Начало >> Статьи >> Архивы >> Побочные реакции на лекарственные средства

Дозозависимые побочные реакции - Побочные реакции на лекарственные средства

Оглавление
Побочные реакции на лекарственные средства
Частота и классификация
Дозозависимые побочные реакции
Не связанные с дозой побочные реакции
Аллергия на препарат: механизмы развития
Аллергия на препарат: клинический подход
Длительное воздействие, вызывающее побочные реакции
Отдаленные побочные реакции
Методы наблюдения для выявления побочных реакций
Методы наблюдения

Такие реакции обычно являются следствием фармакокинетических или фармакодинамических отклонений, вызывающих слишком сильный известный фармакологический эффект препарата, превращающийся в побочное действие.

Наиболее впечатляющим примером является вспышка интоксикации от фенитоина среди лиц, страдающих эпилепсией в Австралии в конце 1960 г. Она была обусловлена изменением одного из наполнителей в капсуле фенитоина, а именно сульфат кальция был заменен на лактозу. Это привело к повышению системной доступности фенитоина.
Иногда побочные реакции могут развиваться в результате загрязнения, например, пирогенами или даже бактериями внутривенных форм препаратов, если соответствующий контроль качества не был проведен. Если у пациентов возникают лихорадочные реакции во время инфузии, ее следует прекратить и все составляющие инфузомата должны быть отосланы на бактериологическое исследование. Производителя следует срочно уведомить о подозрении на загрязнение.
Иногда побочные реакции могут вызывать устаревшие препараты, что является следствием их разрушения. Например, устаревший тетрациклин может вызывать синдром Фанкони вследствие его разрушения до ангидротетрациклина и эпиандротетрациклина. Устранение консерванта лимонной кислоты из лекарственных форм тетрациклина снижает риск возникновения этого эффекта, но не устраняет его полностью. Паральдегид, хранящийся в течение 6 мес, разрушается до ацетальдегида, который затем окисляется до токсичного продукта уксусной кислоты. В общем, полагается избегать использования лекарственных форм с просроченным сроком хранения.

Фармакокинетическая вариабельность

Скорость выведения препарата среди здоровых индивидуумов различна. Эта изменчивость отмечена в основном с препаратами, которые выводятся путем печеночного метаболизма, и определяется несколькими факторами, которые могут быть генетически обусловлены внешними (например, диета, курение и употребление алкоголя) или печеночными (ток крови и внутренняя метаболизирующая способность). На вершине этой нормальной изменчивости могут оказаться специфические фармакогенетические или печеночные отклонения, которые обусловливают побочные реакции. Кроме того, изменения фармакокинетики препарата могут вызывать почечные и сердечные заболевания.
Фармакологическое действие, которое вызывает побочный эффект, может быть усиленным терапевтическим эффектом (например, гипогликемия при передозировке инсулина) или другим действием, происходящим параллельно с терапевтическим (например, антихолинергическое действие трициклических антидепрессантов, вызывающее сухость во рту или задержку мочи).

Дозозависимое побочное действие привело к разработке концепции терапевтического индекса, или соотношения токсического и терапевтического эффектов. Он указывает границу между терапевтической и токсической дозой. Чем больше индекс, тем лучше. Например, если у пациента нет гиперчувствительности к пенициллинам, тогда для этого пациента пенициллины обладают высоким терапевтическим индексом. Следовательно, можно использовать значительно более высокие дозы, чем это необходимо для получения терапевтического эффекта. Некоторые примеры наиболее часто используемых препаратов с низким коэффициентом токсического и терапевтического действия (т. е. для которых небольшое превышение терапевтической дозы может привести к токсичности):
антикоагулянты (например, варфарин, гепарин);
гипогликемические препараты (например, инсулин, производные сульфонилмочевины); антиаритмические препараты (например, лидокаин, амиодарон); сердечные гликозиды (например, лигоксин, дигитоксин);
аминогликозидные антибиотики (например, гентамицин, нетилмицин); пероральные контрацептивы; цитотоксические и иммуносупрессивные препараты (например, циклоспорин, метотрексат, азатиоприн); антигипертензивные препараты (например, антагонисты β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ).
Дозозависимые побочные реакции могут возникать вследствие изменений фармацевтических, фармакокинетических или фармакодинамических свойств препарата, часто они обусловлены заболеваниями или фармакогенетическими особенностями пациента. Далее следуют примеры таких механизмов.

