Начало >> Статьи >> Архивы >> Практическая гематология детского возраста

Лимфогранулематоз - Практическая гематология детского возраста

Оглавление
Практическая гематология детского возраста
Эмбриональное кроветворение
Морфофункциональная характеристика клеток костного мозга и периферической крови
Клетки паренхимы костного мозга
Периферическая кровь детей разных возрастов
Система гемостаза в норме
Этиология и патогенез лейкозов
Острые лейкозы
Острые лейкозы - предлейкоз
Возможности прогностической оценки течения острого лимфобластного лейкоза у детей
Общие принципы лечения острого лейкоза
Химиотерапевтические препараты
Лечение острого лимфобластного лейкоза
Лечение миелоидных форм острого лейкоза
Инфекционные осложнения и симптоматическая терапия острого лейкоза
Консолидация и поддерживающая терапия острого лейкоза
Иммунотерапия
Ремиссия и рецидив острого лейкоза
Врожденный лейкоз
Нейролейкоз
Хронический миелолейкоз
Лимфогранулематоз
Гематосаркомы
Макрофолликулярная лимфома
Ангиоиммунобластная лимфаденопатия
Лейкемоидные реакции
Инфекционный лимфоцитоз
Инфекционный мононуклеоз
Лейкемоидные реакции разных типов
Дисфункции гранулоцитов
Лейкопении
Гистиоцитозы
Гистиоцитозы - эозинофильная гранулема
Злокачественный гистиоцитоз
Семейный эритрофагоцитарный гистиоцитоз
Болезни накопления
Болезнь Ниманна—Пика
Вазопатии
Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна—Геноха)
Пурпура Майокки
Атаксия-телеангиэктазия
Энцефалотригеминальный ангиоматоз
Кортико-менингеальный диффузный ангиоматоз
Цереброретинальный ангиоматоз
Гипертрофическая гемангиэктазия
Множественные и гигантские гемангиомы
Эластическая фибродисплазия
Коагулопатии
Наследственные коагулопатии
Гемофилия А
Клиника гемофилии
Лечение гемофилии
Болезнь Виллебранда
Гемофилия В (болезнь Кристмаса)
Наследственный дефицит факторов XI, XII, XIII и I
Дисфибриногенемии
Наследственный дефицит факторов VII, X, V и II
Дефицит К-витаминозависимых факторов свертывания
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания
Клиника и диагностика ДВС-синдрома
Лечение ДВС-синдрома
Тромбоцитопении
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
Клиника и диагностика идиопатической тромбоцитопенической пурпуры
Лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры
Изоиммунная тромбоцитопеническая пурпура
Трансиммунная тромбоцитопеническая пурпура новорожденных
Тромбогемолитическая тромбоцитопеническая пурпура (синдром Мошкович)
Наследственные тромбоцитопенические пурпуры
Тробоцитопатии
Анемии
Анемии, связанные с кровопотерей
Хроническая постгеморрагическая анемия
Железодефицитные анемии
Клиника и диагностика железодефицитной анемии
Лечение железодефицитных анемий
Сидероахрестические, сидеробластные анемии
Мегалобластные анемии
Фолиеводефицитная анемия
Наследственные формы мегалобластных анемий
Наследственные дизэритропоэтические анемии
Анемии, связанные с угнетением пролиферации клеток костного мозга
Наследственные гипопластические анемии
Гемолитические анемии
Гемолитические анемии - овалоцитоз, наследственный стоматоцитоз
Акантоцитоз, пикноцитоз
Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов
Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина
Приобретенные иммунные гемолитические анемии
Изоиммунные гемолитические анемии
Лечение гемолитической болезни новорожденных
Аутоиммунные гемолитические анемии
Список литературы

Глава III
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЛИМФОМЫ
ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ
Лимфогранулематоз — злокачественное опухолевое заболевание лимфатической системы. По современным представлениям, лимфогранулематоз относят к группе опухолевых заболеваний системы крови — гемобластозам. Заболевание характеризуется гиперплазией лимфоидной ткани с наличием атипичных клеток Березовского—Штернберга.
У детей лимфогранулематоз по частоте занимает второе место после острого лейкоза среди гемобластозов и первое — среди злокачественных лимфом. Заболеваемость лимфогранулематозом в возрастном аспекте имеет два пика. Один из них приходится на детский возраст, второй — на средний возраст 50 лет и более. У детей заболевание регистрируется в любом возрасте, но очень редко у грудных и детей первых двух лет жизни. У детей также наблюдаются пики заболеваемости лимфогранулематозом. Наибольших величин заболеваемость достигает в возрасте 4—6    лет и 12—14 лет. Эта закономерность, возможно, объясняется особенностями детского организма: развитие лимфатической системы, гормональная перестройка, иммунологическая реактивность. В возрастном промежутке от 5 лет до периода полового созревания лимфогранулематоз чаще встречается у мальчиков, затем эти показатели выравниваются. Половые различия вновь выявляются в зрелом возрасте, мужчины болеют чаще.
Имеются определенные географические особенности распространения лимфогранулематоза. Относительно редко заболевание регистрируется в Японии, при этом отсутствуют возрастные пики. В США уровень заболеваемости высокий, чаще болеют дети из семей с низким социально-бытовым уровнем. Заболеваемость регистрируется чаще среди городского населения, чем среди сельских жителей.
Этиология и патогенез лимфогранулематоза до настоящего времени окончательно не изучены.
Попытки выделения инфекционного начала — вируса — не дали достоверных результатов. В настоящее время в решении вопросов возможной вирусной этиологии лимфогранулематоза отводится место изучению герпетического вируса Эпштейна—Барра. Показано онкогенное действие вируса на приматах.
Инфицирование вирусом Эпштейна—Барра происходит в раннем детском возрасте. Поэтому у людей определяют титры антител к антигену вируса. Результаты исследований показали, что у больных лимфогранулематозом титры антител значительно выше, чем у здоровых (Н. П. Мазуренко, В. Н. Степина, 1978; P. Н. Levine, 1974). Причем у взрослых в отличие от детей прослеживается связь уровня антител с течением заболевания: неблагоприятное клиническое течение сопровождается высоким уровнем антител. Авторы предполагают, что инфицирование детей большой дозой вируса Эпштейна—Барра, обладающего иммунодепрессивными свойствами, на фоне лабильной иммунореактивности организма ребенка имеет значение в этиопатогенезе лимфогранулематоза.
Иммунологические исследования убедительно свидетельствуют о наличии дефектности клеточного (Т-лимфоциты) звена иммунитета. У больных лимфогранулематозом обнаружено достоверное снижение реакции бластной трансформации и розеткообразования с эритроцитами барана. Отмечается нарушение кожной реактивности к туберкулину, что также свидетельствует о дефекте клеточного иммунитета.
Наиболее признанной в настоящее время является теория опухолевого генеза лимфогранулематоза. Это мнение основывается на прогрессивном течении процесса, диссеминации очагов с признаками инфильтративного роста, полиморфизме клеток Березовского—Штернберга. Опухолевая прогрессия при лимфогранулематозе имеет определенные особенности. В отличие от злокачественных «неходжкинских» лимфом лимфогранулематоз не переходит в другие формы, в том числе в острый лейкоз. Лимфогранулематоз не является первично генерализованным процессом. Его рассматривают как опухолевое заболевание с уницентрическим происхождением. В дальнейшем процесс распространяется, метастазируя из первичного очага. Генерализация процесса идет главным образом по лимфатическим путям, однако возможен и гематогенный путь. Опухолевая прогрессия при лимфогранулематозе, подобно хроническому миелолейкозу, проходит два этапа. Первый этап — доброкачественный, предполагает наличие моноклональной опухоли. На втором этапе развивается поликлоновость, что приводит к озлокачествлению процесса. Закономерности опухолевой прогрессии важны для понимания течения и клинических форм лимфогранулематоза, что в свою очередь определяет методы лечения. Признание уницентрического происхождения лимфогранулематоза ставит очень важный вопрос о путях метастатического распространения процесса. Ряд авторов предполагают, что метастазирование из первичного очага в ближайшие группы лимфатических узлов осуществляется по лимфатическим путям в проксимальном направлении от периферии к центру тела. По мнению А. Апаткова (1976), при первичном поражении шейных лимфатических узлов метастазирование идет в надключичные лимфатические узлы, чаще вправо. От паховых лимфатических узлов процесс распространяется преимущественно в лимфатические узлы надключичной области. Таким образом, лимфатические узлы надключичной области являются как бы перекрестком распространения процесса. Изучение путей метастазирования опухолевого процесса послужило основой в разработке радикальной программы облучения.
В ряде случаев установлен и гематогенный путь распространения, когда клетки Березовского—Штернберга обнаруживали в периферической крови и просвете кровеносных сосудов.
Определенное место в возникновении лимфогранулематоза имеют генетические факторы. При цитогенетических исследованиях в клетках Березовского—Штернберга выявлено атипичное распределение хромосом (псевдодиплопия) при нормальном по количеству наборе. Частыми находками при заболевании являются анэуплоидия, полиплоидия. Имеется определенная корреляция выраженности хромосомных поломок с клинико-морфологическими признаками лимфогранулематоза.
Патологический субстрат заболевания — гранулема. Морфологическая структура гранулемы изменяется в зависимости от стадии процесса.
Причем гистологическая и цитологическая картины поражения лимфатических узлов не всегда дают аналогичную морфологическую характеристику. Цитологические исследования пунктатов лимфатических узлов свидетельствуют о пестром клеточном составе (Е. Н. Мосягина, Н. А. Торубарова, Е. Б. Владимирская, 1981). Встречаются лимфоциты, плазматические клетки, эозинофильные и нейтрофильные гранулоциты. На фоне полиморфноклеточной картины обнаруживают клетки Березовского-Штернберга, считающиеся патогномоничным признаком лимфогранулематозов. Гигантские клетки Березовского—Штернберга характеризуются большими размерами — от 25—30 мкм до 70—80 мкм. Клетки неправильной формы, многоядерные. Ядра полиморфные, содержат ядрышки, занимают большую часть ядра. Цитоплазма слабо базофильна. Четких представлений о происхождении клеток Березовского—Штернберга нет. Одни авторы указывают на возможность образования гигантских клеток из лимфоидных предшественников, другие настаивают на их гистиоцитарно-макрофагальном происхождении. В результате иммунологических исследований установлено, что клетки Березовского—Штернберга несут на поверхности иммуноглобулины. Это позволяет предполагать В-клеточное происхождение гигантских клеток, а лимфогранулематоз расценивать как В-клеточное лимфопролиферативное заболевание. Для клеток Березовского—Штернберга характерна высокая активность ферментов — кислой фосфатазы, а-нафтилацетат эстеразы, СДГ, ЛДГ. Однако цитологическая картина не отражает всех изменений, происходящих в лимфатических узлах. Поэтому в основу морфологической классификации лимфогранулематоза положены гистологические особенности лимфатических узлов.
В настоящее время наибольшее признание получила Rye-классификация (1966), в основе которой лежит классификация, предложенная R. J. Lukes, J. J. Butler, Е. Hicks (1966). Данная гистоморфологическая классификация дает прогностическую информацию и исходит из количественного соотношения клеточных элементов, а также характера склероза в пораженном лимфатическом узле. Выделяют четыре гистологических варианта лимфогранулематоза: 1) лимфоидное преобладание (лимфогистиоцитарный); 2) нодулярный склероз; 3) смешанно-клеточный; 4) лимфоидное истощение. Лимфоидное преобладание характеризуется выраженной пролиферацией и инфильтрацией зрелыми лимфоцитами и в меньшей степени — гистиоцитами. Эозинофильные гранулоциты, нейтрофильные лейкоциты, плазматические клетки встречаются редко. Немногочисленны и клетки Березовского—Штернберга. При очаговой инфильтрации в лимфатическом узле образуются узелки — нодулярная форма. Инфильтрация лейкоцитами и гистиоцитами может носить диффузный характер, в этом случае рисунок лимфатического узла стирается — развивается диффузная форма.
Склеронодулярный вариант (нодулярный склероз) характеризуется образованием коллагеновых тяжей, которые фрагментируют лимфатический узел на отдельные узелки (нодули), содержащие клетки Березовского—Штернберга. Наряду с этим встречаются лакунарные клетки. Лакунарная клетка имеет дольчатое ядро и широкую бледную цитоплазму, которая под действием формалина сокращается, образуя пустые места — лакуны. Лакунарные клетки специфичны для склеронодулярного варианта лимфогранулематоза.
При смешанно-клеточном варианте отмечаются наличие склероза и полиморфный клеточный состав. Характерно большое количество клеток Березовского—Штернберга. Имеются скопления эозинофильных гранулоцитов, плазматических клеток, гистиоцитов, нейтрофильных гранулоцитов, лимфоцитов, фибробластов. Ткань лимфатического узла на разрезе имеет пестрый вид. Могут встречаться очаги некроза.
Вариант с лимфоидным истощением включает две разновидности — диффузный фиброз и ретикулярную форму, для которых характерно значительное уменьшение числа лимфоцитов или полное их отсутствие. При диффузном фиброзе отмечается беспорядочное разрастание волокнистой соединительной ткани в виде грубых тяжей. Клеточный состав уменьшен и обеднен, в основном встречаются ретикулярные клетки и клетки Березовского—Штернберга.
При ретикулярной форме фиброз умеренно выражен. Характерно большое количество типичных и атипичных гигантских клеток, обилие ретикулярных клеток.
Каждый вариант лимфогранулематоза является определенным этапом развития опухолевого процесса. Морфологическая картина, установленная в момент диагностики, не является застывшей конечной формой. Опухолевая прогрессия от доброкачественного к злокачественному периоду ведет к переходу одного варианта заболевания в другой. Прогрессирование процесса морфологически выражается развитием фиброза, увеличением количества клеток Березовского—Штернберга, уменьшением числа лимфоцитов. Большое значение при этом отводится лимфоцитам как иммунокомпетентным клеткам. Уменьшение количества лимфоцитов обусловливает ослабление иммунитета и быструю генерализацию патологического процесса. Гистологические варианты отражают эту прогрессию: лимфоидное преобладание — смешанно-клеточный вариант — лимфоидное истощение. Морфологическая классификация отражает не только гистологическую картину заболевания, но также дает клиническую и прогностическую информацию.
Наиболее благоприятный прогноз при лимфогистиоцитарном варианте лимфогранулематоза. Как правило, он соответствует I стадии заболевания, характеризуется медленным, многолетним течением. Процесс долгое время остается стабильным, что создает благоприятные предпосылки для успешной терапии. При нодулярном склерозе заболевание также имеет хороший прогноз. Для этого варианта характерно поражение лимфатических узлов средостения. Процесс долгое время остается локализованным, развивается медленно, генерализация развивается поздно. Смешанно-клеточный вариант чаще наблюдается при III стадии лимфогранулематоза, что соответствует генерализованному процессу. Типично быстрое прогрессирование, прогноз неблагоприятный. Особенно острое течение отмечается при варианте с лимфоидным истощением. В этом случае прогноз наименее благоприятный из всех гистологических форм. Морфологическая классификация имеет связь с клиническим течением заболевания, однако она не может полностью отразить степень распространения процесса и служить определяющим фактором в выборе методов лечения.
Для этих целей служит клиническая классификация лимфогранулематоза.
В основу клинической классификации положены различные принципы: локализация процесса, клиническое течение, степень интоксикации и др. В настоящее время общепризнанной является клиническая классификация лимфогранулематоза, принятая в 1965 г. на международных симпозиумах в Париже и Нью-Йорке.
Согласно этой классификации, выделяют следующие стадии болезни:

