Начало >> Статьи >> Архивы >> Полимеры медицинского назначения

Микрокапсулирование - Полимеры медицинского назначения

Оглавление
Полимеры медицинского назначения
Исследование в области полимерных материалов
Перспективный план разработки искусственных органов
О проблематике в области полимеров медицинского назначения
Искусственная кожа
Контактные линзы
Мембраны для искусственных легких
Искусственная почка
Мембраны для диализа крови
Возможности новых мембран для диализа крови
Искусственные почки других разновидностей и модификаций
Разделение и диффузия веществ, заключение
Полимеры, совместимые с живым организмом
Вредное действие полимеров на организм
Многозначность и многообразие понятия биосовместимости
Способы оценки биосовместимости
Естественный механизм свертывания крови и тромбообразования
Растворение фибрина и предотвращение свертывания крови
Способы оценки тромборезистентности
Получение антитромбогенных полимерных материалов
Гидрогели
Введение гепарина в полимерный материал
Фиксация системы растворения фибрина
Феномен поверхностей и гемосовместимость
Взаимодействие полимера с составляющими крови
Адгезия, когезия и элиминирование тромбоцитов
Заключение по полимерам, совместимым с живым организмом
Полимеры фармакологического назначения
Полимеризация лекарственных веществ
Полимеры вспомогательного фармакологического назначения
Полимерные покрытия
Использование полимеров в виде жидких субстанций, вводимых в организм
Система пролонгированного введения лекарств
Микрокапсулирование
Практические примеры микроинкапсулирования
Ликвация лекарственного вещества из микрокапсулы
Разработка медицинских полимеров и биоматериаловедение
Подход к биосовместимости полимера
Электрические явления на поверхности полимера - биосовместимость
Применение спектроскопических методов анализа - биоматериаловедение
Способ кругового дихроизма - биоматериаловедение
Микрокалориметрия - биоматериаловедение
Электрофорез - биоматериаловедение
Гистологическая и гистохимическая микроскопия
Использованиее ферментативных реакций и радиоактивных изотопов - биоматериаловедение
Заключение - биоматериаловедение

В описанной выше пролонгационной системе не реализуются две важнейшие функции из шести перечисленных: временного регулирования и биологического надзора, т. е. отсутствуют четвертый и пятый элементы системы.
Другим примером реализации системы пролонгированного введения лекарства является микрокапсулирование. Микрокапсула с полным основанием может быть названа искусственной клеткой, и с современных позиций широкое внедрение микрокапсулирования в медицинскую практику представляется в высшей степени перспективным. Таким образом, целесообразно рассмотреть проблему более детально.

рис. 49. Скорость ликвации аспирина из этилцеллюлозных микрокапсул с разной толщиной оболочки (27).

1-0; 2-1%; 3—5%; 4-10%; 5-25%.

Общая характеристика и функции микрокапсул

Микрокапсулой называют пленочную емкость микроскопических размеров, выполненную из природного или синтетического высокомолекулярного вещества и вмещающую в себя лекарственное соединение в жидком или твердом состоянии. Толщину стенок такой капсулы можно варьировать в широком интервале от нескольких десятков до тысяч нанометров. Процесс заключения медикаментозного вещества в оболочку имеет название микроинкапсулирования. Основные функции микрокапсулы сводятся к тому, чтобы предохранять содержимое, т. е. лекарство, от внешних воздействий и регулировать скорость его перехода в раствор (ликвации) и всасывания тканями организма. В настоящее время гораздо большее внимание привлекает вторая из этих функций. В качестве примера на рис. 49 представлены кривые скорости ликвации из микрокапсулы ацетилсалициловой кислоты (аспирина) в искусственный желудочный сок [27]. Температура процесса 37 °С; на каждую макрокапсулу (1 г) приходится 1 л синтетического желудочного сока; кривые от 1 до 5 относятся к 0; 1; 5; 10 и 25% содержанию этилцеллюлозы в капсуле.
Кривые показывают, что чем толще оболочка капсулы, тем продолжительнее период ликвации лекарства. В современных лекарственных формах в виде таблеток этот срок рассчитан на 2 ч, однако следует подчеркнуть, что в желудке при этом создается область высокой концентрации ацетилсалициловой кислоты, и это весьма отрицательно отражается на самом желудке.
В противовес этому при микрокапсулировании ацетилсалициловой кислоты скорость перехода в раствор резко падает и местных высоких концентраций в желудке не образуется, а потому исключены и отрицательные воздействия на него. Кроме того, значительно возрастает и продолжительность медикаментозной атаки. В настоящее время ацетилсалициловая кислота остается пока единственным практическим примером готовых лекарственных форм в виде микрокапсул, однако с полным основанием можно прогнозировать расширение этой области фармакологического производства и появление новых лекарственных форм такого типа. Правомерность подобного прогноза подтверждается тем, что именно микрокапсулирование дает возможность практически безошибочно и кумулятивно направить действие лекарственного вещества именно в показанную область в строго заданном временном интервале и достичь тем самым наибольшей лечебной эффективности.

