Начало >> Статьи >> Архивы >> Основы патологической физиологии

Химический канцерогенез - Основы патологической физиологии

Оглавление
Основы патологической физиологии
Основы учения о здоровье, предболезни и болезни
Внутренние причинные факторы
Роль условий в происхождении болезни
Патогенез
Общие механизмы патологических процессов
Формирование симптоматики болезни
Методы патологической физиологии
Барьерные механизмы
Гематоэпителиальные барьеры
Гематолимфатический барьер
Гистогематические барьеры
Циркуляторно-органные барьеры
Параиммунитет
Неспецифическая клеточная защита
Специфическая иммунная защита
Метаболизм антигенов
Антитела
Регуляция антителообразования
Реакции антиген-антитело
Иммунодефициты
Специфическая клеточная защита
Типовые клеточные патологические процессы
Типовые нарушения клеточной защиты
Повреждение клетки
Патохимические проявления повреждения клетки
Повреждение цитоплазматической мембраны
Нарушение трансмембранного транспорта
Нарушение рецепторной функции мембран
Функции органелл в поврежденной клетке
Цитозоль поврежденной клетки
Ядро поврежденной клетки, типовые нарушения
Патологические процессы при общих нарушениях обмена веществ
Типовые нарушения механизма компенсации недостаточности тканевого дыхания
Виды гипоксии
Патофизиологическое обоснование методов повышения устойчивости к гипоксии
Патология углеводного обмена
Дефекты энергетического использования углеводов
Нарушение утилизации моносахаридов
Врожденные нарушения утилизации моносахаридов
Мукополисахаридозы
Типы недостаточности инсулина
Патология жирового обмена
Внутриклеточное метаболизирование транспортных форм липопротеидов
Гиперлипопротеидемии
Ожирение
Патология белкового обмена
Белково-энергетическая недостаточность
Частичное голодание
Недостаточность растепления и всасывания белков в кишечнике
Типовые нарушения синтеза сывороточных белков
Диспротеинемии
Типовые нарушения внутриклеточного обмена белков
Пуриновый обмен
Патология обмена витаминов
Патология обмена витамина C
Патология обмена витамина A
Патология обмена коферментной группа витаминов
Патология обмена гормоноподобной группы витаминов
Патология обмена незаменимых микроэлементов
Марганец, медь
Магний
Молибден, селен, хром, фтор
Типовые нарушения водно-электролитного обмена
Нарушения объемного гомеостаза
Нарушения внеклеточного осмотического гомеостаза
Нарушения внутриклеточного осмотического гомеостаза
Местные нарушения объемного и осмотического гомеостаза
Типовые нарушения обмена кальция
Типовые нарушения обмена фосфора
Типовые нарушения кислотно-основного состояния
Дисфункция буферных систем - нарушения кислотно-основного состояния
Неспецифическое острое воспаление
Соединительная ткань в процессе воспаления
Противовоспалительная защита
Медиаторы воспаления
Системные проявления острого воспаления
Динамика местного острого воспаления
Хроническое воспаление
Лихорадка
Типовые нарушения регенерации
Неспецифическая над клеточная регуляция клеточной регенерации
Специфические регуляторы клеточной регенерации
Малигнизации клеток
Химический канцерогенез
Физический канцерогенез
Вирусный канцерогенез
Особенности малигнизированных клеток
Самозащита малигнизированных клеток
Противоопухолевая защита организма
Опухолевая болезнь
Боль
Рецепторы болевой чувствительности
Проводящие пути боли
Антиноцицептивная система
Специфическая рецепция опиоидных пептидов
Механизмы действия опиоидных пептидов в ЦНС
Опосредованное действие опиоидных пептидов
Острая боль
Хроническая боль
Стресс
Острый физиологический стресс
Хронический физиологический стресс
Патологический стресс
Типовые нарушения иммунитета
Атопия
Тестирование гиперчувствительности немедленного типа, иммунная аутоагрессия
Болезни иммунных комплексов
Гиперчувствительность замедленного типа
Трансплантационная иммунопатология