Фармацевтическая вариабельность

а.  Фармакогенетическая изменчивость

Примерами фармакокинетического характера причин побочных реакций являются повышенная частота периферических невропатий у «медленных ацетиляторов», принимающих изониазид, и пролонгирование апноэ после применения дитилина у пациентов с недостаточностью псевдохолинэстеразы.

б.  Болезни печени

Учитывая центральную роль печеночного метаболизма в фармакокинетике большинства препаратов, можно ожидать, что болезни печени часто служат причиной снижения элиминации препаратов. Однако на практике вследствие большой резервной функции печеночной паренхимы побочные реакции, обусловленные снижением печеночного метаболизма, нечасты. Тем не менее при тяжелых болезнях печени необходимо быть осторожным, особенно по отношению к препаратам с низким коэффициентом соотношения токсической и терапевтической доз, и к тем, которые подвергаются элиминации при первом пассаже через печень.
Теоретически дисфункция печени может воздействовать на распределение и выделение препарата несколькими путями, и исход в каждом индивидуальном случае может быть комплексным и трудно предсказуемым.

  1. При печеночно-клеточной дисфункции, например, вследствие тяжелого гепатита или выраженного цирроза может снижаться клиренс препаратов, для которых обезвреживание в печени является основным путем элиминации, например таких, как фенитоин, теофиллин и варфарин.
  2. Вследствие портально-системного шунтирования при портальной гипертензии, обусловленной циррозом, снижается клиренс препаратов, который в норме осуществляется печенью, например таких, как морфии и другие наркотические анальгетики, пропранолол (анаприлин), лабеталол и аминазин.
  3. На фоне снижения печеночного кровотока, как это наблюдается при сердечной недостаточности, может снижаться печеночный клиренс препаратов с высоким коэффициентом экстракции .
  4. Снижение продукции плазменных белков (например, альбумина) печенью при циррозе может привести к снижению связывания препаратов с белками.  
  5. Препараты, обладающие гепатотоксическим действием, могут вызывать снижение клиренса других препаратов, даже если у пациента нормальная функция печени. Такие препараты следует использовать с большой осторожностью или избегать применения у пациентов с заболеваниями печени.

в.  Болезни почек

Если препарат или активный метаболит выделяются путем клубочковой фильтрации или канальцевой секреции, он будет аккумулироваться при почечной недостаточности и проявлять токсичность. Примеры препаратов, которые могут накапливаться при почечной недостаточности, а также рекомендации по степени понижения дозировки при таких обстоятельствах приведены в табл. 7. При выборе дозировок препаратов для больных с почечной недостаточностью применяются определенные фармакокинетические принципы.

  1. Насыщающую дозу не изменяют, если при почечной недостаточности видимый объем распределения также не изменяется (как в случае с дигоксином, видимый объем распределения которого снижается примерно на 1\3).
  2. Поскольку меньше препарата выводится из организма за единицу времени, поддерживающая доза должна быть снижена либо путем уменьшения каждой дозы, либо путем уменьшения частоты применения, либо комбинацией этих двух способов.
  3. Время, необходимое для достижения устойчивого состояния, при повторном дозировании будет более продолжительным, поскольку пролонгируется период полувыведения.
  4. При тяжелой почечной недостаточности связывание препаратов с белками может быть снижено вследствие физико-химических изменений альбумина плазмы.

Существует несколько нефротоксичных препаратов, которых следует избегать или использовать с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

г.  Болезни сердца

При сердечной недостаточности, особенно застойной, фармакокинетические свойства препарата могут изменяться по нескольким механизмам:

  1. При уменьшении всасывания вследствие отека слизистой оболочки кишечника и снижения кровотока может изменяться эффективность некоторых применяемых внутрь диуретиков, таких как фуросемид.
  2. У больных с застойной печенью и пониженным печеночным кровотоком снижается метаболизм некоторых препаратов (например, лидокаина).
  3. Плохая почечная перфузия может привести к снижению почечного выведения (например, новокаинамида).
  4. Снижение видимого объема распределения некоторых кардиоактивных препаратов неизвестными механизмами приводит к уменьшению потребности в насыщающей дозе (например, новокаинамида, лидокаина и хинидина).