Способы изготовления микрокапсул

Известно достаточно много способов микроинкапсулирования лекарств, но в основном все методики построены на том, что, понижая растворимость полимера, пребывающего в растворе, высаживают его на поверхность зерен лекарственного вещества, предварительно диспергированного в этом же растворе в виде частиц микроскопического размера. Ниже методы микроинкапсулирования рассмотрены более детально.

Фазовое расслоение растворов полимеров

Когда в раствор высокомолекулярного вещества вводят осадитель, соль, другой полимер и некоторые другие добавки, происходит разделение этого раствора на два слоя. Первый содержит большую часть полимера и называется коацерватом; второй слой, с малым содержанием полимера, находится в равновесии с первым. Явление это, как известно, было впервые обнаружено в 1929 г. голландским исследователем Bungenberg de Jong, который и назвал его коацервацией.
Очевидно, что коацервация может происходить только при условии, что концентрация полимера, температура, значение pH, концентрация соли, количество вводимого осадителя и другие параметры имеют определенные значения. Правомерность этого будет подтверждена ниже несколькими практическими примерами. Поскольку лекарство вводится внутрь организма человека, тип полимеров, используемых для микрокапсулирования, строго лимитируется. Так, применимы только неактивные вещества,  легко поддающиеся элиминированию из организма, или же такие соединения, которые, хотя и разлагаются в организме, но продуцируют при этом вещества, совершенно безвредные для него. Среди таких высокомолекулярных соединений — желатин, гуммиарабик, различные производные целлюлозы, ненаполненный полисилоксановый каучук.
На рис. 50 представлена диаграмма фазового равновесия системы желатин — вода — сульфат натрия, установившегося при 37 °С. Коацервация происходит при введении сульфата натрия в водный раствор желатина. Когда систему состава а (рис. 52) оставляют стоять некоторое время, она разделяется на фазу состава б, т. е. коацерват, и равновесную жидкую фазу состава с. В этом случае отношение масс двух этих фаз выражается графически пропорцией отрезков ac/ab.
Будучи амфотерным электролитом, желатин даже в непосредственной близости от изоэлектрической точки заряжается в кислотной области положительно, а в щелочной — отрицательно. Поэтому коацервация, возникающая при добавлении сульфата натрия, тоже претерпевает влияние со стороны pH раствора [28].
Диаграммой на рис. 51 демонстрируется воздействие, оказываемое уровнем pH на фазовое равновесие системы желатин— вода — сульфат натрия [29]. Изоэлектрическая точка желатина лежит при pH 5,2. Сплошные линии показывают равновесие при pH 3,1, прерывистые — при pH 8,1. Римские цифры на графике имеют следующие значения: I — прозрачный раствор, II — область коацервации (коацерват +равновесная жидкая фаза), III — трехфазная область (седиментированный желатин-f коацерват+равновесная жидкая фаза), IV — область коагуляции. Роль сульфата натрия, вводимого в раствор желатина, сводится к тому, чтобы нейтрализовать электрический заряд молекул желатина и отщепить у этих молекул гидратационную воду. В условиях кислотного pH в непосредственной близости от изоэлектрической точки ионы серной кислоты нейтрализуют положительный заряд молекул желатина, а посредством дегидратации стимулируют коацервацию. В условиях же щелочного pH вблизи от изоэлектрической точки отрицательно зарядившиеся молекулы желатина нейтрализуются положительными зарядами ионов натрия; ионы серной кислоты проявляют, по-видимому, только дегидратирующий эффект.

Рис. 50. Диаграмма фазового равновесия системы желатин — вода — сульфат натрия (28) (pH 6,0, 37 °С).
Рис. 51. Влияние величины pH на фазовое равновесие системы желатин — вода— сульфат натрия (29) (при 40 °С). Обозначения см. в тексте.

Рис. 52. Зависимость объема консервата от концентрации сульфата натрия при разных значениях pH (29 (температура 40°С).
По электронейтрализующему действию сульфатные ионы слабее ионов натрия, и, следовательно, для коацервации водного раствора желатина в щелочной области в непосредственной близости от изоэлектрической точки необходимо присутствие сульфата натрия в таком количестве, которое превосходило бы его количество при низком значении pH.