Инфекционный процесс
Радиационное повреждение
Повреждающее действие высоких и низких температур
Температурный анализатор
Эфферентные звенья терморегуляции
Типовые нарушения теплового баланса в организме
Ожоговая болезнь
Система крови
Энзимопатические гемолитические анемии
Органические повреждения клеток эритроидного ряда
Экстракорпускулярные гемолитические анемии
Кровопотеря
Возрастные и функциональные изменения эритропоэза
Белая кровь
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы
Пул агранулоцитов
Пул лимфоидных клеток
Пул тромбоцитов
Лейкозы
Гемостаз
Противосвертывающая система крови
Фибринолитическая система крови
Нарушения гемостаза
Сердечно-сосудистая система
Нарушения автоматизма сердца
Номотопные аритмии
Гетеротопные аритмии
Сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам неповрежденного сердца - сердечная недостаточность
Адаптация к нагрузкам поврежденного сердца - сердечная недостаточность
Миокардит
Тампонада сердца
Венечное кровообращение
Механизмы повреждения венечных сосудов
Постинфарктные осложнения
Механизмы повреждения сосудистой системы
Механизмы быстрой регуляции артериального давления
Механизмы долгосрочной регуляции артериального давления
Система микроциркуляции
Комбинированные повреждения артериальных сосудов
Алиментарные факторы в патогенезе артериальной гипертензии
Атеросклероз
Нарушения регуляции обмена липопротеидов - атеросклероз
Патология лимфатической системы
Патология венозной системы
Дыхательная система
Нарушения нервной регуляции внешнего дыхания
Дыхательная недостаточность
Бронхиальная астма
Асфиксический синдром
Рестриктивная недостаточность дыхания
Отек легких
Патология плевры
Пищеварение в ротовой полости
Механизмы повреждений слизистой оболочки полости рта
Слюнные железы
Регуляция секреции слюнных желез
Нарушения деятельности слюнных желез
Жевание
Глотание
Пищеварительный транспортный конвейер
Нейроэндокринная регуляция моторной и секреторной функции желудка
Механизмы нарушения пищеварения в желудке
Гастрит
Механизмы язвообразования в желудке
Оперированный желудок
Пищеварение в кишечнике
Иммунная система тонкой кишки
Моторика тонкой кишки
Механизмы нарушения функций тонкой кишки
Острый перитонит
Пищеварение в толстой кишке
Типовые нарушения функции толстой кишки
Поджелудочная железа
Типовые нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы
Панкреатит
Печень
Защита гепатоцитов
Типовые нарушения функций гепатоцитов
Гепатит
Печеночная недостаточность
Генетические дефекты функций печени, регенерация
Желтуха
Желчевыводящие пути
Структура и функции почек
Типовые повреждения нефрона
Типовые нарушения функций почек
Почечная недостаточность
Мочевыводящие пути
Костная ткань скелета
Регуляция активности остеогенных клеток
Типовые нарушения опорно-двигательного аппарата
Компенсационная перестройка кости
Искусственная активация репаративного остеогенеза
Остеопатии
Артропатии
Типовые нарушения суставов
Артрит
Скелетные мышцы
Адаптация скелетных мышц к режиму работы
Типовые нарушения скелетных мышц
Нарушения нервно-мышечной передачи возбуждения и нейротрофических влияний
Общая характеристика гормонов
Типовые нарушения функций эндокринных клеток
Гипофиз
Эпифиз
Паращитовидные железы
Корковое вещество надпочечников
Щитовидная железа
Женская репродуктивная система
Гормональная дисфункция у женщин
Мужская репродуктивная система
Типовые нарушения функций яичек и придатков
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин
Типовые нарушения функций предстательной железы
Врожденная дисфункция гормональной регуляции репродуктивной функции у мужчин

Химический канцерогенез является наиболее распространенным в патологии человека: до 90 % рака обусловлено внедрением в организм химических органических соединений. Химический канцерогенез протекает в виде трех стадий.