  1. стадия (локальная форма) — поражение одной или двух смежных групп лимфатических узлов, расположенных по одну сторону диафрагмы.
  2. стадия (регионарная форма) —поражение двух или более несмежных групп лимфатических узлов, расположенных по одну сторону диафрагмы.
  3. стадия (генерализованная форма)—поражение различных групп лимфатических узлов, расположенных по обе стороны диафрагмы.
  4. стадия (диссеминированная форма) — поражение экстранодальных органов — печени, легочной ткани, плевры, костной ткани, кожи, почек с вовлечением в процесс лимфатических узлов или без этого.

Каждая стадия болезни в зависимости от наличия или отсутствия общих клинических симптомов подразделяется на две подгруппы: А — отсутствие общих симптомов интоксикации; Б — наличие одного или нескольких общих симптомов. К ним относятся: температура тела не ниже 38 °С в течение 5 дней или длительный субфебриллитет, профузный ночной пот, генерализованный зуд кожи, падение массы тела более чем на 10 %.
В настоящее время в течение болезни начали выделять биологические признаки активности процесса: «а» — отсутствие признаков, «б» — наличие признаков биологической активности: увеличение СОЭ более 30 мм/ч, нейтрофильный лейкоцитоз, гиперфибриногенемия, снижение уровня сывороточного железа, повышение гаптоглобина и церулоплазмина. Биологические признаки активности важны прежде всего в плане общей диагностики, поскольку они, предшествуя развитию клинической симптоматики лимфогранулематоза, помогают рано распознать рецидив заболевания.
В 1971 г. на конференции в Энн Арбор были внесены коррективы в Международную классификацию лимфогранулематоза, предусматривающие информацию об экстранодальной локализации процесса. Экстранодальную локализацию процесса обозначают буквой Е. При наличии локализованного очага процесс расценивают не как диссеминацию, а как проявление соответствующей стадии лимфогранулематоза. При этом отмечают, что имеется единичный очаг экстранодальной локализации — цЕ — Аб, ШЕ—Бб. Если при III стадии заболевания имеется поражение селезенки, это обозначают буквой S — IIIS Бб. При характеристике 4 стадии лимфогранулематоза указывают конкретную локализацию процесса: знаком «+» обозначают наличие очага, знаком «—» — его отсутствие. Разные органы имеют соответственное буквенное обозначение: N — лимфатические узлы, Н — печень, М — костный мозг, L — легкое, Р — плевра, О — кости, D — кожа. Развернутый диагноз выглядит следующим образом: лимфогранулематоз IVn+s+m+l+p-d-o- Бб. Таким образом, в классификации отражены общие клинические признаки, активность и распространенность процесса, это делает ее приемлемой в практическом использовании для решения вопроса лечебной тактики. При установлении диагноза лимфогранулематоза в истории болезни необходимо указывать как клинический, так и морфологический вариант заболевания, это дает наиболее полную и разностороннюю информацию о патологическом процессе в плане течения, исхода и перспектив терапии.
Клинические симптомы лимфогранулематоза весьма разнообразны. Они обусловлены стадией процесса, локализацией патологических изменений, реактивностью организма. Обычно заболевание начинается постепенно на фоне общего хорошего самочувствия. Первые проявления заболевания характеризуются, как правило, увеличением изолированной группы лимфатических узлов. У 70—80 % детей процесс первично локализуется в шейных лимфатических узлах. Их гиперплазия чаще носит односторонний характер с постепенным вовлечением в процесс соседних групп. Лимфатические узлы имеют разные размеры, не спаяны между собой и с окружающей тканью. Кожа над ними не изменена. При наличии множественных, расположенных рядом лимфатических узлов они пальпируются, по образному выражению А. А. Киселя, как картошка в мешке. Узлы подвижны, безболезненны, плотны, но могут быть и мягкой консистенции. При нелеченом заболевании узлы образуют конгломераты, достигающие больших размеров. Независимо от размеров и перехода процесса на капсулу при лимфогранулематозе не отмечается распада лимфатических узлов и образование свищей, за исключением редких случаев гнойного поражения в результате присоединившейся вторичной инфекции.
На втором месте по частоте первичной локализации патологического процесса стоят лимфатические узлы средостения, по данным разных авторов,— 15—20 %. Поражение медиастинальной группы является одним из характерных проявлений лимфогранулематоза, отражающего метастатическое распространение заболевания. Клиническая картина медиастинального поражения имеет определенные черты. Диагностика первичных средостенных поражений представляет трудности в связи с длительным бессимптомным течением. Такие формы могут выявляться случайно при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки. Состояние детей долгое время остается удовлетворительным. В дальнейшем появляются симптомы, обусловленные компрессией органов средостения. Жалобы на ощущение тяжести в груди, боль в грудной клетке. В результате сдавления бронхиальных путей развивается одышка, больных беспокоит кашель. Патологические явления усиливаются по мере увеличения лимфатических узлов. Отмечаются расширение венозной сети на коже грудной клетки, отек шеи (воротник Стокса), выраженная одышка, мучительный кашель, сильная боль, иррадиирующая в грудину, под лопатку, в грудной отдел позвоночника. Развивается симптомокомплекс Клода—Бернара—Горнера: птоз верхнего века, сужение зрачка, западение глазного яблока. Аускультативные и перкуторные изменения отмечаются при значительном увеличении лимфатических узлов. При рентгенологическом исследовании выявляют расширение тени средостения, ее контуры четкие полициклические или волнистые. При значительном увеличении лимфатических узлов обнаруживают так называемый симптом трубы, когда поперечные размеры срединной тени одинаковы в нижнем и верхнем отделах.
В некоторых случаях процесс первично локализуется в группе надключичных лимфатических узлов. Однако в литературе есть мнение, что они вовлекаются вторично, являясь как бы местом распространения заболевания.
Патологоанатомические исследования подтверждают частоту поражения забрюшинных лимфатических узлов. Первичная локализация процесса в этой группе лимфатических узлов отмечается редко. Обычно поражение лимфатических узлов забрюшинной области свидетельствует о генерализации заболевания. При этом клинические признаки весьма скудные. Пальпаторно лимфатические узлы в брюшной области удается определить только при их значительном увеличении. Признаками поражения лимфатических узлов брюшной полости являются метеоризм и боль. Иногда удается выявить четкую болезненность при пальпации по ходу брыжейки. При сдавлении кишок развиваются явления непроходимости.
Редко процесс первично локализуется в подчелюстных, затылочных, подмышечных и паховых лимфатических узлах. Обычно изменения в этих группах отражают генерализацию процесса так же, как и поражение селезенки.
Поражение селезенки — одна из характерных особенностей лимфогранулематоза. По современным представлениям, у детей селезенка рано вовлекается в патологический процесс. При этом манифестные симптомы отсутствуют. Единственным и надежным критерием служит увеличение органа, определяемое пальпаторно, но этот симптом не постоянный. То есть, получить достоверную информацию о поражении селезенки практически очень сложно, хотя это имеет большое значение, так как определяет стадию процесса.
В настоящее время диагностические лапаротомии со спленэктомией в 1/3 случаев позволяют уточнить стадию заболевания. При этом отмечено, что почти у 40 % детей селезенка вовлечена в патологический процесс (Л. А. Махонова, В. Е. Поляков и соавт., 1980).
Генерализация лимфогранулематоза сопровождается поражением новых групп лимфатических узлов. Особенностью течения лимфогранулематоза у детей является позднее развитие общих симптомов интоксикации, длительно сохраняющееся общее хорошее состояние. В том случае, если в клинической картине появляются симптомы нарастающей интоксикации, дети жалуются на ухудшение общего состояния, слабость, вялость. Типичным симптомом лимфогранулематоза является лихорадка. Температурная реакция характеризуется волнообразностью, может наблюдаться длительный субфебрилитет. Температурная кривая не имеет определенных закономерностей. В ряде случаев отмечаются дневные подъемы температуры, лихорадка может наблюдаться ночью.
Нередко отмечается повышенная потливость, преимущественно волосистой части головы, особенно обильная в ночное время. Родители обращают внимание, что у ребенка мокрая голова и подушка. Профузный ночной пот сопровождается общей слабостью, беспокойным поведением ребенка во сне.
У детей редко встречается зуд кожи как проявление общей интоксикации при лимфогранулематозе. Зуд может носить генерализованный, реже локализованный характер. В местах расчетов наблюдаются воспалительные явления в результате присоединения вторичной инфекции. На коже встречаются неспецифические изменения в виде сыпи различного характера, пигментации, экзем, дерматита, что обусловлено токсико-аллергическими реакциями.
Среди общих симптомов интоксикации у детей можно выделить снижение активности, быструю утомляемость, ухудшение аппетита, прогрессивную потерю в массе тела. Отмечается бледность кожных покровов, иногда с желтушным оттенком, синяки под глазами, исхудание.
Длительное отсутствие общих признаков интоксикации в определенной мере затрудняет раннюю диагностику заболевания. В то же время особенностью течения лимфогранулематоза в детском возрасте является быстрая генерализация опухолевого процесса по сравнению со взрослыми.
При диссеминации заболевания клинические проявления также разнообразны, что обусловлено поражением разных органов и систем. Казуистическим случаем является первичное изолированное поражение печени (D. Symmers, 1944). При диссеминированной форме лимфогранулематоза поражение печени отмечается более чем у половины больных. Однако диагностические возможности выявления специфических изменений в печени ограничены. Характер поражения также довольно разнообразен — от больших инфильтратов, видимых макроскопически, до мелких гранулем, определяемых только микроскопически. Специальные исследования функции печени также недостаточно информативны. У некоторых больных можно отметить общие симптомы, характерные для поражения билиарной системы: горечь во рту по утрам, неприятный запах изо рта, тошнота, снижение аппетита, желтуха. Развитие желтухи ухудшает прогноз заболевания. В генезе ее выделяют несколько механизмов. Возможно поражение печени в результате массивной инфильтрации и деструкции гепатоцитов, что характеризуется признаками паренхиматозной желтухи. При лимфогранулематозе может быть и механическая желтуха: разросшиеся лимфатические узлы в области ворот печени ведут к закупорке желчных путей, что сопровождается характерной клинической картиной и повышением уровня прямого билирубина. В поздних стадиях заболевания желтуха может быть также обусловлена гемолитическим процессом. В терминальный период заболевания развивается печеночная недостаточность, в ряде случаев — асцит. Ранняя диагностика поражения печени имеет значение как для установления стадии процесса, так и для выбора терапевтической тактики. Определенную информацию дает чрескожная биопсия печени, но это зависит от вероятности слепого попадания в очаг поражения. В настоящее время биопсию печени рекомендуют проводить во время диагностической лапаротомии с макроскопическим осмотром доступной части поверхности печени.
При лимфогранулематозе наблюдают специфическое поражение легких и плевры. Первичный очаг в легких встречается крайне редко, в основном легочные поражения носят вторичный характер, свидетельствующий о генерализации процесса, и расцениваются как неблагоприятный фактор прогноза. По данным многих авторов, легочные поражения стоят на первом месте среди экстранодулярных локализаций лимфогранулематоза. Развитие патологического процесса в легких может идти двумя путями. В одних случаях наблюдается прорастание в легочную ткань из пораженных лимфатических узлов средостения. Легочной процесс может также возникать в результате метастатического поражения. Специфических признаков легочного лимфогранулематоза нет.
Необходимо проводить тщательную клинико-рентгенологическую диагностику для выявления специфичности или неспецифичности поражения легких. Лечение в этих случаях имеет принципиальные различия. При вовлечении в процесс легочной ткани больных беспокоят кашель и одышка. В начале кашель может быть умеренным, одышка появляется при физической нагрузке. По мере прогрессирования процесса эти симптомы усиливаются. Выраженная одышка наблюдается при сдавлении опухолью крупных бронхов, диффузной милиарной форме метастазирования. Диссеминация опухоли в легких идет как лимфогенным, так и гематогенным путем. Образование крупных инфильтратов также приводит к развитию дыхательной недостаточности. Иногда наблюдаются распад и образование полостей в легочной ткани, что сопровождается обильным отделением мокроты. При этом может возникнуть кровохарканье. При цитологическом исследовании мокроты редко обнаруживают клетки Березовского—Штернберга. В отдельных случаях, преимущественно у детей и подростков, при интраторакальной форме заболевания описана гипертрофическая остеоартропатия с изменениями концевых фаланг пальцев рук в виде барабанных палочек.
Развитие плевральной формы лимфогранулематоза также обусловлено двумя причинами: переходом патологического процесса с внутригрудных лимфатических узлов на плевру или гематогенным диссеминированием. При плевральных поражениях больные жалуются на боль в грудной клетке, которая носит разлитой характер без четкой локализации. Лимфогранулематоз плевры быстро приводит к развитию специфического экссудативного плеврита. Состояние ухудшается, усиливается одышка, часто дети занимают вынужденное положение, повышается температура. Перкуторно и аускультативно определяют типичные признаки плеврита — тупой перкуторный звук, ослабление или отсутствие проведения дыхания. Экссудация при специфическом плеврите обильная, после удаления жидкость снова быстро накапливается. Плевральная жидкость серозного или геморрагического характера, цитологически в ней определяются лимфоидные и ретикулярные клетки. Можно обнаружить клетки Березовского—Штернберга, что значительно облегчает правильную диагностику. При лимфогранулематозе может развиваться неспецифичёский реактивный плеврит на стороне "поражения лимфатических узлов. Он возникает в результате компрессии сосудистых стволов лимфатической и венозной системы внутригрудными лимфатическими узлами, приводящими к стазу, при этом жидкость носит характер транссудата.
Опухолевые клетки могут диссеминировать в костную ткань. По разным данным, частота поражения костного скелета колеблется от 3 до 15 %. В большинстве случаев процесс носит вторичный характер вследствие перехода лимфогранулематоза с близлежащих лимфатических узлов на кость. Возможно гематогенное и лимфогенное метастазирование. Наиболее часто поражаются позвоночник, тазовые кости, грудина, ребра, редко процесс локализуется в длинных трубчатых костях и костях черепа. Доминирующим симптомом в клинической картине является локальная и иррадиирующая боль. Возникновение ее связано с поражением надкостницы и сдавлением периферических нервных стволов. Боль может быть интенсивной, в связи с чем у больных резко ограничена двигательная активность. При поражении позвоночника боль усиливается в положении на спине и сидя в результате компрессии, что заставляет больных занимать вынужденное положение лежа на животе. При сдавлении нервных пучков отмечается иррадиирующая боль по ходу иннервации. Если четкий болевой синдром отсутствует, болезненность можно выявить при пальпации и перкуссии костного скелета. Над местом поражения можно отметить припухлость и местную кожную реакцию. Обычно поражения костной системы диагностируют поздно, уже тогда, когда они дают развернутую клиническую картину. Это обусловлено тем, что рентгенологическое исследование всего скелета у детей не проводится. Поэтому необходим систематический и направленный поиск, так как ранняя диагностика способствует более успешному лечению костных поражений.
При лимфогранулематозе возможны поражения кожи как специфического, так и неспецифического характера. У детей чаще наблюдаются неспецифические токсико-аллергические поражения кожи. Специфическое поражение кожи было впервые описано F. Gross (1906). Первичный лимфогранулематоз кожи встречается крайне редко. Специфические изменения кожи обусловлены прямым прорастанием лимфогранулематозной ткани из пораженных лимфатических узлов, реже — в результате лимфогенного диссеминирования.
На коже появляются узелки различного размера — от чечевицы до грецкого ореха. Они локализуются глубоко в дерме, имеют округлую форму, плотную консистенцию, темно-красный цвет. Кожа вокруг них пигментирована. При гистологическом исследовании в препаратах обнаруживают клетки Березовского—Штернберга. Специфические поражения кожи могут носить характер бляшек, язв. Образования на коже бывают единичными и множественными, с преимущественной локализацией на спине и конечностях. Язвы обычно небольших размеров, глубокие, неправильных очертаний, с плотными краями, дно покрыто гнойно-кровянистым отделяемым. Специфические кожные поражения являются неблагоприятным прогностическим признаком. Чаще при лимфогранулематозе отмечаются неспецифические кожные’ изменения в виде различных папуло-пустулезных сыпей, гиперпигментации, экземы, дерматита. Характерный клинический симптом — кожный зуд. У большинства больных лимфогранулематозом наблюдается генерализованная герпесная инфекция. Генерализация обусловлена дефектностью иммунологических систем. Очень тяжело протекает опоясывающий лишай, достигающий огромных размеров. Как правило, он возникает в той области, где расположен основной опухолевый очаг, а затем распространяется по поверхности тела. Тяжело, с обилием кожных высыпаний, образованием булл протекает у детей, страдающих лимфогранулематозом, ветряная оспа.
При лимфогранулематозе встречается поражение пищеварительного тракта. Описаны случаи первичного лимфогранулематоза, но обычно первичные лимфомы пищеварительного тракта характерны для злокачественных неходжкинских лимфом. При лимфогранулематозе наблюдается вторичное поражение пищеварительной системы в результате прорастания опухоли из соседних лимфатических узлов. Клиническая картина во многом зависит от уровня поражения. Так, при локализации процесса в пищеводе больные ощущают неприятное чувство боли за грудиной. Развиваются расстройства глотания. При поражении желудка и двенадцатиперстной кишки появляется тошнота, возможна рвота. Так как дети субъективно плохо локализуют болезненность, обычно ее определяют пальпаторно в надчревной области. При вовлечении в процесс кишок преимущественно локализация отмечается в тонкой кишке, толстая кишка при лимфогранулематозе поражается чрезвычайно редко. При пальпаторном исследовании живота, как правило, патологию не выявляют, так как обнаружить опухоль можно только при ее значительной величине. Обычно изменения в тонкой кишке носят характер язвенного процесса, это дает типичную картину энтерита. Беспокоят приступообразная боль в животе, диспепсические явления. Стул жидкий, зловонный, иногда с пркмесью крови. У детей быстро развиваются истощение и обезвоживание. В результате гипопротеинемии возможны отеки. При значительных размерах опухоли могут развиваться явления частичной или полной непроходимости с нарастающей интоксикацией, рвотой каловыми массами, скудным кровянистым стулом. Осложнением лимфогранулематоза кишок может быть их перфорация с развитием перитонита.
Почечная патология при лимфогранулематозе у детей может быть как специфической, так и неспецифической. Специфический почечный процесс обусловлен лимфогранулематозной инфильтрацией коркового и мозгового слоя почек, прорастанием опухоли по ходу мочеточников. Часто нарушение функции почек связано с нарушением оттока, вызванного сдавлением увеличенных внутрибрюшинных лимфатических узлов. Клиническая симптоматика почечных поражений скудна. Длительное время процесс протекает малосимптомно с незначительным мочевым синдромом: преходящая протеинурия, микрогематурия, что обычно расценивают как проявление интоксикации. Клинически у больных отмечается боль в поясничной области. Выраженные нарушения функции почек — олигоурияг отеки — обнаруживают в поздней стадии процесса. Современные методы исследования (урография, сканирование, ренография) позволяют диагностировать почечные поражения на ранних этапах. Данные литературы свидетельствуют о том, что патология почек при лимфогранулематозе в основном обусловлена неспецифическим процессом — развитием амилоидоза почек в результате длительной интоксикации. У больных наблюдается типичный нефротический синдром — протеинурия, цилиндрурия, гипопротеинемия, гиперхолестеринемия, диспротеинемия. Постепенно усиливаются отеки лица, туловища, асцит, анасарка. Возрастает содержание остаточного азота крови, развивается уремия. Быстро прогрессирует почечная недостаточность, приводящая к летальному исходу.
