Начало >> Статьи >> Архивы >> Переходит ли фармакологический эффект в соответствующий терапевтическое эффект?

Переходит ли фармакологический эффект в соответствующий терапевтическое эффект?

Оглавление
Переходит ли фармакологический эффект в соответствующий терапевтическое эффект?
Взаимодействия препарат-болезнь
Длительная терапия
Синдромы отмены при длительной терапии
Цели лекарственной терапии

Фармацевтический процесс, затрагивающий форму дозирования препарата, может воздействовать на системную доступность препарата, как фармакокинетический процесс определяет концентрацию лекарственного средства на месте действия и как в фармакодинамическом процессе происходит фармакологическое действие.
Попробуем установить, как это фармакологическое действие переходит в терапевтический эффект.

Переход  фармакологического действия препарата в терапевтическое действие при кратковременной лекарственной терапии

Кратковременное терапевтическое и токсическое действие препаратов являются результатом фармакологического действия. Однако переход молекулярного и клеточного фармакологического действия в терапевтическое или токсическое действие является сложным процессом, который затрагивает несколько стадий перехода на различном фармакологическом и физиологическом уровнях.
Рассмотрим, например, действие сальбутамола, агониста Р2-адренорецепторов, в лечении больных с астмой (рис. 1).

  1. Сальбутамол стимулирует бронхиальные Р2-адренорецепторы и таким образом повышает активность аденилатциклазы (см. рис. 2); это его фармакологическое действие на молекулярном уровне.
  2. Увеличение активности аденилатциклазы ведет к увеличению внутриклеточной концентрации циклической АМФ; фармакологическое действие происходит на клеточном уровне.
  3. Увеличение концентрации циклической АМФ изменяет функцию клеток бронхиальной гладкой мускулатуры, что выражается в ингибировании высвобождения воспалительных медиаторов из бронхиальных стволовых клеток; действие на клеточную физиологию.
  4. Все это в свою очередь выражается в бронходилатации и действии на тканевую физиологию.
  5. Бронходилатация ведет к улучшению легочной функции; действие на органную физиологию.
  6. Наконец, пациент может дышать более свободно; требуемый клинический эффект.

Этот анализ кратковременного действия препарата помогает нам понять некоторые аспекты действия препарата. Далее мы обсудим это в следующих подразделах:

  1. Как может быть изменено действие препарата.
  2. Как терапевтическое и побочное действие может быть опосредовано различным фармакологическим действием.
  3. Отношение между фармакологическим действием препарата и скоростью начала или продолжительностью действия.
  4. Взаимодействие препарат / болезнь.

фармакологическое действие препарата с его клиническим действием - связь
Рис. 1. Цепь событий, связывающих фармакологическое действие препарата с его клиническим действием.
Связь между фармакологическим действием препарата на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях, его физиологическое действие на клетки и органы и его конечное клиническое (терапевтическое или токсическое) действие может быть рассмотрено на различных уровнях (левая и средняя колонки). Пример действия сальбутамола и теофиллина при астме показан в правой колонке.

 Как может быть изменено действие препарата

Существуют различные механизмы, посредством которых действие препарата может быть выгодно или отрицательно изменено. Например, действие сульбутамола может быть усилено на 2-й стадии производными ксантина, такими как теофиллин, который повышает концентрацию циклической АМФ путем ингибирования фосфодиэстеразы. Это можно рассматривать и как выгодное, и как побочное клиническое взаимодействие; выгодное - поскольку теофиллин повышает терапевтическое действие сульбутамола, побочное - потому что он одновременно увеличивает гипокалиемию, развивающуюся под воздействием сальбутамола вследствие стимуляции Na+ - К+-АТФазы. Напротив, если в силу каких-либо причин пациенту необдуманно назначили пропранолол, этот препарат будет предотвращать действие сульбутамола на рецепторы последнего, т. е. еще на 1-й стадии.