д.  Болезни щитовидной железы

Печеночный метаболизм некоторых препаратов повышается при гипертиреозе и снижается при гипотиреозе, однако сделать общее заключение обо всех препаратах, которые метаболизируются, невозможно. Отмечено, что это относится к метимазолу (активный метаболит карбимазола), пропранололу, практололу и гидрокортизону.
Концентрация дигоксина в плазме увеличивается при гипотиреозе и снижается при гипертиреозе, частично это происходит вследствие изменения видимого объема распределения и частично - вследствие изменения почечного клиренса. Кроме того, при заболеваниях щитовидной железы наблюдаются изменения фармакодинамики сердечных гликозидов (снижается эффект при гипертиреозе, повышается при гипотиреозе).
Подбор оптимальной терапевтической дозы, позволяющей избежать токсичности, может быть затруднен.

Вариабельность фармакодинамики

Как и в случае с фармакокинетической вариабельностью, существует огромное число вариантов фармакодинамической изменчивости в пределах популяции, и эта изменчивость может быть обусловлена заболеваниями, о чем свидетельствуют следующие примеры.

а.  Заболевания печени

Существует несколько механизмов, посредством которых при заболеваниях печени может изменяться фармакодинамический ответ на определенные препараты.

  1. Пониженная свертываемость крови. При циррозе и остром гепатите продукция факторов свертывающей системы крови может быть понижена, и у пациентов чаще возникают кровотечения. Существует также опасность кровотечений у больных с варикозным расширением вен пищевода и желудка, вызванным портальной гипертензией при циррозе. Следует избегать препаратов, ингибирующих свертывание, нарушающих гемостаз или предрасполагающих к кровотечениям, вызывая желудочные язвы. К таким препаратам относятся антикоагулянты и нестероидные противовоспалительные препараты (например, аспирин, индометацин и ибупрофен).
  2. Печеночная энцефалопатия. У пациентов с пограничным состоянием или с печеночной энцефалопатией (печеночная кома или прекома) мозг становится более чувствительным к действию препаратов с седативным эффектом. При использовании таких препаратов может быть спровоцирована кома. Следовательно, лучше избегать опиоидных и других наркотических анальгетиков и барбитуратов. Дозы аминазина следует снизить. Хлорметиазол или кратковременно действующие бензодиазепины можно с осторожностью использовать в качестве транквилизаторов. Однако следует помнить, что системная доступность хлорметиазола при циррозе печени снижается и пероральные дозы должны быть ниже. Однако это не относится к внутривенному дозированию.

Диуретики, применяемые при асците и периферических отеках, могут провоцировать печеночную энцефалопатию, особенно при слишком обильном диурезе.

Полагают, что это связано с развитием гипокалиемического алкалоза, который в свою очередь сопровождается синтезом аммиака почками и его задержкой, т.е. одного из факторов, провоцирующих печеночную энцефалопатию.

  1. Задержка натрия и воды. У больных с циррозом печени может усиливаться задержка натрия и воды при применении определенных препаратов. К препаратам, которых следует избегать или использовать с осторожностью, относятся индометацин и фенилбутазон, кортикостероиды, карбамазепин, карбеноксолон и препараты, содержащие большое количество натрия: например, антацидные смеси и натриевые соли пенициллина.

Разумеется, все эти проблемы могут возникать под влиянием препаратов, вызывающих повреждение печени.

б.       Изменения водного и электролитного баланса

Фармакодинамические эффекты некоторых препаратов могут изменяться при нарушениях водно-электролитного баланса. Например, токсическое действие сердечных гликозидов усиливается и при гипокалиемии, и при гиперкалиемии. Антиаритмические препараты I класса, такие как хинидин, новокаинамид и дизопирамид, могут быть более аритмогенными при гипокалиемии. Такие комбинации вызывают повышение риска полиморфной желудочковой тахикардии, известной как torsade de pointes. Амиодарон также обладает таким действием. При гипокальциемии пролонгируется действие миорелаксантов, таких как тубокурарин, а в случае дефицита жидкости увеличивается гипотензивное действие антигипертензивных препаратов.



 
« Перитонит   Повреждения органов грудной клетки и брюшной полости и хирургические операции на них »