При первичной локализации лимфогранулематоза в лимфоидной ткани носоглотки (Л. А. Дурнов и соавт., 1979) первым клиническим симптомом является затруднение носового дыхания. Далее присоединяются серозно-кровянистые выделения из носа, носовые кровотечения. Изменяется тембр голоса, появляется гнусавость. Отмечаются боль при глотании, поперхивание во время приема пищи. При осмотре носоглотки обнаруживают бугристую опухоль. У детей опухоль первично может локализоваться в вилочковой железе. Длительное время заболевание протекает бессимптомно и случайно обнаруживается при рентгенологическом исследовании.
При поражении позвоночника процесс в основном локализуется в теле позвонков. Клинически отмечаются боль, ограничение движений, утомляемость при сидении и стоянии. При поражении нижних отделов позвоночника типичны слабость в нижних конечностях, парестезии. Для лимфогранулематоза позвоночника нехарактерно развитие горба, хотя описаны случаи образования его в шейном и верхнегрудном отделах.
У больных лимфогранулематозом в процесс вовлекается нервная система. Первичные изменения крайне редки, хотя описан вариант с первичной локализацией в головном мозге. Реже встречается вторичное специфическое поражение нервной системы. В основном это неспецифические вторичные изменения, обусловленные компрессией нервных стволов и общей интоксикацией организма. У детей наблюдаются вегетативные нарушения, резко выраженные при тяжелом течении заболевания. Характерный признак—красный прерывистый дермографизм с длительным скрытым периодом. Клиническая неврологическая симптоматика разнообразна и обусловлена уровнем, а также локализацией опухолевого очага. При внутричерепных изменениях больные жалуются на сильную головную боль, беспричинную рвоту. Возможны судороги. Отмечаются симптомы поражения черепных нервов: девиация языка, асимметрия носогубной складки, глазодвигательные расстройства. При росте опухоли возможен односторонний экзофтальм. Поражение спинного мозга характеризуется наличием корешковой боли, свойственной радикулиту, с типичной иррадиацией. При сдавлении спинного мозга внутрибрюшными лимфатическими узлами постепенно развиваются проводниковые расстройства: нарастающая слабость в нижних конечностях, парестезии. При прогрессировании процесса развиваются парезы и параличи нижних конечностей, расстройства тазовых органов. Поражение верхних отделов спинного мозга приводит к серьезным неврологическим осложнениям вплоть до поперечного паралича. У больных может наблюдаться компрессия плечевого сплетения, характеризующаяся остро протекающим плечевым плекситом с сильной болью и нарушением чувствительности. Выраженная интоксикация проявляется вегетативными нарушениями и общими неспецифическими симптомами.
Как правило, при лимфогранулематозе у детей костный мозг вовлекается в процесс в поздних стадиях заболевания и это расценивают как неблагоприятный прогностический признак. Описаны случаи первичного поражения костного мозга. При поражении костного мозга заболевание быстро прогрессирует и приводит к летальному исходу. Ведущие клинические признаки следующие: панцитопения — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагический синдром, обычно присоединяется вторичная инфекция. Диагностируя у больного цитопению, следует помнить, что она может быть обусловлена депрессивным действием лучевой и цитостатической терапии. В этих случаях цитопения носит умеренный характер и проявляется в основном лейко- и тромбоцитопенией.
Картина периферической крови при лимфогранулематозе у детей разнообразна, хотя специфических изменений не существует. У многих больных определяют умеренный лейкоцитоз — в пределах 10—20Х109/л, реже число лейкоцитов достигает более высоких цифр. Лейкограмма характеризуется нейтрофилезом с незначительным сдвигом до палочкоядерных форм. У некоторых больных наблюдается эозинофилия, иногда высокая — более 50%. Нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево и эозинофилию расценивают как неблагоприятный признак, указывающий на диссеминацию процесса. Эозинофилию также выявляют при рецидиве заболевания. При прогрессировании процесса отмечается лимфоцитоиения, свидетельствующая о выраженном дефекте иммунологических систем и также являющаяся неблагоприятным прогностическим признаком. Частый симптом лимфогранулематоза — увеличенная СОЭ. Анемия у больных развивается постепенно, носит умеренный характер, обычно отмечается в поздних стадиях заболевания. Тромбоцитопения и геморрагический синдром также могут отмечаться в поздних стадиях заболевания, но весьма редко. Костномозговой пунктат при лимфогранулематозе не имеет особых отличий от нормы за исключением случаев специфического поражения костного мозга, о которых говорилось выше.
При лимфогранулематозе специфическое поражение сердца встречается редко и возникает в результате прорастания опухоли из медиастинальных лимфатических узлов. Клиническая картина при этом характеризуется развитием экссудативного перикардита. Значительно чаще изменения сердечно-сосудистой системы обусловлены длительной интоксикацией. В начальных стадиях заболевания у большинства детей клинические признаки отсутствуют, они появляются лишь по мере генерализации процесса и усиления интоксикации. Объективно определяют тахикардию, приглушение тонов сердца, систолический шум над верхушкой, акцент II тона над легочной артерией. На электрокардиограмме — признаки дистрофии миокарда. В поздних стадиях нарастает одышка, присоединяются симптомы сердечной недостаточности, гипотензии.
Лимфогранулематоз у детей протекает обычно злокачественнее, чем у взрослых, характеризуется быстрой генерализацией опухолевого процесса, но без выраженных симптомов интоксикации. Наиболее злокачественно лимфогранулематоз протекает у детей грудного возраста, хотя заболевание в этом возрасте встречается редко. Клиническая картина характеризуется явлениями диссеминированной стадии. Отмечаются множественные поражения, частым симптомом являются кожные гранулемы. В отличие от детей старшего возраста у грудных выражены тромбоцитопения и геморрагический синдром. Заболевание протекает остро, с симптомами интоксикации. Возможности терапии ограничены возрастом и она менее эффективна, чем у больных старшего возраста.
Основной причиной смерти при лимфогранулематозе являются диссеминация опухоли в жизненно важные органы, интоксикация и присоединение вторичной инфекции (пневмонии, сепсис).
Увеличение лимфатических узлов в детском возрасте — широко распространенное явление. Этот симптом отмечается у детей в дебюте многих заболеваний. Причем лимфогранулематоз занимает далеко не первое место. Основную группу составляют доброкачественные лимфаденопатии.
Клинические признаки лимфаденопатий разнообразны, но имеют сходную картину с лимфогранулематозом. Поэтому важно за лимфаденопатиями не пропустить лимфогранулематоз. Педиатры хорошо знают частые реакции лимфатической системы детей на различные инфекции. Однако они менее знакомы со злокачественной патологией и отсутствие онкологической настороженности при гиперплазии лимфатических узлов у ребенка приводит к поздней диагностике заболевания. Это также обусловлено тем, что у многих детей отсутствуют симптомы интоксикации и длительно сохраняющееся увеличение лимфатических узлов расценивают как доброкачественный процесс. При этом частой ошибкой является назначение тепловых и физиопроцедур, что, как и при любом опухолевом процессе, ведет к быстрой прогрессии заболевания. Поздняя диагностика лимфогранулематоза в значительной мере снижает возможности терапии и ухудшает прогноз. Поэтому при увеличении лимфатических узлов у ребенка, проводя дифференциальную диагностику, педиатр всегда должен помнить о возможности злокачественного процесса. Ранняя диагностика лимфогранулематоза — залог успешной терапии.
В детском возрасте вирусная инфекция в той или иной степени вызывает реакцию лимфатических узлов. Их увеличение при инфекционных заболеваниях не является кардинальным признаком, поэтому диагностика не представляет трудности. При краснухе гиперплазия лимфатических узлов имеет типичную локализацию — затылочная область, характерна кожная сыпь.
При вирусных инфекциях (грипп, парагрипп, аденовирусы), особенно у часто болеющих детей, наблюдается генерализованная лимфаденопатия. Причем обратное развитие лимфатических узлов имеет затяжное течение (месяц и более) в отличие от основного процесса, протекающего остро, с гипертермией, катаральными явлениями и разрешающегося в течение недели. При повторных респираторных заболеваниях происходит наслоение процесса, дающего картину длительного постоянного увеличения лимфатических узлов. При диагностике необходимо учитывать данные анамнеза, симметричность поражения, что нехарактерно для лимфогранулематоза. Имеет значение волнообразный характер течения — максимальное увеличение лимфатических узлов на высоте респираторной инфекции и обратная динамика в период выздоровления. Подспорьем является исследование периферической крови. При вирусных инфекциях не наблюдается нейтрофильного лейкоцитоза, увеличения СОЭ, характерных для лимфогранулематоза. В неясных случаях ребенок подлежит динамическому наблюдению. От применения местной терапии (тепловые процедуры, УВЧ) целесообразно воздержаться. Наиболее физиологичным является самостоятельное обратное развитие лимфатических узлов.
У детей часто наблюдается одностороннее увеличение лимфатических узлов в результате острого гнойного лимфаденита. При обследовании, как правило, можно установить причину—кариесные зубы, гнойная ангина, стоматит, фурункулез, абсцессы. Лимфатические узлы являются первым барьером, стоящим на пути распространения инфекции, и поэтому обязательно вовлекаются в патологический процесс. Причем реагируют ближайшие к очагу лимфатические узлы. Характерны общие симптомы, отсутствующие у большинства детей в начальный период лимфогранулематоза,— ухудшение общего состояния, гипертермия. Дифференциально-диагностическими признаками являются болезненность при пальпации лимфатических узлов, покраснение кожи, отек близлежащих тканей. В периферической крови отмечаются нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ. Важным диагностическим признаком являются положительный эффект противовоспалительной антибактериальной терапии. При гнойном процессе наблюдается его регрессия. Если эффект терапии отсутствует в течение 7—10 дней, таким больным проводят пункцию. Получение гнойного содержимого подтверждает диагноз. Если и пункция не решила диагностических вопросов и сохраняется увеличение лимфатических узлов, назначают биопсию. Диагностические манипуляции также необходимы при длительном (более месяца) увеличении лимфатических узлов неясной этиологии.
Длительное генерализованное увеличение лимфатических узлов в детском возрасте отмечается при своеобразной аномалии конституции — лимфатикогипопластическом диатезе. Обычно диагностика не представляет больших трудностей. Дети имеют характерный вид, рыхлые, отмечаются пастозность тканей, бледность, снижение тургора и мышечного тонуса, склонность к инфекциям.
Известные трудности в диагностическом плане может представлять изолированное поражение туберкулезом лимфатических узлов, хотя частота этого заболевания за последние годы значительно уменьшилась. Туберкулезный процесс чаще наблюдается в шейной группе лимфатических узлов, что дополняет его сходство с лимфогранулематозом. В начальных стадиях лимфатические узлы имеют эластическую консистенцию, не спаяны между собой, но отмечаются классические признаки воспаления, болезненность. По мере развития процесса выявляют патогномоничные признаки туберкулезного лимфаденита. Лимфатические узлы плотны, спаяны с окружающими тканями, отмечаются перифокальная инфильтрация, болезненность, часто наблюдается образование свищей и рубцевание, что не характерно для лимфогранулематоза. При диагностике имеют значение данные анамнеза — контакт ребенка с больным туберкулезом. Опорным пунктом является туберкулинодиагностика. При исследовании пунктатов или отделяемого свищей можно обнаружить микобактерии туберкулеза. Гистологически при туберкулезном лимфадените выявляют специфические бугорки, с некрозом в центре и пояском из лимфоцитов вокруг некроза, гигантские клетки с подковообразным ядром Пирогова—Лангханса и эпителиоидные клетки.
Общность клинических симптомов отмечается при лимфогранулематозе забрюшинных лимфатических узлов и туберкулезе брыжеечных лимфатических узлов. Ведущим клиническим симптомом являются боль в животе, снижение аппетита, нерегулярный стул, метеоризм. При пальпации живота иногда можно определить увеличенные лимфатические узлы. В периферической крови — лейкоцитоз, нейтрофильный палочкоядерный сдвиг, увеличенная СОЭ. Рентгенологическое исследование брюшной полости помогает выявить увеличенные лимфатические узлы. Основным диагностическим критерием являются туберкулиновые пробы, у больных туберкулезом они резко положительные.
Лимфаденит подмышечных узлов наблюдается на 2—3-й неделе после БЦЖ-вакцинации и ревакцинации. Данные анамнеза и знание течения прививочной реакции позволяют правильно расценить этот симптом.
У детей с аллергическими заболеваниями увеличение лимфатических узлов носит генерализованный характер. Аллергические лимфаденопатии имеют свои клинические особенности, так как являются реактивными состояниями и, кроме того, служат признаком основного заболевания, которое определяет клиническую картину. Увеличение лимфатических узлов отмечается при обострении основного заболевания. В спокойную фазу они претерпевают быстрое обратное развитие. Аллергические лимфаденопатии хорошо реагируют на десенсибилизирующую терапию.
В детском возрасте часто встречается инфекционный мононуклеоз, при котором отмечается поражение лимфатического аппарата. Лимфаденит является одним из важных симптомов заболевания. Наиболее выражено поражение шейных лимфатических узлов. Они увеличиваются симметрично с двух сторон, могут достигать больших размеров, эластической консистенции, не спаяны с окружающими тканями, слегка болезненные. Часто в процесс вовлекаются и другие группы лимфатических узлов (подмышечные, паховые). На высоте заболевания в периферической крови наблюдается лейкоцитоз. В отличие от лимфогранулематоза начало инфекционного мононуклеоза всегда острое: высокая температура, ухудшение общего состояния, катаральная ангина. Причем лихорадка предшествует поражению лимфатического аппарата. У многих больных в острый период увеличиваются печень и селезенка. Кроме лейкоцитоза и увеличенной СОЭ, в периферической крови отмечаются лимфоцитоз и моноцитоз, не характерные для лимфогранулематоза. Патогномоничный гематологический симптом инфекционного мононуклеоза — наличие в крови атипичных мононуклеаров. Обратная динамика клинических симптомов отмечается на антибиотикотерапию. Следуят помнить, что микрополиадения, увеличение печени и селезенки могут сохраняться длительное время после заболевания. В некоторых случаях диагноз инфекционного мононуклеоза приходится ставить ретроспективно, на основании анамнестических данных, когда родители обращаются к врачу по поводу увеличения лимфатических узлов. Длительное, особенно одностороннее увеличение узлов является показанием для пункционного исследования и биопсии.
У детей локальное увеличение лимфатических узлов может быть обусловлено болезнью «кошачьей царапины», требующей дифференциации с лимфогранулематозом. Заболевание по характеру течения доброкачественное. Болеют преимущественно дети, которые чаще, чем взрослые, играют с кошками. Заболевание вызывается вирусом, переносчиком которого являются кошки.
Кошки вирусной инфекцией не болеют, но получают возбудителей, поедая мышей, птиц. Заражение происходит после того, как кошка поцарапает или укусит ребенка. Инкубационный период 1—4 нед, поэтому при сборе анамнеза часто трудно установить первопричину. По истечению инкубационного периода отмечается значительное увеличение регионарных лимфатических узлов, ближайших к месту кожного повреждения. Чаще всего это бывают подмышечные лимфатические узлы. Характерны следующие симптомы: ухудшение состояния, головная боль, лихорадка, слабость, исхудание, что может быть расценено как проявление лимфогранулематозной интоксикации. Общие симптомы сохраняются на протяжении нескольких недель, а лимфаденит — несколько месяцев. Однако имеется ряд специфических признаков, отличающих болезнь «кошачьей царапины» от лимфогранулематоза. При болезни «кошачьей царапины» лимфатические узлы болезненные, типична кожная реакция. Одновременно с лимфаденопатией отмечаются -воспалительные явления в месте травмы. В периферической крови — лейкопения и нейтрофилез. Для правильной диагностики большое значение имеют анамнестические данные о контакте с животными. Заболевание протекает доброкачественно, однако длительная локальная лимфаденопатия является показанием для биопсии. Специфических изменений лимфоидной ткани нет. Гистологически отмечается лимфоидно-гистиоцитарная гиперплазия, впоследствии развиваются гранулема и некроз.
Весьма сложна дифференциальная диагностика саркоидоза (болезнь Бенье—Бека—Шауманна) — состояния, также, известного в литературе под названием «доброкачественный лимфогранулематоз». Одно время саркоидоз рассматривали как своеобразную форму лимфогранулематоза. Все это говорит о схожести клинических проявлений обоих заболеваний, особенно в I стадии саркоидоза, когда отмечается только увеличение внутригрудных лимфатических узлов. Основным дифференциально-диагностическим признаком саркоидоза является двустороннее поражение, тогда как для лимфогранулематоза характерна односторонняя локализация. Рентгенологически при саркоидозе определяют увеличенные лимфатические бронхопульмональные узлы, расположенные в корнях легких, при лимфогранулематозе подобные узлы находят выше. При получении цитологического и гистологического материала в препаратах обнаруживают гигантские клетки. Однако они отличны от клеток Березовского— Штернберга и имеют большое сходство с клетками Ланганса. Одновременно в большом количестве определяют эпителиоидные клетки. То есть, морфологическая картина при саркоидозе отлична от таковой при лимфогранулематозе.
Сходная с лимфогранулематозом клиническая картина наблюдается при болезни Брилла—Симмерса (гигантофолликулярная лимфобластома). У детей она встречается редко. Заболевание вначале протекает малосимптомно, медленно прогрессирует. Чаще поражаются шейные лимфатические узлы, нередко медиастинальные, что придает клинической картине сходство с лимфогранулематозом. Симптомы интоксикации отсутствуют. Постепенно происходит генерализация процесса с вовлечением основных групп лимфатических узлов. Лимфатические узлы плотноэластической консистенции, не спаяны между собой и с окружающими тканями, безболезненны при пальпации. Отмечается увеличение печени и селезенки. Определяющее значение в диагностике принадлежит гистологическому исследованию пораженного лимфатического узла.
Опухолевые лимфо- и ретикулосаркомы относительно часто встречаются в детском возрасте. Как и при лимфогранулематозе, первоначально поражается одна группа лимфатических узлов, чаще шейных. Узлы плотной консистенции, безболезненные, могут быть спаяны между собой и с окружающими тканями. Отмечается быстрая прогрессия опухолевого процесса. Течение лимфо- и ретикулосарком более злокачественное, чем лимфогранулематоза. При генерализации процесса выражена интоксикация, быстро развивается кахексия. Диагностическое значение имеет гистологическое исследование пораженных лимфатических узлов. Отличительный признак лимфо- и ретикулосарком — это наличие большого числа атипичных анаплазированных опухолевых клеток, морфологически отличающихся от клеток Березовского—Штернберга.
Определенные затруднения в диагностике могут встречаться при остром лейкозе у детей с выраженными опухолевыми проявлениями. Однако при этом, как правило, отмечается генерализованное увеличение лимфатических узлов, в редких случаях — одной группы. Выражены признаки интоксикации, возможен геморрагический синдром, увеличение печени и селезенки. Решающее значение в диагностике имеют исследования периферической крови и костного мозга, при которых обнаруживают бластные клетки.
Редкая и трудная для диагностики болезнь Детомба—Дорфмана (синусовый гистиоцитоз). Клинически отмечается увеличение всех лимфатических узлов шейной группы. Заболевание имеет длительное течение. Диагноз можно поставить при исследовании пораженных лимфатических узлов. Морфологическим субстратом являются гистиоцитарная макро- фагальная гиперплазия и наличие в крови гигантских фагоцитирующих клеток. Больные синусовым гистиоцитозом подлежат длительному диспансерному наблюдению.

