы коагуляции крови и комплемента, оказывает токсическое действие на эндотелий сосудов, повышает проницаемость сосудов, угнетает активность липопротеидлипазы эндотелиоцитов, тормозит утилизацию глюкозы клетками. Фактор некроза опухолей стимулирует выделение коллагеназы клетками, угнетает сократимость миокарда, тормозит пролиферацию тимоцитов, индуцирует развитие лихорадки.
Трансформирующий фактор роста в воспалительном процессе выполняет три функции (табл. 31).
Таблица 31. Роль трансформирующего фактора роста бета в воспалении (по Wahl S.M., 1990)


Эффект
фактора

Механизмы действия фактора

Стимуляция
воспаления

Сильная хемоаттракция моноцитов; ускорение созревания моноцитов в тканевом пуле; усиление продукции ИЛ-1 и фактора некроза опухолей; стимуляция образования моноцитами трансформирующего фактора роста бета (ТФР)

Иммуносупрессия

Снижение плотности рецепторов к ТФР на цитоплазматической мембране моноцитов; угнетение продукции перекиси водорода и супероксид- ионов макрофагами; торможение пролиферации Т- и В-лимфоцитов, активности натуральных киллеров, LAK-киллеров, секреции иммуноглобулинов классов G и М; антагонистический эффект по отношению ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-3

Стимуляция ангиогенеза и заживления тканевого дефекта

Хемоаттракция фибробластов; стимуляция продукции ИЛ-1, фактора некроза опухолей, фактора роста фибробластов; активация синтеза матрикса фибробластами; стимуляция образования протеаз (коллагеназы, эластазы и др.), ингибиторов протеаз; экспрессии рецепторов к белкам матрикса (интегринам) в стадию пролиферации воспаления

При массивном высвобождении трансформирующего фактора роста в кровоток существенно нарушается микроциркуляция и развивается шок. При хроническом воспалении продукция фактора способствует развитию кахексии.
Тромбин в зоне повреждения ткани стимулирует высвобождение эндотелием фактора активации тромбоцитов, эндотелиального фактора релаксации, простациклина. Тромбин также активирует протеин С и инактивирует в системе коагуляции факторы Va и Villa.
Интерферон-гамма повышает фагоцитарную активность микро- и макрофагов, вызывает дегрануляцию и высвобождение бактерицидных веществ во внеклеточную среду.
Интеграция эффектов различных флогогенных факторов с интерлейкинами влияет не только на развитие стадий воспаления, но и на его системное воздействие на организм и на исходы воспалительного процесса.



 
« Основы иммунологии (Ярилин)   Основы педиатрии »