Начало >> Статьи >> Архивы >> Полимеры медицинского назначения

Подход к биосовместимости полимера - Полимеры медицинского назначения

Оглавление
Полимеры медицинского назначения
Исследование в области полимерных материалов
Перспективный план разработки искусственных органов
О проблематике в области полимеров медицинского назначения
Искусственная кожа
Контактные линзы
Мембраны для искусственных легких
Искусственная почка
Мембраны для диализа крови
Возможности новых мембран для диализа крови
Искусственные почки других разновидностей и модификаций
Разделение и диффузия веществ, заключение
Полимеры, совместимые с живым организмом
Вредное действие полимеров на организм
Многозначность и многообразие понятия биосовместимости
Способы оценки биосовместимости
Естественный механизм свертывания крови и тромбообразования
Растворение фибрина и предотвращение свертывания крови
Способы оценки тромборезистентности
Получение антитромбогенных полимерных материалов
Гидрогели
Введение гепарина в полимерный материал
Фиксация системы растворения фибрина
Феномен поверхностей и гемосовместимость
Взаимодействие полимера с составляющими крови
Адгезия, когезия и элиминирование тромбоцитов
Заключение по полимерам, совместимым с живым организмом
Полимеры фармакологического назначения
Полимеризация лекарственных веществ
Полимеры вспомогательного фармакологического назначения
Полимерные покрытия
Использование полимеров в виде жидких субстанций, вводимых в организм
Система пролонгированного введения лекарств
Микрокапсулирование
Практические примеры микроинкапсулирования
Ликвация лекарственного вещества из микрокапсулы
Разработка медицинских полимеров и биоматериаловедение
Подход к биосовместимости полимера
Электрические явления на поверхности полимера - биосовместимость
Применение спектроскопических методов анализа - биоматериаловедение
Способ кругового дихроизма - биоматериаловедение
Микрокалориметрия - биоматериаловедение
Электрофорез - биоматериаловедение
Гистологическая и гистохимическая микроскопия
Использованиее ферментативных реакций и радиоактивных изотопов - биоматериаловедение
Заключение - биоматериаловедение

Подход к биосовместимости полимера с точки зрения физико-химических свойств его поверхности

Полимеры используются в медицине в самых различных направлениях, в зависимости от этого меняются и требования, предъявляемые к ним, и свойства, которыми они должны обладать. Подход к биосовместимости прежде всего предполагает уяснение того, в каком качестве, где и каким способом должен быть использован данный полимерный материал. В реферативном изложении такой комплекс вопросов и ответов можно резюмировать следующим образом.
Способ использования:
Используется только один раз. Многократное применение. Использование в качестве искусственного органа человеческого тела. Использование вместе с лекарством на молекулярном уровне.

Продолжительность использования:
Единовременно. Краткосрочно. Долгосрочно.
Поверхность фазового раздела с биосубстанцией:
Контакт между материалом и организмом отсутствует (внеорганное использование). Полимер функционирует в контакте с поверхностью тела (наружное использование). Единовременный контакт с тканью организма (внутреннее использование). Единовременный контакт с кровью. Длительное использование внутри организма в тех или иных кинетических условиях. Длительное применение с потоком крови при разной степени подвижности полимера. Использование на молекулярном уровне в живом организме (в качестве лекарственного вещества).
Особенно велик удельный вес полимерных материалов, которые должны функционировать в контакте с кровью. К искусственным органам такого плана относятся кровеносные сосуды.
клапаны, сердце, почка; если же говорить о медицинском оборудовании и инструментарии, следует перечислить инъекционные иглы, емкости для транспортировки крови, катетеры для кровеносных сосудов и многие другие изделия, используемые в клинической практике. В самом процессе тромбообразования на поверхности инородного тела, контактирующего с кровью, участвуют многочисленные факторы. Последовательность и кинетика их действия были описаны в главе 3. В самом общем виде механизм свертывания крови можно представить следующей кинетической схемой [9] (схема 7).