Задачей первого этапа диагностики, то есть задачей педиатров, участковой службы и общесоматических стационаров является выявление увеличенных лимфатических узлов и направление ребенка к врачу-специалисту.
При наличии клинических данных у ребенка с подозрением на лимфогранулематоз проводятся диагностическая пункция и биопсия лимфатического узла. Окончательный диагноз можно поставить только после морфологической верификации заболевания. Патогномоничным признаком считается обнаружение клеток Березовского—Штернберга.
После подтверждения диагноза проводятся клинико-инструментальные исследования для установления стадии заболевания. Без этого лечение невозможно начинать, так как от стадии лимфогранулематоза зависят объем и последовательность терапии. Для характеристики состояния лимфатических узлов средостения и легочной ткани назначают рентгенологическое исследование органов грудной клетки. Рентгенографию обязательно проводят в прямой и боковой проекциях и дополняют томографией, которая позволяет достоверно судить о состоянии внутригрудных лимфатических узлов. При поражении медиастинальных лимфатических узлов определяют асимметричное или симметричное расширение верхней половины срединной тени с четкими бугристыми или полициклическими контурами (при поражении корня легкого и бронхопульмональных лимфатических узлов). При поражении легочной ткани рентгенологическая картина весьма разнообразна. Отмечаются единичные или множественные очаги инфильтрации, размытые контуры средостения в результате прорастания опухоли из лимфатических узлов в легочную ткань. И. А. Переслегин и соавторы (1980) выделяют три формы легочного лимфогранулематоза: медиастинально-легочную — переход процесса из лимфатических узлов в легочную ткань; крупноочаговую — наличие крупных теней с четкими контурами; диссеминированную — наличие большого количества мелкоочаговых теней.
Наиболее сложным является исследование внутрибрюшинных лимфатических узлов, которые долгое время оставались недоступными при клиническом обследовании больных. Введение в практику таких методов исследования, как нижняя прямая лимфография, ангиография, каваграфия, сканирование, позволяет получить достоверную информацию о состоянии лимфатического аппарата и паренхиматозных органов брюшной полости. Это способствует правильной оценке стадии процесса и назначению адекватной терапии.
В настоящее время большое место в рентгенологической диагностике лимфогранулематоза отводится методу двусторонней прямой нижней лимфографии. В этих целях в лимфатические сосуды на стопе вводят контрастное вещество (йодолипол). Рентгенографию проводят через 24 ч после инъекции йодолипола в трех проекциях (прямая и две косых). Лимфография дает возможность оценить состояние забрюшинных лимфатических узлов. Признаки поражения лимфатических узлов следующие: увеличение их в размерах, изменение структуры (неоднородная, пенистая), наличие конгломератов, сужение просвета лимфатических сосудов, отсутствие заполнения лимфатических узлов.
Однако нижняя прямая лимфография часто не выявляет нижнегрудные и верхнепоясные лимфатические узлы. Поэтому с диагностической целью можно проводить нижнюю каваграфию. Ее осуществляют введением контрастного вещества в подвздошные вены. Этот метод дает информацию о состоянии лимфатических сосудов по ходу нижней полой вены и брюшного отдела аорты. К признакам поражения паракавальных лимфатических узлов относятся дефект наполнения, сужение и смещение нижней полой вены.
Для получения информации о состоянии селезенки и печени проводят ангиографическое исследование. При поражении селезенки обнаруживают увеличение ее тени, выпрямление внутренних ветвей селезеночной артерии, снижение и пятнистое наполнение контрастного вещества в паренхиматозной фазе, при поражении печени — деформацию мелких артерий, снижение накопления контрастного вещества.
Рентгенологические данные могут быть дополнены радионуклидными методами исследования печени и селезенки: при патологии находят очаговые дефекты накопления.
Несмотря на большую информативность, даже весь комплекс исследований— лимфография, ангиография, каваграфия, сканирование — не может дать полного представления о состоянии лимфатических узлов и органов брюшной полости. В связи с техническими трудностями у большинства детей практически невозможно осуществить рентгенологические исследования в полном объеме. Поэтому для уточнения диагноза и степени генерализации процесса предложено проводить эксплоративную (диагностическую) лапаротомию со спленэктомией. По литературным данным, диагностическая лапаротомия позволяет уточнить диагноз или стадию процесса более чем у 1/3 больных детей. Это имеет принципиальное значение для построения рациональной программы терапии. Во время операции проводят биопсию внутренних органов, внутрибрюшинных и забрюшинных лимфатических узлов. По мнению многих авторов, эксплоративная лапаротомия и спленэктомия имеют большое диагностическое и лечебное значение и в этих целях могут быть рекомендованы не только при генерализации лимфогранулематозного процесса, но и при всех стадиях заболевания.
Наряду с классическими морфологическими методами исследования при лимфогранулематозе применяют цитохимические методы. Данные ферментативной активности клеток дают дополнительную информацию об особенностях патологического процесса. Для верификации диагноза лимфогранулематоза энзиматический статус клеток имеет небольшое диагностическое значение, хотя цитохимические признаки помогают отличить лимфогранулематоз от лимфосаркомы, реактивных состояний. Гораздо большую информативность имеют диагностические исследования, которые дают возможность точно установить характер течения лимфогранулематоза, эффективность проводимой терапии, своевременно выявить рецидив заболевания. В последние годы в литературе появились сообщения об использовании цитохимических показателей для оценки течения и прогноза лимфогранулематоза у детей. Изучен целый ряд гидролитических, окислительно-восстановительных ферментов, ДНК-аз, РНК-аз в клетках крови и лимфатической ткани. Техническая простота и информативность методов позволяют использовать их в практической деятельности. Энзиматический статус клеток, наряду с морфологическим вариантом и стадией процесса, позволяет определить индивидуальный прогноз заболевания. На основании результатов цитохимических исследований лимфоидных клеток лимфатических узлов выделены характерные особенности: большое число ШИК-положительных клеток, высокая активность кислой фосфатазы, а-нафтилацетат эстеразы. Анализ клинико-цитохимических данных свидетельствует о том, что у больных с высокой ШИК-реакцией течение лимфогранулематоза относительно благоприятное (медленное), в то время как у лиц с низкой ШИК-реакцией отмечено значительное опухолевое увеличение лимфатических узлов (Н. С. Кисляк, Р. В. Ленская, 1979). При исследовании периферической крови в начальный период заболевания выделена положительная корреляция между активностью ферментов нейтрофильных гранулоцитов — сукцинатдегидрогеназы (СДГ) и а-глицерофосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) и стадией заболевания (Б. Я. Вялушкин и соавт., 1978).