Как терапевтическое и побочное действие может быть опосредовано различным фармакологическим действием

Существует тенденция рассматривать только то фармакологическое действие препарата, которое непосредственно выражается в терапевтическом его действии. Однако этот узкий подход ошибочен, поскольку некоторые препараты имеют более одного молекулярного механизма действия. Таким образом, два различных терапевтических эффекта препарата могут быть осуществлены двумя различными действиями. Например, тетрациклин действует как антибактериальное средство, препятствуя синтезу бактериального протеина, однако его терапевтическое действие на угри обусловлено препятствием продукции кожного сала в потовых железах лица.
В некоторых случаях терапевтическое действие может быть осуществлено посредством одного фармакологического действия, а побочный эффект-посредством другого. Например, терапевтическое действие сальбутамола обусловлено его действием на β2-адренорецепторы, тогда как его основное побочное действие (тахикардия и дрожание) объясняется стимуляцией -адренорецепторов.

Как правило, различное терапевтическое или побочное действие может быть вызвано действием одного препарата на тот же или сходный молекулярный механизм в различных тканях. Например, ингибирование β2-адренорецепторов вызывает бронхоконстрикцию в легких у лиц с повышенной чувствительностью и снижает гликогенолиз в печени. Антигипертензивное действие а-метилдофы опосредовано ее главным метаболитом, а-метилнорадреналином, который является агонистом а2-адренорецепторов в областях мозга, контролирующих активность симпатической нервной системы и, следовательно, периферическую резистентность; активация а-адренорецепторов в других областях мозга может вызывать сонливость, летаргию и депрессию, которые являются нечастым побочным действием метилдофы.
Знать проявления периферического или нетерапевтического действия препаратов очень важно, поскольку в некоторых случаях они могут иметь клиническое значение. Например, действие фенобарбитала в индуцировании активности печеночных микросомальных ферментов является периферическим по сравнению с его антиконвульсантным действием, но может вызывать серьезные проблемы при взаимодействии с другими препаратами, например с варфарином . Аминогликозидные антибиотики (гентамицин, амикацин) могут отрицательно воздействовать на среднее ухо, ведя к снижению слуха или потере чувства равновесия; эти действия не связаны с антибиотической активностью этих препаратов, однако сильно влияют на их терапевтический индекс и должны учитываться при выборе режима дозирования, что в свою очередь ведет к необходимости наблюдения за концентрацией препарата в плазме.

Отношение между фармакологическим действием препарата и скоростью начала или продолжительностью действия

Из фармако-динамического следствия событий, описанных выше для сальбутамола, можно видеть, что скорость начала действия препарата связана не только с его фармакокинетикой (время, которое требуется определенному количеству препарата для того, чтобы поступить на место действия), но также и со временем, которое требуется для полного фармакодинамического следствия имеющих место событий.
В случае с сальбутамолом время между стимуляцией β-адренорецепторов и бронходилатацией занимает около нескольких минут. Однако для других препаратов результат событий занимает значительно большее время. Например, кортикостероиды реагируют с рецептором-белком в цитоплазме определенных чувствительных клеток с образованием комплекса стероид-рецептор (молекулярная фармакология). Этот комплекс поступает в клеточное ядро, где связывается с хроматином и направляет генетический аппарат в сторону транскрипции РНК (клеточная фармакология). В клетках печени, например, это ведет к продукции de novo некоторых ферментов, включенных в глюконеогенез и метаболизм аминокислот (клеточная физиология). Как только стероиды связываются со своими внутриклеточными рецепторами, они стимулируют последовательность реакций, которые имеют свою собственную шкалу времени, не зависящую от количества стероида в крови или в связанном с рецепторами состоянии. Индукция синтеза белка транскрипцией РНК занимает несколько часов, и каждый новый белок имеет свой собственный период полураспада.
Таким образом, фактический терапевтический результат может занимать несколько часов или дней.
Подобным образом, продолжительность действия препарата связана не только с его фармакокинетическими свойствами (временем, необходимым для выведения препарата из организма), но и с продолжительностью его фармакологического действия. Например, аспирин ингибирует циклооксигеназу ацетилированием сериновой половины на активной стороне фермента. В тромбоцитах это ведет к ингибированию синтеза простагландина на протяжении продолжительности жизни тромбоцита.
Таким образом, хотя аспирин выводится из организма в течение нескольких часов, его действие на тромбоциты продолжается в течение нескольких дней и может определяться по снижению их способности к агрегации.



 
« Переломы челюстей   Перитонит »