Схема 7
Известно, что под действием ферментов, растворяющих фибрин, плазмин или фибринолизин, уже образовавшийся тромб способен рассасываться. Как общее правило до тех пор, пока кровь не начала вытекать из раневых сосудов, процесс тромбообразования не инициируется. Вместе с тем на поверхности искусственных клапанов, вживляемых в полости сердца (рис. 62), насосов искусственного сердца (рис. 63), искусственных кровеносных сосудов и других инородных субстанций тромбы образуются спонтанно. И здесь возникает вопрос: каковы свойства данных субстанций, которые наиболее тесно связаны с процессом тромбообразования? Говоря конкретнее, исключительно важно знать, каким образом физико-химические и прочие свойства поверхности полимера связаны с свертыванием крови и, наоборот, с антитромбогенностью.
Рис. 62. Искусственные клапаны, вживляемые в сердце.
Слева — клапан шарнирного типа, справа — шарикового.
Искусственные клапаны, вживляемые в сердце
Тромб, образовавшийся на внутренней поверхности насоса искусственного сердца
Рис. 63. Тромб, образовавшийся на внутренней поверхности насоса искусственного сердца из ненаполненного силиконового каучука.
Ретроспективный взгляд на исследования, связанные с определением поверхностных характеристик абиотических веществ, отчетливо выявляет два резко отличающихся друг от друга направления, две разные методики подхода к вопросу. Первая ориентируется на такие характеристики, как поверхностное смачивание, поверхностное натяжение, свободная поверхностная энергия и прочие параметры, вычисляемые по углу контактирования (углу смачивания). Второй подход базируется на электрических характеристиках полимерного материала, таких, как поверхностный электрический заряд или сигма-потенциал (поверхностный заряд поля), основанный на динамическом поверхностном электричестве.

Определение угла смачивания

Известно, что углом смачивания называют угол 0, образуемый касательной, проведенной из точки контакта трех фаз (твердой, жидкой и газовой) к поверхностной пленке капли жидкости на поверхности твердого тела, и плоскостью фазового разделения между жидкостью и твердым телом. Два типа углов смачивания показаны на рис. 64. Очевидно, что большему углу 0 соответствует меньшая степень смачивания твердой поверхности. Методика определения углов смачивания хорошо известна [10].
Good [11] показал, что, исходя из величины угла 0, можно аппроксимировать свободную поверхностную энергию ySo (эрг/см2) вещества. Расчет осуществляется по формуле

где уi — поверхностное натяжение жидкой среды.
Несколько позднее Lyman и сотр. [12] сообщили, что свободная поверхностная энергия различных веществ, вычисленная по этой формуле, хорошо коррелирует с периодом тромбообразования при соприкосновении таких веществ с кровью человека или собаки. Такая закономерность описана графиками на рис. 65.

Рис. 64. Углы смачивания твердого тела жидкостью.

Вообще, если подразделить твердые вещества по уровню свободной поверхностной энергии, то получится следующая картина. У двуокиси кремния, неорганических солей, алмаза и железа значение показателя ySo лежат в диапазоне от 5000 до 500 эрг/см2. Воск и органические полимеры характеризуются показателем ySo в интервале значений 100—25 эрг/см2. У монослойных веществ, которые содержат группы — CF3 и в какой-то степени ориентированы, свободная поверхностная энергия составляет 5 эрг/см2.
Характерно, что исключительно высокой антитромбогенностью отличаются фторированная двуокись кремния (неактивное вещество с низким поверхностным натяжением), углеродистый материал, называемый «LTI Carbon» (low temperature isotropic carbon) и получаемый прокаливанием углеводородов при температуре порядка тысяч градусов (показатель ySo этого материала достигает средних значений), и некоторые другие аналогичные им вещества. Свободная поверхностная энергия резко возрастает на участках, где в кристаллической решетке имеются изъяны, или в точках концентрации искривляющих напряжений или, наконец, по краям изделий из полимеров. При контактировании данного материала с кровью эта энергия служит основным инициатором тромбообразовательного процесса. Кроме того, она ускоряет свертывание крови путем адсорбции веществ, подавляющих коагуляцию, и денатурацию белков. На основании графика Цисмана [13] были определены значения критического поверхностного натяжения ус для широкой гаммы высокомолекулярных соединений; удалось установить, что этот параметр в первом приближении совпадает со свободной поверхностной энергией yso данных соединений и, следовательно, имеет глубокую связь с кровосвертывающей способностью последних.