Кривые на рис. 52 показывают зависимость объема образующегося коацервата oт концентрации сульфата натрия при разных значениях pH [29] По мере увеличения концентрации сульфата натрия при постоянном рН количество коацервата сначала достигает предельного значения, а затем начинает падать. По современные воззрениям, такая динамика обусловлена уплотнением молекул желатина в результате дегидратационного действия ионов сер ной кислоты. Для инициирования коацервации в водный раствор желатина вместо сульфата натрия можно вводить осадители типа этанола. В этом случае pH раствора поддерживают на изо электрической точке желатина, поскольку действие осадителя заключается в том, чтобы связать гидратационную воду молекул желатина. Очевидно, что системы подобного рода непригодны для микроинкапсулирования лекарственных веществ ввиду того, что в большинстве своем осадители смешиваются с водой и обладают способностью растворять лекарства.
Все без исключения диаграммы фазового равновесия систем желатин — вода — присадка построены для температур, превышающих 35 °С, т. е. для условий, когда желатиновый раствор проявляет свойства текучести. Если же температура ниже этого уровня, раствор превращается в гель и, естественно, теряет свою подвижность. Аналогичным образом и в случае коацервата устанавливается равновесие гель-золь, при котором температура 35 °С является предельной. Такая особенность используется для микроинкапсулирования. Методологически оно сводится к следующим манипуляциям.
В водном растворе желатина, температура которого поддерживается на уровне выше 35 °С, диспергируют микрочастицы лекарственного вещества, затем прибавляют водный раствор сульфата натрия при той же температуре, вызывая тем самым коацервацию. Мельчайшие капельки коацервата покрывают, как бы «укутывают» поверхность зерен лекарственного вещества, понижая температуру ниже 35 °С, вызывают гелеобразование коацервата и получают первичную лекарственную форму микрокапсул. Наконец, при взаимодействии с альдегидом сшивают мостиковыми связями молекулы желатина, сообщая ему нерастворимость. На этом завершают процесс производства микрокапсул.
Фазовое расслоение желатинового раствора при снижении растворимости молекул желатина вызывается не только введением сульфата натрия или этанола. С этой целью могут быть использованы также высокомолекулярные электролиты противоположного электрического заряда. Например, приготовляют водный раствор желатина концентрации до 1%, изоэлектрическая точка которого лежит при pH ~5, и фиксируют температуру этого раствора на уровне 40 °С и pH 4,0. При непрерывном перемешивании в полученный раствор вводят равный объем водного раствора гуммиарабика, имеющего те же концентрацию, температуру и pH. Тем самым достигается резкое снижение вязкости всей системы и превращение ее в муть белого цвета. Под микроскопом видны многочисленные капельки коацервата. Концентрация полимера в коацервате составляет около 20%, тогда как в равновесной жидкой фазе она не достигает даже 0,5%. На рис. 53 представлена диаграмма фазового равновесия системы желатин — вода — гуммиарабик при pH 4,0 и температуре 40°С [27].
Если лекарственное вещество диспергируют только в одной из двух субстанций — желатине или водном растворе гуммиарабика, а затем смешивают, вызывая фазовое расслоение, образовавшиеся капельки коацервата концентрируются и агрегируются на поверхности частиц лекарства и покрывают их.

Рис. 53. Диаграмма фазового равновесия системы желатин — вода — гуммиарабик при pH 4,0 и 40 °С (27). Заштрихованный участок соответствует области коацервации.
Рис. 54. Диаграмма фазового равновесия системы этилцеллюлоза — четыреххлористый углерод — петролейный эфир (80).
Если  же систему охладить, то капельки коацервата превратятся в гель, и образование первичной микрокапсульной формы пойдет по той же схеме, что и при использовании сульфата натрия. Как и по описанной выше технологии, гелеобразную пленку, сшивают альдегидом или формальдегидом, сообщая ей нерастворимость.
В качестве высокомолекулярного электролита, несущего отрицательный электрозаряд и способного к образованию коацервата в сочетании с желатином (заряженным положительно), можно, кроме гуммиарабика, использовать аргинат натрия, агар-агар, карбоксиметилцеллюлозу и аналогичные им по свойствам вещества. Кроме того, можно сочетать две разновидности желатина, а именно с изоэлектрическими точками при pH 5,0 и при pH 9,0.
Если лекарственное вещество микроинкапсулируется в виде, водного раствора, водной суспензии или водорастворимого порошка, необходимо, чтобы ни полимер, ни растворитель, ни осадитель не смешивались с водой. На рис. 54 представлен практический пример такой системы f[80]. В качестве полимера использована этилцеллюлоза, в качестве растворителя — четыреххлористый углерод; осадителем служит петролейный эфир. Заштрихованная область графика соответствует фазовому расслоению. Первоначально в растворителе диспергируют микроскопические частицы лекарственного вещества, затем вводят в систему осадитель, высаживая полимер на поверхность этих микрочастиц и получая таким образом первичные формы микрокапсул. Необходимо подчеркнуть, что в состав пленочных  оболочек входят как растворитель, так и осадитель, а это чревато побочными действиями на человеческий организм. Следовательно, вся методика требует тщательной доработки для полного исключения возможности отрицательных действий.
Кроме описанной системы (этилцеллюлоза — четыреххлористый углерод — петролейный эфир), для микроинкапсулирования лекарственных веществ могут быть использованы такие сочетания, как, например, ацетобутират целлюлозы — метил-этилкетон — изопропиловый эфир, полиэтилен — ксилол — амил-хлорид или полистирол — ксилол — петролейный эфир.



 
« Пограничная интеллектуальная недостаточность   Полиурия и полидипсия »