Изучение энзиматического статуса клеток в динамике заболевания позволяет оценить эффективность проводимой терапии и сделать определенные прогностические выводы. При прогрессировании заболевания возрастает активность кислой фосфатазы и кислой РНК-азы в лимфоцитах периферической крови и лимфатических узлов. На отсутствие терапевтического эффекта и генерализацию процесса указывает повышение активности ферментов нейтрофильных гранулоцитов — щелочной фосфатазы, пероксидазы, внутриклеточных нуклеаз (В. Г. Бебешко, Д. Ф. Глузман, 1979). По данным Б. Я. Вялушкина и соавторов (1978), в период ремиссии лимфогранулематоза ферментативный статус клеток периферической крови соответствует таковому у здоровых детей. Изучение ферментативного статуса клеток показало важное значение цитохимических показателей в ранней диагностике рецидива лимфогранулематоза. Отмечено повышение активности СДГ, Г-6-ФДГ и щелочной фосфатазы нейтрофильных гранулоцитов. Наиболее информативным показателем является определение щелочной фосфатазы. Также отмечена обратно пропорциональная связь между активностью дегидрогеназ СДГ и Г-6-ФДГ нейтрофильных гранулоцитов и стадией болезни; активность указанных ферментов снижается по мере генерализации патологического процесса.
Таким образом, результаты комплексных цитохимических исследований могут служить диагностическими критериями, отражающими индивидуальные особенности течения лимфогранулематоза, соответственно это дает возможность вносить коррективы в тактику терапии.
Современные принципы лечения лимфогранулематоза основываются на концепции опухолевой природы заболевания. Выделение двух этапов — доброкачественного и злокачественного — во многом определяет выбор средств терапевтического воздействия. При этом учитывают стадию заболевания. При лечении лимфогранулематоза используют три способа лечения: лучевой, химиотерапевтический и хирургический.
Одно время хирургический метод лечения лимфогранулематоза являлся ведущим, при этом удаляли опухолевые очаги. Ныне подобное хирургическое вмешательство потеряло свое значение, уступив место эксплоративной лапаротомии со спленэктомией. Данный способ имеет не только диагностическое значение для уточнения стадии процесса, но и является терапевтическим мероприятием. Это определяется рядом факторов. Во- первых, селезенка является наиболее вероятным местом генерализации процесса (у многих детей при лапаротомии обнаруживают ее поражение). Следовательно, при хирургическом вмешательстве удаляют или имеющийся очаг, или потенциальный очаг заболевания. Спленэктомия служит профилактической мерой в отношении диссеминации лимфогранулематоза. Во-вторых, тесная связь кровеносной системы печени и селезенки способствует вовлечению в процесс печени, который никогда не возникает без предшествующего поражения селезенки. При генерализованной стадии спленэктомия предотвращает развитие лейко-, тромбоцитопении и аутоиммунной гемолитической анемии. Удаление селезенки ведет к уменьшению объема лучевой терапии, так как отпадает необходимость облучения данного органа и соответственно предотвращается лучевое поражение левой почки. Все это определяет ценность эксплоративной лапаротомии со спленэктомией как диагностического, так и лечебного метода у детей (Л. А. Махонова и соавт., 1979).
В настоящее время ведущая роль в лечении принадлежит лучевой и химиотерапии. Результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что при лимфогранулематозе наиболее эффективной является сочетанная комбинированная терапия. Последовательность применения лучевого воздействия и цитостатических препаратов зависит от стадии процесса. Комбинированное лечение позволяет получить многолетние безрецидивные ремиссии.
Основная задача терапии — максимальное уничтожение (эрадикация) опухолевых клеток. Лечение лимфогранулематоза и лейкозов во многом идентично. Поэтому, не останавливаясь на этом подробно, отсылаем читателей к соответствующей главе. В лечении лимфогранулематоза можно выделить несколько этапов: первый — индукция ремиссии. Выбор метода лечения на каждом этапе зависит от стадии процесса, состояния ребенка.
Основным методом индукции ремиссии у больных лимфогранулематозом I—II стадии является лучевая терапия. Применение химиотерапии на этом этапе нецелесообразно. Облучение осуществляют по радикальной программе, предусматривающей воздействие на очаги поражения и участки возможной генерализации процесса. В Советском Союзе заслуга в разработке радикальных программ лучевой терапии при лимфогранулематозе у детей принадлежит В. А. Анкудинову, Л. А. Дурнову, К. А. Семенцовой. Лучевая терапия проводится с помощью дистанционной гаммаустановки. Источником излучения служит радиоактивный кобальт. Отечественной установкой такого типа является аппарат «Луч». Облучение по радикальной программе имеет определенные сложности. Воздействию подвергаются пораженные лимфатические узлы и с профилактической целью — значительная группа лимфатических узлов, интактных в данный момент, то есть относительно большие поверхности. Поэтому важной задачей является максимальная защита здоровых тканей и органов от лучевого поражения. В этих" целях применяют защитные свинцовые блоки, экранирующие здоровые ткани, хотя рабочая доза и под ними составляет 10—20 % дозы в открытом поле.
Используют два варианта терапии. У взрослых наибольшее распространение получил метод последовательного многопольного облучения. При этом облучают пораженные лимфатические узлы, а также зоны возможной генерализации процесса. Очаги облучают последовательно через несколько встречных кожных полей. Эта методика отличается простотой исполнения. Другим вариантом является техника крупнопольного мантиевидного облучения, которое проводится с двух полей: переднего и заднего. При этом здоровые ткани (легкие, гортань, головки плечевых костей, спинной мозг) экранируют индивидуально подобранными фигурными блоками. Несмотря на то что данный метод имеет определенные технические трудности, его рекомендуют для применения в педиатрической практике (Л. А. Дурнов и соавт., 1979). Метод имеет ряд преимуществ — дает возможность сократить сроки лечения, избежать «горячих» и «холодных» зон на границе полей облучения. Авторы, предложившие метод крупнопольного облучения, советуют прежде чем облучать больного ребенка, тщательно рассчитать дозы, разметить поля облучения, подобрать фигурные экраны. Повторные укладки должны быть строго идентичными. При лечении детей младшего возраста иногда возникает необходимость применения барбитуратов. При составлении программы лечения большое значение имеет выбор оптимальных доз и объема облучения. В каждом случае вопрос решают индивидуально, соответственно состоянию ребенка. Радикальная программа облучения осуществляется в три этапа. Длительность каждого этапа — 4—6 нед, общая продолжительность лечения по радикальной программе — 4—5 мес, включая интервал между вторым и третьим этапом
Первый этап. Проводят облучение зоны первичного очага поражения и соседней с ним зоны. В зону облучения входят шейный, над- и подключичные, подмышечные лимфатические узлы на стороне поражения. Лечение может осуществляться в двух вариантах. При большом размере опухоли назначают локальное облучение в дозе 15—20 Гр с дальнейшим расширением поля и включением шейных, над- и подключичных, подмышечных лимфатических узлов. Для облучения этого поля выбирают дозу 30—35 Гр, суммарная доза на первом этапе — 45—50 Гр. Разовая доза — 1,8—2 Гр. При втором варианте облучение начинают с широкого поля в дозе 30—35 Гр. Затем переходят к локальному облучению в дозе 15—20 Гр, доводя суммарную очаговую дозу до 45—50 Гр. Если опухолевый процесс первично локализуется в лимфатических узлах другой области, первый этап начинают с облучения пораженных зон. При первичном лимфогранулематозе медиастинальных лимфатических узлов лечение начинают с облучения средостения.
Второй этап. При первичной локализации процесса в шейной области лечение начинают с облучения средостения. Если облучение осуществляется с заднего поля легких, в целях профилактики необходимо экранировать спинной мозг. Разовая доза — 1,8—2 Гр. При медиастинальной форме лимфогранулематоза суммарная доза составляет 40 Гр. При профилактическом облучении средостения суммарная очаговая доза равна 30—35 Гр. Первый и второй этапы терапии проводят без перерыва, последовательно один за другим, после чего делают перерыв на 1 —2 мес.
Третий этап. Облучают селезенку, парааортальные и паховоподвздошные лимфатические узлы. У детей после спленэктомии облучают только парааортальные и паховоподвздошные лимфатические узлы. При облучении с заднего поля легких необходимо экранировать спинной мозг. Экранированию подлежат и почки после достижения дозы 20 Гр. Суммарная очаговая доза на область парааортальных лимфатических узлов составляет 35 Гр, на область селезенки — 35 Гр. Завершающим звеном третьего этапа является облучение лимфатической системы ниже уровня диафрагмы. В связи с плохой переносимостью больными облучения этой области рекомендуется лечение разделить на два периода. После перерыва (1,5 мес) проводят облучение группы паховоподвздошных лимфатических узлов. Поле имеет вид «штанишек». Разовая доза — 1,8—2 Гр, суммарная очаговая — 35 Гр.
При наличии у больных симптомов общей интоксикации облучение проводят на фоне применения преднизолона. До настоящего времени остается открытым вопрос о тактике индукционной терапии у детей при IIIА стадии лимфогранулематоза. Одни авторы (Л. А. Дурнов и соавт., 1979) настаивают на лучевой терапии, другие (И. В. Кошель, Б. Я. Вялушкин, 1981), напротив, считают целесообразной химиотерапию. В каждом случае вопрос следует решать индивидуально. Необходимо учитывать общее состояние ребенка, состояние гемоцитопоэза, степень генерализации процесса. Лучевая терапия больных лимфогранулематозом I—III стадии почти в 100 % случаев позволяет получить ремиссию. Вместе с тем данные литературы свидетельствуют о том, что у большинства детей в первые пять лет наблюдаются рецидивы заболевания. В последние годы все большее распространение приобретает комбинированная терапия: после достижения ремиссии посредством лучевой терапии проводят поддерживающую химиотерапию. Общепринятой схемы поддерживающей терапии в настоящее время нет. Одним из вариантов является проведение 2—4 циклов полихимиотерапии через 6 и 12 мес.