Рис. 65. Зависимость периода свертывания крови от свободной поверхностной энергии и критического поверхностного натяжения полимерного материала (обозначения: темные треугольник и кружок — период до полного завершения коагуляций, in vitro при 20 °С; светлый треугольник — продолжительность инициирования тромбообразования, in vivo при 37,5 °С).
1 — поликапролактам; 2 — полиэтилентерефталат; 3 — полистирол; 4 — полиметилметакрилат; 5 — политрифторэтилен; 6 — полиэтилен; 7 — парафин; 8 — ненаполненный силиконовый каучук; 9—полигексаметиленадипамид; 10 — политетрафторэтилен; 11 — полипропилендифениленкарбонат.
Рис. 66. График Цисмана для сегментированного полиуретана (14).

На рис. 66 приведен график Цисмана, построенный Фурусавой с сотр. [14] для сегментированного полиуретана по следующей методике. Сначала на поверхность произвольно выбранного твердого вещества помещали каплю раствора исследуемого полимера и определяли угол 0 смачивания; далее строили график зависимости cos 0 от поверхностного натяжения уе этой жидкости. Получали прямую, которую продолжали до точки cos 0=1, а именно 0 = 0°, и здесь дефинировали величину поверхностного натяжения как ус. Этот параметр (yc) рассматривается как показатель характеристической способности данного высокомолекулярного вещества. Сообщалось [15], что, чем ниже поверхностное натяжение ус вещества, тем меньше адгезия тромбоцитов к его поверхности; такая зависимость была подтверждена диаграммой, приведенной на рис. 67.
Вообще по поводу гидрофобных полимеров существует мнение, что при низком уровне показателей Yso и Yc они плохо смачиваются растворителем и с большим трудом адгезируют составляющие крови, поэтому и тромбообразование на них затруднительно. В последние годы было обнаружено, что хорошей антитромбогенностью обладают гидрофильные материалы, а также вещества с поверхностью микрогетерогенной структуры (например, сегментированный полиуретан или губчатый тефлон). Таким образом, выяснилось, что вряд ли возможно объяснить свойство антитромбогенности как таковой одной лишь трудностью поверхностного смачивания полимера.
Hamilton и сотр. [16] сконструировали устройство, предназначенное для определения угла смачивания в трехкомпонентной системе: октан — вода — твердое вещество; схема его изображена на рис. 68. Экспериментаторы определяли угол смачивания 0 каплей октана поверхности твердого тела, погруженного в воду. Было обнаружено, что по мере того, как значение искомого угла превышает 50°, увеличивается и гидрофильность полимерного материала. Пользуясь формулой
48,3cos0 = (поверхностное натяжение воды) —
— (поверхностное натяжение октана) — I8Wt

Рис. 67. Зависимость адгезии тромбоцитов к поверхности некоторых гидрофобных полимеров от критического поверхностного натяжения (ус) последних (15).
1 — поли (1,1-Дигидроперфторбутилакрилат); 2 — полибутилакрилат; 3 — политетрафторэтилен; 4 — сополимер фторэтилена с пропиленом; 5 — полидиметилсилоксан; 6—

7 — полиэтилен; 8 — полистирол; 9 — полиэтилентерефталат; 10 — поливинилхлорид; 11 — полинонаметиленадипамид; 12 — лексан; 13 — полипропилен.
можно определить гидрофильность (параметр /sw) целого ряда высокомолекулярных веществ; зависимость между показателями
и ус приведена в табл. 42. Если у политетрафторэтилена, полиэтилена и полипропилена значение /sw равно нулю, то для других полимеров определенной зависимости между показателями 7с и /sw не прослеживается.