Первая стадия — контакт канцерогенов с покровными тканями, особенно эпителиальными, ведет к легкому их проникновению через барьер, резорбции и последующему поступлению в жидкие среды организма. В жидких средах канцерогены циркулируют определенное время, в течение которого осуществляется цепь их метаболических превращений. Канцерогены прямого действия, не требующие активации при взаимодействии с клетками, обладают относительно слабой способностью вызывать неопластическую трансформацию. Более сильный эффект оказывают канцерогены непрямого действия, большая часть которых представлена синтетическими химическими соединениями. В клетках они окисляются цитохром-Р450-энзимной системой микросом главным образом гепатоцитов, состоящей из НАДФН-цитохром Р450-редуктазы и цитохрома Р450. Эта система представляет собой класс терминальных оксидаз микросомального НАДФН-зависимого электронно-транспортного пути, который осуществляет метаболизирование не только химических канцерогенов, но и широкого спектра других органических соединений — стероидов, жирных кислот, различных лекарств. В результате окислительной метаболической активации химические канцерогены приобретают способность оказывать онкогенное влияние на клетки.
Липофильные канцерогены непрямого действия, метаболизируемые главным образом в печени, соединяются с функциональными группами — гидроксильными, глюкуроновой кислотой, глутатионом и становятся водорастворимыми. Промежуточные соединения, образующиеся при метаболизировании непрямых канцерогенов, могут приобретать свойства электрофильных прямых канцерогенов, относящихся к классу алкилирующих соединений. К этой группе алкилирующих канцерогенных соединений причисляются сернистые иприты, азотистые иприты (хлорэтил- амины), этиленимины, метансульфонаты. В результате указанных выше метаболических превращений канцерогены становятся способными связываться клетками-мишенями.
Вторая стадия — фиксация метаболитов канцерогенов на субстратах клеток (цитоплазматическая мембрана, органеллы, ядро) ведет к включению их в клеточный метаболизм. Для исправления вызванных канцерогенами нарушений метаболизма в клетках включаются стандартные механизмы поддержания гомеостаза. Внеядерная инактивация химических канцерогенов осуществляется при участии микросомальной системы, в результате чего окисленные канцерогены, например ароматические полициклические углеводороды, утрачивают биологическую активность. Потеря биологической активности может происходить в ходе восстановительного расщепления с помощью редуктаз микросом (азокрасители — диметиламиназобензол и др.). При ферментативном и/или неферментативном деметилировании при участии аутоокислительной системы Юденфренда (аскорбиновая кислота — Fe2+ или Η2O2) инактивируются канцерогенные аминоазокрасители, нитрозамины и др. Конъюгирование оксипроизводных ароматических аминов, аминоазокрасителей с глюкуроновой или серной кислотой также ведет к утрате канцерогенности.
Антиканцерогенная защита клеток эффективна только при условии достаточно высокого содержания в них антиоксидантов — витамина А и его дериватов, витаминов С и Е, противовоспалительных стероидов и других биологически активных веществ. Напряженная деятельность клеток, направленная на инактивацию канцерогенов, осложняется угнетением синтеза ДНК, РНК и белков, ослаблением активности митохондрий и других органелл, нарушениями физиологических функций. Это ведет к развитию системных повреждений, облегчающих онкогенез и переход в 3-ю стадию.
Третья стадия характеризуется значительным изменением синтеза ДНК и митотического деления клеток. Поскольку канцерогены реагируют со всеми видами информационных молекул клетки, это может вызывать генетические и эпигенетические эффекты. Генетический эффект канцерогенов возникает в результате прямой модификации ДНК либо при модификации РНК с образованием измененной ДНК при обратной транскрипции и нарушении активности ДНК-полимеразы. Эпигенетический эффект канцерогенов заключается в их воздействии на РНК, белки и в изменениях транскрипции, что способствует селективной стимуляции пролиферации малигнизирующихся клеток.