При III Б и IV стадии лимфогранулематоза индукция ремиссии проводится с помощью цитостатических препаратов. Выбор их весьма широк. Используются все уже упоминавшиеся противоопухолевые средства (см. «Лейкозы»). В настоящее время разработаны различные программы полихимиотерапии. В них включены препараты, обладающие различным механизмом действия на опухолевые клетки, что обусловливает их эффективность по сравнению с таковой при монотерапии. В главе «Лейкозы» дана подробная характеристика ряду препаратов, применяющихся при лечении лимфогранулематоза. Здесь же мы расскажем о веществах, которые ранее не упоминались.
Широкое применение в терапии лимфогранулематоза нашли алкилирующие препараты.
Эмбихин (мустарген) — входит в состав эффективных программ МОПП и МВПП. Обладает выраженным токсическим действием на кроветворение, вызывая лейко- и тромбоцитопению. Терапия должна проводиться под строгим контролем анализа крови. Препарат отменяют при снижении уровня лейкоцитов до 2,5Х109/л. При лечении могут отмечаться побочные явления в виде тошноты и рвоты. Препарат готовится ex tempore на изотоническом растворе натрия хлорида. Вводят строго внутривенно, при попадании под кожу вызывает некроз.
Хлорбутин (лейкеран) — применяют для монотерапии лимфогранулематоза, а также включают в состав двухкомпонентной программы совместно с винбластином. Препарат избирательно действует на лимфоидную ткань, однако эффект проявляется поздно, через 2—3 нед. Хорошо переносится больными, обладает небольшим миелотоксическим действием. Применяют в таблетках в дозе 0,1—0,2 мг/кг массы тела ежедневно. Длительность лечения — 4—6 нед. Общекурсовая доза — 300—400 мг.
Д о п а н — обладает выраженным противоопухолевым действием, эффективен при лимфогранулематозе. Входит в состав многокомпонентных программ. В настоящее время монотерапия допаном не проводится. Угнетает лейко- и тромбоцитопоэз. Препарат отменяют при уровне лейкоцитов 2,5Х109/л и тромбоцитов—100Х109/л. У многих больных может возникнуть тошнота и рвота. Препарат вводят через рот, после еды.
Из алкилирующих соединений в различных программах терапии лимфогранулематоза используется циклофосфан. При наличии специфических выпотов (плеврит) циклофосфан вводят внутриплеврально в дозе 3—5 мг/кг массы тела.
Натулан (прокарбазин)—механизм действия его недостаточно изучен и отличен от алкилирующих агентов и антиметаболитов. Препарат эффективен при лечении лимфогранулематоза у детей. Входит в состав различных программ полихимиотерапии. Натулан быстро всасывается в пищеварительном тракте и обладает способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Угнетает кроветворение, вызывая лейко- и тромбоцитопению. При применении натулана отмечаются тошнота, рвота, иногда спутанность сознания, сонливость, что объясняется его способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и действовать на центральную нервную систему. Препарат вводят через рот.
В лечении лимфогранулематоза используют противоопухолевые антибиотики, хотя они еще не нашли широкого применения в клинической практике. Наиболее активны в этом отношении брунеомицин, блеомицин, адриамицин.
Брунеомицин обладает выраженной противоопухолевой активностью. Препарат является самым эффективным среди антибиотиков при лечении лимфогранулематоза. Используется как для проведения монотерапии, так и в сочетании с другими цитостатическими веществами (винбластин, циклофосфан). Брунеомицин подавляет синтез ДНК, а также вызывает разрушение ее структуры. В целях монотерапии брунеомицин вводят в суточной дозе 100—200 мкг/м2 внутривенно через 2—3 дня, всего 5—7 инъекций. При комплексной терапии дозы уменьшают. Повторные курсы антибиотика проводят через 1,5—2 мес. Если во время первого лечебного курса возникли побочные реакции, то при повторных курсах дозу соответственно уменьшают. Преимущество брунеомицина заключается не только в его эффективности в отношении лимфатического аппарата, но и в действии на органные очаги лимфогранулематоза. Препарат также эффективен при развитии резистентности к лучевой терапии и другим цитостатическим средствам. Побочные действия брунеомицина выражаются в значительном угнетении лейко- и тромбоцитопоэза, причем угнетение кроветворения проявляется через 7—10 дней после окончания курса лечения. Поэтому во время лечения брунеомицин отменяют при уровне лейкоцитов 4Х109/л и тромбоцитов—150Х109/ л. К частным побочным реакциям относятся тошнота, рвота, диспепсические явления. Препарат вводят внутривенно, разводят на изотоническом растворе натрия хлорида.
Адриамицин — противоопухолевый антибиотик, сходный по структуре с рубомицином, но отличен от него по спектру противоопухолевого действия. Препарат более эффективен при сочетании с другими цитостатическими веществами. Угнетает синтез ДНК, является нециклоспецифичным веществом, блокирует клетки в фазах S и G2 митотического цикла. Обладает кардиотоксическим действием — боль в сердце, изменения на ЭКГ, возможно развитие сердечно-сосудистой недостаточности. Могут наблюдаться угнетение кроветворения, диспепсические расстройства, аллергические кожные реакции. Почти у всех больных отмечается алопеция. Препарат разводят в специальном растворителе или изотоническом растворе натрия хлорида. Вводят строго внутривенно, при попадании под кожу развивается некроз.
Блеомицин — противоопухолевый антибиотик, используется в комбинированной химиотерапии лимфогранулематоза. Препарат нециклоспецифичен, действует на фазы Gi и S митотического цикла. Блеомицин не оказывает угнетающего действия на кроветворение и не вызывает перекрестную резистентность с другими цитостатическими препаратами. Это допускает возможность лечения блеомицином на фоне нерезкого угнетения кроветворения и при развитии рефрактерности к проводимой химиотерапии. Вместе с тем при длительном его приеме наблюдаются побочные эффекты, в частности лекарственная пневмония, легочный фиброз,