Рис. 68. Устройство для определения угла смачивания в трехкомпонентной системе октан — вода — твердое тело (полимер) [16].
В последнее время возникла точка зрения, состоящая в том, что вещества, поверхность которых имеет микрогетерогенную структуру, являются эффективными антитромбогенами [17, 18]. Мацумото и сотр. [19] брали в качестве образцов интиму сердца и кровеносных сосудов и вычисляли углы 0 их смачивания жидкими веществами с разным поверхностным натяжением, затем строили графики зависимости cos0 и ус, получая, таким образом, графики Цисмана. Было обнаружено, что у жидкостей без водородных связей получается прямая, имеющая тенденцию к отрицательному наклону до 45°, тогда как жидкости с водородными связями дают график с положительным градиентом. Таким образом, было установлено, что интима сердца и кровеносных сосудов обладает как гидрофильностью, так и гидрофобностью, т. е. является «бинарным» агентом, причем на гидрофобных участках критическое поверхностное натяжение составляет 29 дин/см, а на гидрофильных — yc = 68,5 дин/см.

Таблица 42. Угол смачивания в трехкомпонентной системе октан — вода — твердое вещество


Полимер

Угол смачивания октан—вода, 0

cos е

Критическое поверхностное натяжение, ус дин/см

Параметр гидрофильности, Jsw эРг/см2

Политетрафторэтилен

50

0,643

18

0

Полиэтилен

50

0,643

33

0

Полипропилен

50

0,643

30

0

Полистирол

55

0,574

29

4

Поликарбонат

70

0,342

42

15

Полиметилметакрилат

85

0,087

41

27

Ацетат целлюлозы

120

—0,515

36

58

Результаты экспериментов позволили прийти к выводу, что такие величины соответствуют химическому строению поверхности клеточной оболочки. Далее те же исследователи экспериментировали с пористым тефлоном (Gore-tex), представляющим собой удачный по свойствам материал (Expanded polytetrafluoroethylene), разработанный для искусственных кровеносных сосудов. Его подвергали принудительному пропитыванию водой и строили для него график Цисмана. Интерпретация последнего показала, что в сравнительно узкой области, лимитируемой только жидкостями без водородных связей, по состоянию поверхности этот материал совпадает с интимой естественных кровеносных сосудов и сердца. Открытым пока остается вопрос о том, определимы ли параметры, выражающие гидрофильность полимерных материалов, тем же методом, т. е. при помощи графика Цисмана.
Baier и сотр. [20] сообщили, что материалы, критическое поверхностное натяжение которых лежит в интервале от 20 до 30 дин/см, обладают наибольшей антитромбогенностью.
Фурусава и сотр. [14] разлагали поверхностное натяжение (y) на три составляющие: дисперсионные силы (уа), дипольный момент (уь) и силы водородных связей ; им удалось показать, что между тремя характеристиками: (ус/у), (Ус—Уь) и периодом коагуляции просматривается довольно отчетливая корреляция. Но даже и в этом случае нерешенной остается проблема, можно ли классифицировать и определять все детали и тонкости взаимодействия крови с синтетическим материалом только на основании характеристической смачиваемости последнего. Конечно, правомерность такого подхода весьма сомнительна, и для разрешения вопроса необходимо продолжать исследования не только в этом направлении, но и в области анализа взаимодействия полимерных материалов с белком плазмы крови.



 
« Пограничная интеллектуальная недостаточность   Полиурия и полидипсия »