Изменения образования ДНК под воздействием канцерогенов вторично ведут к повреждению митохондрий, к недостаточности аэробных процессов, синтеза макроэргов. В этой фазе в симпатических ганглиях нарушается проведение возбуждения, понижается тонус симпатико-адреналовой системы, резко уменьшается содержание норадреналина в адренергических нейронах и развиваются признаки функциональной десимпатизации органов и тканей. В клетках отмечается снижение активности супероксиддисмутазы, каталазы и других ферментов, участвующих в аэробных процессах. Одновременно уменьшается трансмембранная разница потенциалов, повышается проницаемость мембран и появляется поливалентная хемочувствительность — объективный признак дистрофии клеток. Благодаря повышению проницаемости клеточных мембран усиливается проникновение в клетки метаболитов канцерогенов. Это еще более увеличивает нестабильность ДНК и рекомбинации ядерной ДНК, но особенно митохондриальной ДНК, которая по сравнению с ядерной ДНК более подвержена действию химических и физических канцерогенов. Такие обменные нарушения способствуют не только ускорению пролиферативных процессов, но и возникновению аномальных митозов, появлению анэуплоидных, гипоплоидных и полиплоидных клеток без существенных изменений кариотипов. В начальном периоде патологии пролиферативных процессов из нормальных клеток еще могут поставляться регуляторные факторы, под воздействием которых возможна коррекция нарушений пролиферации клеток. Собственно малигнизации пролиферирующих клеток начинается с дополнительной индукции соматических мутаций, т.е. с генетических изменений, связанных с необратимым нарушением экспрессии генов. Способность пролиферирующих клеток малигнизироваться резко повышается при дефектах хромосом. Так, при хроническом миелоидном лейкозе закономерно выявляется филадельфийская хромосома (22-я хромосома с длинным плечом и коротким основанием). При трисомии 21 (болезнь Дауна) риск заболевания лейкозом повышается в 20 раз.
Несмотря на однотипность реакций канцерогенов с информационными молекулами клетки, механизмы воздействия отдельных групп химических канцерогенов на организм человека имеют некоторые различия.
Канцерогенные полициклические ароматические углеводороды и олефиновые структуры образуются при нагревании и распаде органических продуктов. Они содержатся в дыме при сжигании табака, каменного угля и других горючих веществ. Этот вид канцерогенов оказывает выраженное местное действие на кожу, слизистую оболочку дыхательных путей и на другие виды покровных тканей. Под воздействием микросомальных монооксидаз канцерогены метаболизируются в эпоксиды, обладающие электрофильными свойствами. Ковалентное связывание эпоксидов с ДНК, РНК и белками нарушает обменные процессы в клетках, при этом отмечены заметное снижение вязкости ДНК, нарушение спаренности электронов, образование бирадикалов или свободных радикалов, реагирующих с активными группами ферментов, что вызывает цитостатический, мутагенный и канцерогенный эффект. Это может индуцировать развитие злокачественных опухолей кожи, подкожной клетчатки, слизистой оболочки легких и других органов.
Ароматические амины применяются в химической промышленности — в производстве резины и других технологических процессах. Проникая в организм человека, ароматические амины превращаются в печени при конъюгации с глюкуроновой кислотой в потенциально сильные канцерогены. Попадая в мочу, ароматические амины в мочевом пузыре подвергаются воздействию бета-глюкуронидазы, секретируемой клетками слизистой оболочки. В результате ферментативной реакции из конъюгированной формы ароматических аминов высвобождаются канцерогены, например ортоаминофенолы, вызывающие малигнизацию клеток слизистой оболочки мочевого пузыря.
Алкилирующие канцерогенные вещества являются конечной реактивной формой. Многие из этой группы канцерогенов используются в промышленности, сельском хозяйстве, быту. Попадая в организм, в желудке и толстой кишке эти вещества превращаются в канцерогенные соединения. Так, например, диметилнитрозамин в желудочно-кишечном тракте трансформируется в канцероген диазометан. Большую роль в превращениях алкилирующих веществ в канцерогены играет кишечная микрофлора. Алкилирующие соединения чаще всего ответственны за возникновение рака желудка, генетических мутаций и неопластической трансформации клеток слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.
Микотоксины — токсические грибковые метаболиты, которые при длительном поступлении в организм человека с пищей оказывают канцерогенное, мутагенное и тератогенное действие. Резорбируясь в кровоток из желудочно-кишечного тракта, афлатоксины, как и другие виды микотоксинов, в печеночных клетках метаболизируются в активные формы микросомальной оксидативной цитохром- Р450-системой. Активные формы афлатоксинов и других микотоксинов связываются структурами ядра, повреждают гены и индуцируют химический канцерогенез.
Металлы обладают разной степенью канцерогенность Для человека безусловно канцерогенными являются хром, мышьяк и, вероятно, никель, бериллий и кадмий. Канцерогенные металлы вызывают толковые мутации, транслокации и амплификацию генов, что может активировать протоонкогены в клетках и вызывать в них утрату генов-супрессоров. Такие условия благоприятствуют развитию процессов онкогенеза.



 
« Основы иммунологии (Ярилин)   Основы педиатрии »