повышение температуры, алопеция, кожные изменения. Препарат вводят внутривенно, растворяя в изотоническом растворе натрия хлорида.
Таблица 20. Программа МОПП (14- дневный цикл)

В состав многих программ полихимиотерапии лимфогранулематоза входят кортикостероиды. Они быстро купируют интоксикацию, а также снижают угнетающее действие противоопухолевых препаратов на кроветворение. В терминальный период лимфогранулематоза кортикостероиды используют как средство симптоматической терапии. При наличии общих симптомов интоксикации лучевую терапию также проводят на фоне применения кортикостероидов.
При составлении программы химиотерапии III—IV стадии лимфогранулематоза у детей учитывают возраст, общее состояние, степень интоксикации и генерализации процесса, состояние костномозгового кроветворения. Все эти факторы определяют объем цитостатического воздействия и выбор одно-, двух-, трех-, четырехкомпонентной программы лечения.
Наиболее эффективным является проведение курсов полихимиотерапии в полном объеме, которые позволяют получить длительные ремиссии у детей с генерализованными формами лимфогранулематоза.
В 1967 г. J. Bernard и соавторы предложили схему цикловой полихимиотерапии МОПП, по сей день являющуюся одной из наиболее эффективных программ, в том числе при IV стадии лимфогранулематоза (М. Fiacchini и соавт., 1985). Она включает следующие препараты: эмбихин (мустарген), винкристин (онковин), натулан (прокарбазин), преднизолон (табл. 20).
Программа лечения состоит из 6 двухнедельных циклов с интервалами между ними в 2 нед. Преднизолон дают только в 1-й и 4-й циклы. После окончания лечения препарат отменяют сразу.
Программа МВПП по эффективности непосредственного лечения не уступает предыдущей, где вместо винкристина используют винбластин в дозе 6 мг/м2 в 1-й и 8-й дни цикла.
Однако отдаленные результаты лечения оказались несколько хуже. Поэтому данную программу рекомендуют при индивидуальной непереносимости винкристина. Программа лечения также состоит из 6 циклов с двухнедельными интервалами. Перерывы в терапии в ряде случаев можно увеличить до одного месяца.
У детей отмечена хорошая переносимость лечения по программе ЦОПП, обладающей меньшим токсическим эффектом (табл. 21).
Данная программа наиболее распространена в СССР при лечении лимфогранулематоза. Она дает меньший процент осложнений при терапии рецидива заболевания, чем другие схемы. Учитывая индивидуальное состояние кроветворения, доза циклофосфана может быть уменьшена до 400 мг/м2.
Установлена высокая эффективность программы ЦВПП (И. В. Кошель, Б. Я. Вялушкин, 1980, 1981). В данной схеме вместо винкристина используют винбластин в дозе 6 мг/м2.
Таблица 22. Программа АБВП (14- дневный цикл)

Таблица 21. Программа ЦОПП (14- дневный цикл)

Курс лечения состоит из 6 циклов с двухнедельными интервалами. Лечение по этой программе позволяет получить ремиссию у 100 % больных детей с IIIА стадией лимфогранулематоза и у 80%—с ШБ стадией.
Менее изучена эффективность при лимфогранулематозе программы АБВП, в которую включены противоопухолевые антибиотики. Программа состоит из 6 циклов с двухнедельными интервалами (табл. 22).
Указанные выше лечебные программы дают возможность выбора в каждом конкретном случае. Если состояние ребенка не позволяет провести полихимиотерапию по приведенным программам, можно использовать двухкомпонентные схемы лечения. Наиболее эффективна комбинация винбластина с одним из цитостатических средств. Вот примерная двухкомпонентная схема:

  1. Винбластин 6 мг/м2 внутривенно, 1 раз в 2 нед. Хлорбутин 2 мг/м2 внутрь, ежедневно.
  2. Винбластин 6 мг/м2 внутривенно, 1 раз в неделю (1-й день недели). Брунеомицин 80 мг/м2 внутривенно, 2-й и 5-й дни недели.

При наличии интоксикации, тенденция к тромбоцито- и лейкопении назначают преднизолон в суточной дозе 1 мг/ki массы тела на протяжении всего лечения. Продолжительность терапии по этим программам составляет 4—6 нед.
Через 3 мес. после достижения ремиссии по одной из вышеперечисленных программ больным с III стадией лимфогранулематоза проводится консолидирующая терапия. Консолидация ремиссии осуществляется путем лучевой терапии по радикальной программе. Облучение начинают с места первичной локализации процесса и проводят поэтапно по общепринятой схеме. Величина очаговой дозы в области первичной локализации— 40—45 Гр, на субклинические зоны — 35—40 Гр. У детей с стадией лимфогранулематоза можно радикальную программу заменить расширенным облучением, в котором исключается паховоподвздошная область. Больным с диссеминированными формами лимфогранулематоза в зависимости от органной патологии в качестве паллиативного лечения назначают локальную лучевую терапию. Оптимальный объем поддерживающей терапии в настоящее время еще не определен. При генерализованных формах используют различные программы (МОПП, ЦОПП, ЦВПП) через каждые 3—6 мес. на протяжении 3 лет. Вместе с тем проводятся редуцированные курсы по 3—4 цикла. Полихимиотерапия должна проводиться под строгим гематологическим контролем. Состав периферической крови исследуют не реже 1 раза в неделю (с обязательным определением количества тромбоцитов).

Для определения и уточнения объема цитостатического воздействия используют критерии V. Т. De Vita (1975). 1. Лейкоциты — более 4Х Х109/л и тромбоциты — более 100Х109/л: все препараты применяют в 100% дозировке. 2. Лейкоциты —3X109/л — 4X109/л: эмбихин, циклофосфан, натулан применяют в 50 % дозировке, винкристин и преднизолон  — в 100%. 3. Лейкоциты — 2Х109/л — ЗХ109/л или тромбоциты — 50Х109/л — 100Х109/л: эмбихин, циклофосфан, натулан применяют в 25 % дозировке, винкристин и преднизолон — в 100%. 4. Лейкоциты—IX Х109/л — 2Х109/л: мустарген, циклофосфан, натулан отменяют, винкристин применяют в 50 % дозировке, преднизолон — в 100 %. 5. Лейкоциты— менее 1Х109/л или тромбоциты — менее 50Х109/л: лечение отменяют.
Немаловажное значение имеют общее состояние больного, индивидуальная переносимость того или иного препарата.
В. Е. Поляков и соавторы (1984) используют следующий режим реиндукционной терапии {в числителе — число циклов, в знаменателе — количество месяцев): I Аб и I Бб стадии — Ve+Ve+Via+Vu+Vu (5 циклов), стадии II Аб — I/4+I/4+I/4+1/6+I/6+I/i2+I/i2 (7 циклов), в стадиях Бб, III Аа, III Аб, III Бб, IV Аа, IV Бб — ,/з + 1/з + 1/з + ,/з + ,/4+'А + Ч*+ + 7е + Ve+Vi2 (10 циклов). Применяют ту же схему, что и для индукции ремиссии.

В последние годы прогноз при лимфогранулематозе у детей стал более оптимистичным. Это связано с совершенствованием методов диагностики, разработкой комплексного лечения. Увеличилась средняя продолжительность жизни, а при ранней диагностике речь идет об излечении детей. Опыт свидетельствует о том, что терапия лимфогранулематоза должна осуществляться комплексно: лучевое лечение, полихимиотерапия, хирургическое лечение. Такой объем позволяет получить у больных многолетние ремиссии. Институт педиатрии АМН СССР рекомендует следующую схему лечения лимфогранулематоза (1981).
I—II стадии: 1. Удаление пораженных лимфатических узлов. 2. Эксплоративная лапаротомия со спленэктомией. 3. Лучевая терапия по радикальной программе. 4. Реиндукционная полихимиотерапия по программе ЦВПП — по 3—4 цикла через 6 и 12 мес.

  1. стадия: 1. Удаление всех увеличенных лимфатических узлов. 2. Эксплоративная лапаротомия со спленэктомией. 3. Полихимиотерапия по программе ЦВПП — 6 циклов. 4. Консолидирующая лучевая терапия по радикальной или расширенной программе. 5. Реиндукционная полихимиотерапия по программе ЦВПП — 3—4 цикла через каждые 6 мес. (не менее 2 лет).
  2. стадия: 1. Полихимиотерапия по программе ЦВПП. 2. Симптоматическое лечение. 3. Паллиативная локальная лучевая терапия по показаниям.

Успешная терапия лимфогранулематоза невозможна без общего и симптоматического лечения. В терапевтическом комплексе одно из важных мест занимают реабилитационные мероприятия, направленные на поддержание функции жизненно важных органов, борьбу с интоксикацией, лечение осложнений лучевой и полихимиотерапии. По мнению многих авторов, при сравнении последствий лучевой и химиотерапии более тяжелые осложнения свойственны последней. Эти осложнения в основном обусловлены угнетающим влиянием на кроветворение, иммуно- депрессивным действием, поражением паренхиматозных органов. Конечным результатом являются панцитопения, развитие тяжелого геморрагического синдрома, снижение иммунореактивности и присоединение вторичной инфекции. В терапии ведущее место принадлежит антибиотикам, препаратам крови. Осложнения и способы их лечения при лимфогранулематозе тождественны таковым при лейкозах, хотя встречаются реже и менее выражены (см. «Лейкозы»). Лучевая терапия также небезразлична организму ребенка и приводит к изменениям в различных органах и тканях. Лучевые изменения принято делить на осложнения — стойкие, необратимые морфологические нарушения и лучевые реакции — временные функциональные нарушения. В свою очередь, лучевые реакции и осложнения подразделяют на местные и общие. При соблюдении всех профилактических мероприятий возможность возникновения осложнений довольно мала. По литературным данным, у детей преимущественно отмечаются лучевые реакции. Одним из основных признаков общей лучевой реакции является угнетение кроветворения, однако в большинстве случаев неглубокое. В этих ситуациях назначают гемотерапию, глюкокортикоиды в небольших дозах— 1 мг/кг массы тела. Чаще всего при лучевой терапии наблюдаются местные реакции, в частности эритема кожи. При появлении эритемы пораженные участки необходимо обработать масляными растворами, гормональными мазями, не рекомендуется смачивать их водой. У некоторых детей отмечается алопеция, которая не требует специального лечения, волосы отрастают самостоятельно. При облучении поддиафрагмальной области часто бывают диспепсические расстройства — снижение аппетита, тошнота, рвота; их купируют введением десенсибилизирующих препаратов перед облучением. Тяжелые реакции могут возникать при облучении лимфатических узлов медиастинальной области. Одна из них — острый лучевой пульмонит. Клиническая картина сходна с обычной пневмонией — кашель с мокротой, субфебрильная температура, одышка, физические данные скудны, рентгенологически в проекции зоны облучения имеется усиление или деформация легочного рисунка. Острый лучевой пульмонит может приводить к развитию пневмосклероза. Для предупреждения легочных осложнений большое значение имеют правильная разметка зоны облучения, укладка больного, экранирование легких. Общие профилактические мероприятия — длительное пребывание на свежем воздухе, дыхательная гимнастика, антигистаминные и сосудоукрепляющие препараты. Также показаны кислородо- терапия, глюкокортикоиды, для профилактики вторичных осложнений — антибиотики широкого спектра действия.
К редким осложнениям относятся лучевые плеврит, перикардит, гастрит. У девочек старшего возраста после облучения паховоподвздошной области развивается стойкая аменорея. При облучении селезенки лучевому воздействию подвергается левая почка, что может привести к развитию лучевого нефрита и впоследствии — к хронической почечной недостаточности. Ранними признаками лучевого нефрита является снижение концентрационной и выделительной функции почек. Мера профилактики заключается в экранировании чашечно-лоханочной системы. Спленэктомия, естественно, предотвращает лучевое поражение левой почки.
Лечение лучевого нефрита проводится по общим принципам: строгий постельный режим, диетотерапия с ограничением жидкости и солей, глюкокортикоидные гормоны.
При лечении лимфогранулематоза по показаниям назначают переливание компонентов крови, проводится дезинтоксикационная терапия. Симптоматическая терапия включает обезболивающие средства, сердечные гликозиды, десенсибилизирующие препараты. На фоне полноценной диеты это в значительной мере улучшает общее состояние больных.
При проведении лучевой терапии необходимо соблюдение общих принципов — индивидуальный подбор дозы облучения, экранирование здоровых тканей, строгий систематический контроль за состоянием периферической крови, симптоматическое и общеукрепляющее лечение, включая гемотерапию, соблюдение режима и диеты. Эти мероприятия позволяют в значительной мере уменьшить реакцию организма и во многом способствуют получению положительного эффекта, давая возможность проводить базисную терапию в полном объеме.



 
« Практикум по нервным болезням и нейрохирургии   Практические занятия по аптечной технологии лекарств »